医疗器械生产质量管理规范教材

《医疗器械生产质量管理规范》

（生产管理）的解析和应用国家食品药品监督管理总局高级研修学院上海市医疗器械行业协会岳伟第八章生产管理第四十五条*生产管理的目的。第四十六条*编制生产工艺规程、作业指导书要求。第四十七条原材料等清洁处理的规定。第四十八条生产环境监测。第四十九条特殊过程的确认。计算机软件的验证或确认。第五十条*

生产记录要求。第五十一条产品标识控制。第五十二条*产品的检验状态。第五十三条*产品的可追溯性。第五十四条产品的说明书、标签。第五十五条产品防护。上海医疗器械行业协会三个附录所增加的内容无菌医疗器械植入性医疗器械体外诊断试剂2.6.1建立工作环境条件要求并形成文件，在厂房、设备安装对有毒有害物质的防护装置。2.6.1建立工作环境条件要求并形成文件，在厂房、设备安装对有毒有害物质的防护装置。2.6.1工艺用气的净化处理、验证和控制。2.6.2制定洁净室卫生管理文件，进行清洁处理和消毒，保存记录。防止污染和耐药菌。2.6.2制定洁净室卫生管理文件，进行清洁处理和消毒，保存记录。防止污染和耐药菌。2.6.9洁净室的卫生管理文件，进行清洁处理和消毒，保存记录。防止污染和耐药菌株。2.6.3润滑剂、冷却剂、清洗剂、脱模剂的管理。2.6.3润滑剂、冷却剂、清洗剂、脱模剂的管理。2.6.10生产设备所用的润滑剂、清洗剂均不得对产品造成污染。2.6.4工位器具的管理文件，避免产品在存放和搬运中被污染和损坏。2.6.4工位器具的管理文件，避免产品在存放和搬运中被污染和损坏。2.6.2生产设备、容器具等应当符合洁净环境控制和工艺文件的要求。上海医疗器械行业协会三个附录所增加的内容无菌医疗器械植入性医疗器械体外诊断试剂2.6.5进入洁净室（区）的物品的净化处理。2.6.5进入洁净室（区）的物品的净化处理。2.6.4进入洁净室（区）的物品应当按程序进行净化处理。2.6.6建立清场的管理规定，防止产品的交叉污染，并做好清场记录。2.6.6建立清场的管理规定，防止产品的交叉污染，并做好清场记录。2.6.11清场的管理。2.6.7建立批号管理规定。2.6.7建立批号管理规定。2.6.7建立批号管理规定。2.6.8选择适宜的灭菌方法2.6.8选择适宜的灭菌方法2.6.8不同品种产品的生产隔离。2.6.9灭菌过程确认程序并形成文件。2.6.9灭菌过程确认程序并形成文件。2.6.3物料分类储存管理和物料使用期限管理，及复验规定。2.6.10灭菌过程控制文件，保持灭菌记录追溯到每一生产批。2.6.10灭菌过程控制文件，保持灭菌记录追溯到每一生产批。2.6.5建立产品标识和生产状态标识控制程序。上海医疗器械行业协会三个附录所增加的内容无菌医疗器械植入性医疗器械体外诊断试剂2.6.11无菌零配件生产的追溯到。2.6.11植入性医疗器械生产过程的可追溯。2.6.12建立生产可追溯性程序并形成文件。2.6.12无菌医疗器械产品和材料的贮存管理。2.6.13植入性无菌医疗器械产品和材料的贮存管理。2.6.6关键物料进行物料平衡核查。2.6.12植入性医疗器械上市后可追溯。2.6.13生产周期后的再验证。2.6.14非无菌的植入性医疗器械，的末道清洗和包装。2.6.14连续停产一年以上的，重新组织生产前的验证。上海医疗器械行业协会三个附录所增加的内容无菌医疗器械植入性医疗器械体外诊断试剂2.6.15植入性动物源医疗器械和同种异体医疗器械生产企业对供体的控制、防护、试验及处理控制。2.6.15对生产用需要灭活的血清或血浆建立灭活处理的操作规程。2.6.16植入性的动物源医疗器械和同种异体医疗器械物料的废弃处理。2.6.16生产中的废液、废物等进行无害化处理，并符合相关的环保要求。2.6.17植入性动物源医疗器械和同种异体医疗器械的操作区和设备的清洁和消毒。2.6.18植入性动物源医疗器械和同种异体医疗器械的洁净室区域的消毒。上海医疗器械行业协会观点上海医疗器械行业协会生产过程是产品实现的最主要过程；生产管理就是对生产过程控制。广义范围的生产过程控制，从原材料采购领用，到产成品的检验放行入库为止。狭义范围的生产过程控制，主要是涉及到产品在加工过程中的质量控制。重点上海医疗器械行业协会⑴生产关键过程控制管理。如关键工序、特殊工序、检验工序。⑵生产特殊环境和工艺特点的控制管理。。⑶对产品生产批号和生产状态的可追溯控制管理。⑷产品验证状态的控制管理。⑸生产过程中产品防护的控制管理。第四十五条企业应当按照建立的质量管理体系进行生产，以保证产品符合强制性标准和经注册或者备案的产品技术要求。建立生产质量管理体系的依据是《生产质量管理规范》；确保生产运行的是企业的质量管理体系；检验质量管理体系运行的结果是生产合格的、满足顾客需求的医疗器械产品。上海医疗器械行业协会《条例》第二十四条医疗器械生产企业应当按照医疗器械生产质量管理规范的要求，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系并保证其有效运行；严格按照经注册或者备案的产品技术要求组织生产，保证出厂的医疗器械符合强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求。判定“严重不合格项”的5条标准⑴、体系运行中出现系统性失效，某一个（段）生产过程或管理系统基本没有质量管理的实施和控制，同样的错误多次重复的发生；⑵、体系运行出现区域性失效，某一部门（场所）基本没有质量管理的实施和控制，回避在体系管理之外；⑶、发现违反国家法律法规的具体事项；⑷、前次检查的“不合格”事项，重复发现，未得到纠正；⑸、发现已经发生或者可能会严重影响产品安全性或风险很高的不合格事项。上海医疗器械行业协会第四十六六条企企业应当当编制生生产工艺艺规程、、作业指指导书等等，明确确关键工工序和特特殊过程程。上海医疗疗器械行行业协会会“关键工工序”在在制造业业中的定定义是指指：1）对成品品的质量量、性能能、功能能、寿命命、可靠靠性及成成本等有有直接影影响的工工序；2）产品重重要质量量特性形形成的工工序；3）工艺复复杂，质质量容易易波动，，对工人人技艺要要求高或或总是发发生问题题较多的的工序。。“特殊工工序”的的定义是是指：生生产工序序（过程程）完成成后，不不能或难难以由后后续检测测、监控控加以验验证的作作业工序序（过程程）。所所以“特特殊工序序”也是是制造业业的一个个生产工工序，但但其必须须在工序序的过程程中进行行质量控控制，比比如时间间、温度度、压力力、配方方等参数数控制，，这些参参数决定定了生产产工序过过程的质质量，一一般的后后续检验验很难直直接发现现问题的的。“生产过过程检验验点”，，一般是是指在多多工序或或者流水水线生产产的情况况下，在在生产过过程中设设置专门门的检验验工序（（岗位）），对生生产过程程中的部部分需要要控制的的参数进进行检验验。在某一工序的生生产工人采用用“自检“首首检”，一般不标注注。特殊过程举例例：注塑成型过程程灭菌过程导管挤出过程程印刷板焊接热处理过程软件安装……关键工序举例例：金属切削加工工印刷刻度线装配接线安装调试一般包装过程程……上海医疗器械械行业协会上海医疗器械械行业协会生产工艺规程程、作业指导书受控状态生产现场看板管理验证确认设计转换批准文件1、要有生产工工艺流程图；；2、工艺流程图图应当注明关关键工序、特特殊过程（工工序）、生产产过程检验点点；3、流程图对重重点采购物料料进行注明；；4、不是所有的的工序都要验验证，有些工工序已经具有有成熟的经验验、或者具有有参考教材和和资料。5、特殊过程一一般需要验证证。6、验证是通过过试验或者实实验的方式，，证明符合要要求的结果。。验证要保留留方案、数据据、结果记录录，形成结果果文件。7、验证的结果果数据，并考考虑安全和冗冗余，获得生生产工艺规程程、或者作业业指导书，形形成技术文件件。8、注意保护企企业的商业机机密。上海医疗器械械行业协会现场核查要点点：查看相关文件件；是否明确确关键工序和和特殊过程，，对关键工序序和特殊过程程的重要参数数是否做验证证或确认的规规定。缺陷举例：1、没有明确关关键工序、特特殊过程。2、对生产过程程中质量检验验点设置不合合理。3、对特殊过程程没有验证，，所需要控制制的数据不清清楚，数据来来源不明确。。4、特殊过程控控制的数据，，与实际操作作的数据不一一致。5、特殊过程需需要控制的数数据，设置不不科学。6、图示的生产产工序流程与与实际生产情情况不一致。。第四十七条在在生产过程程中需要对原原材料、中间间品等进行清清洁处理的，，应当明确清清洁方法和要要求，并对清清洁效果进行行验证。对原材料、中中间品进行清清洁处理属于于生产工序的的主要过程，，属于“特殊殊过程”。——在原材料、中中间品的生产产过程中进行行了清洁处理理；——将原材料、中中间品在后续续的生产现场场进行清洁处处理；需要研究清洁洁效果的验证证。上海医疗器器械行业协协会关注：无菌、植入入性医疗器器械、体外外诊断试剂剂的“清洁洁状态”等等级要求。。清洁方法和和要求，并并对清洁效效果进行验验证。清洁的介质质（清洁用用水），工工具，保存存。包装材料的的清洁要求求。医疗器械对对水的要求求水的用途符合标准制水方式检验指标对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，若水是最终产品的组成成分符合《药典》要求的注射用水；对纯化化水进行蒸馏用于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液器械的末道清洗符合《药典》要求的注射用水或用超滤等其它方法产生的同等要求的注射用水。同上；或者用精密超滤技术与人体组织、骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械，末道清洗用水符合《药典》要求的纯化水。纯化水处理装置生产中的工工艺用水用途种类制备方式管理验证水产品零件的的初级清洗洗；器皿、工具具的清洗；；设备、环境境的清洗灭灭菌无菌衣服的的清洗灭菌菌；产品零件的的末道清洗洗；普通水纯化水超滤注射水水蒸馏注射水水自行制备外购共同使用要求、文件件设备管理输送管理储存管理结果验证标准检验验证第四十八条条企业应应当根据生生产工艺特特点对环境境进行监测测，并保存存记录。生产环境的的类别：无菌环境、、净化环境、清洁环境、、防辐射和和防电磁干干扰环境、、防静电环环境，以及防潮防防湿环境等等上海医疗器器械行业协协会洁净度级

别尘粒最大允许数／m3微生物最大允许数≥0.5mm≥5mm浮游菌／m3沉降菌／皿100级3,50005l10,000级350,0O02,00010031OO,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00060,000—15YY0033-2003《无菌医医疗器具生生产管理规规范》变化趋势：：修改0033标准，增加加动态检测测；移用要要点标准的的ABCD分级法。关于洁净厂厂房检测的的要求内容频次方法记录数据分析特殊规定——温度、湿度度、静压差差、降尘（（菌落数））、风速或或换气次数数等；——静态检测、、动态检测测。——日、周、月月、季；发发生重大事事件后；第第三方定期期检测——人员培训、、检测仪器器、计量校校准——记录要体现现：实际状状况、便于于监视、利利于统计分分析——用趋势图、、统计过程程控制(SPC)图——长期停产，，或间断性性生产在每每次生产前前要进行检检测第四十九条条企业应应当对生产产的特殊过过程进行确确认，并保保存记录，，包括确认认方案、确确认方法、、操作人员员、结果评评价、再确确认等内容容。生产过程中中采用的计计算机软件件对产品质质量有影响响的，应当当进行验证证或者确认认。所谓“确认认”，就是是通过对在在“特殊过过程（工序序）”中形形成的有关关数据、记记录等证据据进行评价价并予以确确认合格的的过程。确认的数据据、记录等等证据不是是凭空而来来，而是通通过大量的的实验或验验证而获得得数据，经经过处理评评价确定的的，并且将将这些确定定的数值范范围在生产产工艺规程程或者作业业指导书进进行规定。。上海医疗器器械行业协协会生产过程中中采用的计计算机软件件，主要是是指直接控控制生产设设备完成加加工过程的的软件，而而不是指进进行管理的的软件。上海医疗器器械行业协协会现场核查要要点：查看企业提提供的对所所选用的灭灭菌方法或或无菌加工工技术进行行分析、论论证的文件件，评价是是否适宜于于所生产的的无菌医疗疗器械。分分析可以包包括从文献献资料中寻寻找，相同同产品不同同方法灭菌菌后的对比比，其他同同类产品生生产企业的的灭菌方法法，国家已已有具体规规定的（如如国家标准准技术要求求的条款））等，还应应包括材料料对选定灭灭菌方法的的适宜性。。查看灭菌过过程确认的的程序文件件，是否符符合要求。。在初次对产产品进行灭灭菌前，是是否对灭菌菌过程进行行确认。在在产品、灭灭菌设备、、工艺参数数等发生变变化时是否否对灭菌过过程进行再再确认。灭菌过程或或无菌加工工过程的确确认是否符符合相关标标准的规定定，如GB18278～GB18280《医疗保健健产品灭菌菌确认和和常规控制制要求》，，记录或报报告是否经经过评审和和批准。若采用无菌菌加工技术术保证产品品无菌，是是否按有关关标准规定定，如YY/T0567《医疗产品品的无菌加加工》进行行了过程模模拟试验。。是否保持了了灭菌过程程确认的记记录。通过灭菌确确认，确定定初包装及及产品的初初始污染菌菌和微粒污污染可接受受水平。第五十条*每批（台））产品均应应当有生产产记录，并并满足可追追溯的要求求。生产记录包包括产品名名称、规格格型号、原原材料批号号、生产批批号或者产产品编号、、生产日期期、数量、、主要设备备、工艺参参数、操作作人员等内内容。“生产批号号”就是用用于识别““生产产品品批”的一一组数字或或字母加数数字的标识识，可用于于追溯和核核查该批产产品的生产产历史。如何建立““生产批号号”？上海医疗器器械行业协协会建立批号的的原则，建建议根据按按采用相同同批号的原原材料、按按照相同的的生产条件件、采用相相同的加工工参数生产产出来的产产品为一个个批号。1、根据产品品特点，制制定批号管管理的制度度。2、针对每个产产品制定不不同的生产产记录。详细规定记记录内容。3、设计生产记记录要求简简单、清晰晰，能直接接反映生产产工序，最最好没有空空格，这样样便于管理理。4、生产记录是是产品放行行的确认资资料。要妥妥善保存。。上海医疗器器械行业协协会上海医疗器器械行业协协会现场核查要要点：查看是否建建立了批号号管理文件件，是否明明确了原材材料批、生生产批、灭灭菌批、中中间品批等等批号的编编写方法，，规定生产产批和灭菌菌批组批方方法，是否否明确了生生产批号和和灭菌批号号的关系，，生产批的的划分是否否符合企业业相关文件件的规定。。是否明确确了每批应应形成的记记录。查看灭菌过过程控制文文件，这些些文件应包包括：灭菌菌工艺文件件；灭菌设设备操作规规程；灭菌菌设备的维维护、保养养规定；适适用时应包包括环氧乙乙烷进货及及存放控制制；灭菌过过程的确认认和再确认认。现场查看灭灭菌设备的的过程参数数和相关记记录，是否否符合经确确认的灭菌菌工艺，灭灭菌设备是是否有自动动监测及记记录装置，，灭菌过程程和参数记记录是否完完整、齐全全，有可追追溯性。第五十一条条企业应应当建立产产品标识控控制程序，，用适宜的的方法对产产品进行标标识，以便便识别，防防止混用和和错用。进行产品标标识的目的的可以区别产品的的型号规格格，明确产产品处在生生产的何种种阶段，是是否已经检检验，是否否属于合格格品，防止止选用错误误，防止混混用和错用用。对产品标识识进行控制制和记录，，还有利于于生产的调调度和安排排。上海医疗器器械行业协协会建立产品（（含零部件件、中间品品）的标识识制度；产品的状态态发生转变变时，要及及时进行标标识的改变变；及时进行拆拆包、开瓶瓶等状态标标识，防止止失去稳定定性的损失失。第五十二条条企业应应当在生产产过程中标标识产品的的检验状态态，防止不不合格中间间产品流向向下道工序序。主要强调了了对处于检检验状态的的产成品和和零部件，，进行待检检验、合格格或者不合合格的标识识要求。进进行标识的的目的，也也是为了防防止在生产产中误用未未检验的零零部件或者者使用了不不合格的零零部件。上海医疗器器械行业协协会1、产品的检验验状态一般般分为“待待检”“已已检”“合合格”“不不合格”““待返工””等。2、为了严格区区别，除了了文字以外外，建议采采用颜色进进行区分，，提高醒目目。3、对“待检””“不合格格”“待返返工”的中中间品要严严格控制，，防止误用用。4、在生产车间间的存放现现场，建议议划分“待待检验区””“不合格格品区”““合格品区区”，不易易混淆。内容：1物料标识：：生产现场场物料的名名称、批号号、浓度或或效价、有有效期等重重要信息应应能够进行行标识或追追溯；2生产区域：：可按照区区域功能例例如配制区区、包被区区、分装区区等予以标标识；3设备状态：：可按照使使用状态进进行标识，，例如停用用中、维修修中、保养养中、正常常使用中等等。上海医疗器器械行业协协会现场核查要要点：查看是否对对检验状态态标识方法法做出规定定，现场查查看生产过过程中的检检验状态标标识，是否否按程序文文件的符合合相关规定定。缺陷举例：：1、。2、。3、。4、。5、。6、。第五十三条条企业应应当建立产产品的可追追溯性程序序，规定产产品追溯范范围、程度度、标识和和必要的记记录。产品的追溯溯是要有成成本的。不同的产品品有不同的的追溯性要要求。要正确理解解产品销售售后的追溯溯，与企业业内部质量量的追溯。。依照法规的的要求建立立产品追溯溯制度，并并落实企业业社会责任任。上海医疗器器械行业协协会《医疗器械监监督管理条条例》第三十二条条规定：““医疗器械械经营企业业、使用单单位购进医医疗器械，，应当查验验供货者的的资质和医医疗器械的的合格证明明文件，建建立进货查查验记录制制度。从事事第二类、、第三类医医疗器械批批发业务以以及第三类类医疗器械械零售业务务的经营企企业，还应应当建立销销售记录制制度。上海医疗器器械行业协协会《医疗器械监监督管理条条例》第三十七条条医疗器器械使用单单位应当妥妥善保存购购入第三类类医疗器械械的原始资资料，并确确保信息具具有可追溯溯性。使用大型医医疗器械以以及植入和和介入类医医疗器械的的，应当将将医疗器械械的名称、、关键性技技术参数等等信息以及及与使用质质量安全密密切相关的的必要信息息记载到病病历等相关关记录中。。医疗器械产产品的销售售记录——销售使用、、不良事件件、产品召召回；第三类医疗疗器械的信信息可追溯溯性——植入性医疗疗器械的信信息记录在在病历——追溯产品主要物物料的追溯溯；产品主要生生产过程的的追溯；产品检验放放行的追溯溯；产品委托加加工的追溯溯。第五十四条条产品的的说明书、、标签应当当符合相关关法律法规规及标准要要求。《医疗器械械说明书和和标签管理理规定》中中定义，“医疗器械械说明书””是指由医医疗器械注注册人或者者备案人制制作，随产产品提供给给用户，涵涵盖该产品品安全有效效的基本信信息，用以以指导正确确安装、调调试、操作作、使用、、维护、保保养的技术术文件。“医疗器械械标签”是是指在医疗疗器械或者者其包装上上附有的用用于识别产产品特征和和标明安全全警示等信信息的文字字说明及图图形、符号号。上海医疗器器械行业协协会⑴、医疗器器械说明书书和标签的的内容应当当科学、真真实、完整整、准确，，并与产品品特性相一一致；⑵、、医疗器械械说明书和和标签的内内容应当与与经注册或或者备案的的相关内容容一致；⑶⑶、医疗器器械标签的的内容应当当与说明书书有关内容容相符合。。第五十五条企企业应当建建立产品防护护程序，规定定产品及其组组成部分的防防护要求，包包括污染防护护、静电防护护、粉尘防护护、腐蚀防护护、运输防护护等要求。防防护应当包括括标识、搬运运、包装、贮贮存和保护等等。“产品防护””是指企业在在把产品（包包括组成产品品的原材料、、零部件、中中间件、半成成品）交付到到下一步生产产工序或者成成品组装前所所做的保护工工作,对产