现代毒理学概论课件

现代毒理学概论现代毒理学概论现代毒理学概论现代毒理学概论毒理学(toxicology)toxic----拉丁语toxious(1655)古希腊词toxikon(毒物)toxon(弓箭)logy----古希腊词logos(描写)毒理学是描述毒物的学科，也有人译为毒物学随着教育形势的不断发展，各个学科也面临着十分严峻的改革形势，只有进行切实有效的教学改革，才能从根本上解决教学观念陈旧，教学效率低的问题，高中体育教育同样也不例外[1]。从当前的高中体育教学实践来看，受应试教育观念的影响，对于体育教学的重视程度明显不够，甚至有些高中的体育学科仿佛形同虚设，根本没有起到任何作用。在新的教育发展趋势下，必须改变这种传统的高中体育教育教学观念，运用选项教学模式的教学优势，促进高中体育教学质量不断提升。一、选项教学模式可以解决高中体育教学存在的问题1.对于选项教学模式缺乏足够重视在高中生参与体育运动过程中，老师对于体育教学质量具有至关重要的作用，可以说，老师的教学水平直接关系着学生对于课程的学习和掌握程度。在课程改革的背景下，传统教育教学观念正在经历着巨大的变革，全新的课程教育理念逐渐融入到高中体育教育实践中，这对于改变传统教育形式存在的缺陷，提升教学质量的整体质量，都是非常重要的。但是从当前的高中体育教育实践来看，还有部分教师存在教育素质差的问题，一些学校在学校管理过程中对于师资力量的重视程度不够，导致学校部分教师的水平不足[2]。由于这些教师未能意识到选项教学对于学生体育学习和成长的重要性，因此在教学过程中就不可避免的会存在不重视体育选项教学的问题，如果不及时采取有效措施予以改进，将会对学生学习造成较大的不利影响，影响学生以后的成长和发展，制约学生综合素质提升。2.体育教学存在“一刀切”的现象在当前的高中体育教育实践中，“一刀切”式的教学模式贯穿于教育全过程。对于高中生来说，由于在成长过程中，每个学生的成长背景都有所不同，因此就会导致高中生体育基础水平差别较大的情况，也就是说，参差不齐的基础水平是当前高中体育教育过程中学生普遍存在的问题，这也是教师应该给予重点关注的问题。在体育教学过程中，在相同的学习环境下，可能有些学生认为老师的体育活动难度较低，这些学生就会觉得体育课程过于简单，无法满足学生的体育学习要求，而是对于体育基础较差的学生来说，可能老师进行的体育教学已经超出了他们的承受范围，长此以往，这些学生将会越拉越远，与其他学生之间出现较为严重的两极分化，这将对学生学习的信心造成非常大的影响，逐渐产生对于学习的恐惧心理，影响以后的学习和发展。二、选项教学模式在高中体育教学中的有效应用策略1.审视选项教学模式，优化体育教学体系在传统教学模式之下，高中体育教学计划都是由老师独立设计完成的，所采用的也都是老师的角度，受应试教育观念的影响，传统高中体育教学观念过于陈旧忽视学生体育能力的锻炼和培养，这对于学生综合素质的提升是非常不利的。在新的教育发展形势之下，为了更好的适应素质教育的基本要求，提高高中体育教学改革的实效性，老师应该对高中体育教学计划进行重新调整，为教学改革制定一个相对明确的指导方向[3]。具体来说，老师应该在平时的教学过程中注重观察学生的体质特点和身体素质情况，然后结合学生的实际特点进行综合评估，在充分掌握学生体育基础水平的基础上，对教学计划进行针对性的调整，应用选项教学模式优化高中体育教学内容，在符合教学大纲要求的情况下，突出学生综合能力培养。除此之外，对于教学过程中发现的问题，老师应该对教学计划进行动态调整，促进高中体育教学计划不断优化升级，从而有效提升高中体育教育教学改革质量。2.提供多样教学选项，实现体育分层教学从以上分析中可以看出，影响高中体育教育改革的主要问题之一就是教学过程中缺乏针对性，针对这一问题，老师可以在体育教学改革过程中实施选项教学，提升高中体育教学的针对性和实效性。对于高中生来说，因为每个人的身体素质都是不相同的，因此在进行选项教学的过程中也应该有所差异，老师在体育教学过程中，应该注重观察学生的身体素质情况和体育学习情况，然后根据学生的实际水平，将身体素质较好的学生分成一个教学层次，将身体素质较差，无法适应高强度体育活动的学生分为一个层次，其他学生分成一个层次。然后老师根据学生的实际特点，对教学计划进行针对性的调整，使每个体育层次的学生都能在学习过程中得到最适合的选项教学模式，只有这样才能不断提升高中体育教育的整体质量，促进体育教学改革不断向前发展。3.创新选项教学模式，注重体育合作学习在传统的教学模式之下，学生在?W习过程中都是相互独立的个体，并且互不干预，这对于正处于教育关键阶段的学生来讲，并不是值得提倡的教学形式，落实选项教学与合作学习并不矛盾[4]。合作学习是一种较为新颖的体育教学形式，如果能在高中体育教学改革过程中得到较好的应用，将改变传统教育形式存在的缺陷和弊端，起到提升教学质量的实际作用。体育合作强调学生在学习知识的时候相互配合，共同完成老师布置的学习任务，在此过程中，学生以小组或者团队的形式，通过相互之间的分工和配合，有效发挥自己的想象力，调动自身的体育能力，这本身就是一个锻炼和巩固的过程，与以往的教学形式相比，合作学习不仅能够有效提升高中体育教学改革质量，调动学生上体育课的积极性，而且能够在很大程度上培养学生的团队协作意识，对于学生体育素质的全面提升也具有十分明显的作用。结语综上所述，选项教学模式在高中体育教学中的应用，可以有效改变传统教学形式的缺陷和弊端，提高教学的针对性和实效性，因此应该给予足够重视。在教学实践中，老师应该不断探索和改进选项教学模式的应用形式，科学划分学习层次，及时对学生层次进行动态调整，持续提升高中体育教学质量。所谓合作学习，具体指的是在学习小组中使学生互助合作，达成一致的学习目标，并且以小组总体成绩为奖励依据的一种教学策略。从总体上来看，各个国家对合作学习有着不同的界定，西方国家的合作学习重点强调的是生生之间、师生之间的合作，我国所提倡的合作学习注重的是教学中各个动态因素间的立体多维互动合作。因而详细来讲，初中化学教学中的合作学习就是在化学教学中学生与学生之间的合作互动，其研究的主要是教学活动中学生所采取的小组合作学习方式，以此通过交流与讨论实现学生情感加深、知识理解加深及巩固知识基础的目的。合作学习的有效实施，有助于教学效率和教学质量的大幅度提升，应当予以高度重视以及普遍运用。一、初中化学学科的基本特点（1）较强的实验性。初中化学学科是有着较强实验性的一门学科，一方面，相当多的重要化学理论基本上均是以化学实验为基础，并且对大量的实验数据及实验结果进行综合、概括、归纳、分析后所得出的；另一方面，初中生在对化学知识的学习中，接触到的大多都是微观物质的规律及现象，比如离子、分子、原子等，需要通过化学实验的精心设计，才能够把书本上的知识真正消化吸收，进而形成科学的思维方式。（2）较多的化学用语。初中化学教学中有着非常之多的化学用语，很多化学规律和化学概念等均是以记忆为基础所构建的。化学用语是以元素符号为基础，主要涉及化学方程式、化学式等的专业化学符号系统，是学生进行认知及思维不可或缺的工具与形式，学生需要借助于多种形式对有意义的记忆加以创建，比如趣味记忆、顺口溜等。另外，初中化学中的物质组成、物质结构、化学变化、性质等的化学规律、原理、概念等，基本上都是在实验中得以总结的，因而对实验有着较强的依赖性。所以，学生需要想方设法地加以记忆，并且以记忆为基础加深理解，只有这样才能够熟练掌握。二、初中化学教学中的合作学习策略（1）更新教学理念，重视师师合作。与传统的初中化学教材相比，现行的人教版化学教材的合作性、探究性和实践性更强，其培养的重点是学生的实践能力与创新精神。明确要求教师要更新教学方法，要具备丰富的化学学科知识。新教材重在实践性、探索性和开放性上，因而即便是在课堂之外，教师也应当加强教师与教师之间的合作学习，要及时且不断地交流教学心得体会。这与以往教学中集体的教师备课有着极大的差别，因而应当在教学系统中纳入合作教学，适当地将教学系统扩大，将教学系统的外延扩大，并且将其作为教学中的重要环节来抓好。应当明确的是，在认知风格、知识结构、思维方式和智力水平等诸多方面，教师与教师之间存在着显著差异。即便是对相同的课题进行讲授，不同的教师也会有不同的教学设计，此类差异是非常宝贵的一种教学资源。通过教师与教师之间的互动交流，互相补充，互相启发，实现智慧及思维的碰撞，进而有新思想产生，促使教学观念变得更为完善及科学。（2）加强课内合作。众所周知，“合作学习”的主阵地就是课内合作。要想让合作学习高效率，其重点就在于确保师生之间的互动以及生生之间的合作，并且将评价的激励作用最大限度地发挥出来。首先，应当让学生将所需学习的知识在课前预习好。在教学过程中教师可以按照教材内容，要求学生采取两类预习方式，一类是列表式，也就是将感到困惑的内容、书本上的知识点、知识点间的联系列出；另外一类是提纲式，就是让学生根据物质的性质、制法、用途将知识串联起来，以此实现预习的目的。其次，针对学生之间所存在的差异，教师不但要强化预习要求，而且还要因材施教，积极开展合作学习活动，鼓励学生积极参与到小组合作中，让学优生带动和帮助学困生，实现共同进步。（3）完善合作学习的教学评价。与以往的教学评价相比，合作学习的评价观有着极大的优势。传统教学评价注重及强调的是在整体中学生个体的地位，比较青睐分数排队，此类竞争性的评价有着相对较强的局限性，对学生的发展是不利的。所以，教师应当把握好合作学习中评价的尺度和评价的目标，要将个人与个人之间的竞争转变成小组与小组之间的竞争，要逐步形成“组间成员竞争，组内成员合作”的良好格局，以此使评价的重心由鼓励个人竞争达标向集体合作达标转变。除此之外，教师在对合作学习进行评价的过程中，应当将学生过去的学习表现、学习成绩与合作学习中的贡献、表现加以比较，使学生以原有基础为前提开展合作竞争，进而将教学评价的合理化、科学化增强，激发起学生的合作意识。总而言之，合作学习已经成为现代教育教学的一种有效实施途径，不仅极大地提高了课堂教学效率，而且培养了学生的合作意识、合作能力。所以，初中化学教师应当积极采用合作学习策略，促使学生积极参与到合作学习中，使其在合作学习中不断进步，互帮互助，互相学习，互相促进，从而为今后的学习奠定扎实的基础。现代毒理学概论现代毒理学概论现代毒理学概论现代毒理学随着1现代毒理学概论现代毒理学2毒理学(toxicology)toxic----拉丁语toxious(1655)古希腊词toxikon(毒物)toxon(弓箭)logy

----古希腊词logos(描写)毒理学是描述毒物的学科，也有人译为毒物学毒理学(toxicology)toxic----拉丁语tox3现代毒理学(moderntoxicology)

是研究外源性化学物及物理和生物因素对生物有机体的有害作用及其机理，预测其对人体和生态环境的危害,为确定安全限值和采取防治措施提供科学依据的一门学科。现代毒理学(moderntoxicology)4

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

Parcelsus(1493-1548)所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。物质本身不是并非毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物。Allsubstancesarepois5在日常接触途

径和剂量下即

能对机体产生

损害作用的化

学物毒物

(toxicant,poison,toxicagent)外源化学物(xenobiotics)

也称为外来化合物或外来生物活性物质,指存在于外界环境中,可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质。在日常接触途

径和剂量下即

能对机体产生

损害作用的化

学物6

内源性毒物(endotoxin)是指在动物体内形成的毒物，主要是机体内代谢产物。它们在正常生理活动过程中，由于自体解毒机制或排泄作用而不会发生毒性作用。

外源性毒物(extenaltoxicants)

即环境毒物，种类多；对机体的致病作用往往较强，有的还能促进内源性毒物的形成，加重中毒的病理过程，因而，外源性毒物对生物体中毒的发生和发展具有特别重要的作用。毒物内源性毒物(endotoxin)是指在动物体内形成的毒物，7

植物毒素(planttoxin)

含甙类植物：强心毒甙、氢氰酸、皂素等含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等含酚类化合物植物：鱼藤酮(毒血藤)儿茶酚(漆树)

毒素(toxin)

是活的生物有机体中存在的或向外界释放、分泌的一类具有明显生物活性物质。根据来源可分为动物毒素、植物毒素、微生物毒素三类。毒素(toxin)是活的生物有机体中存在的或向外界释8通过叮咬或刺蛰释放的动物毒素叫毒液(venom)

微生物毒素细菌毒素真菌毒素霉菌毒素内毒素(endotoxin)外毒素(exotoxin)动物毒素蛇毒：海蛇、蝰蛇、眼睛蛇、响尾蛇爬虫类：毒蜥蜴两栖类：青蛙、蟾蜍和蝾螈鱼类：鲀毒鱼类、胆毒鱼类、卵毒鱼类肉毒鱼类海洋生物：大约有4万种昆虫：蜈蚣、蝎子、蜘蛛、蜜蜂、蚂蚁等通过叮咬或刺蛰释放的动物毒素叫毒液(venom)微生物毒素9

有害作用与非有害作用的区分确定是一件重要而复杂的工作，需要大量的知识，需要从整个机体的全部生命过程、机体适应其他应急状态的能力和环境因素可能对寿命的影响来全面综合考虑。

对从理论上阐述什么是有害效应，尚无明确一致意见。长期以来形成美、苏两大学派。有害作用与非有害作用有害作用与非有害作用的区分确定是一件重要而复杂的工作10非有害作用(non-adverseeffect)1)不引起形态、生长、发育和寿命的改变2)不引起机体功能的损伤3)不损害机体对额外应激状态的代偿能力4)接触停止后，发生的改变可逆，且不能检出机体维持自稳态(homeostasis)能力的损害5)不增加机体对其它有害作用的敏感性非有害作用(non-adverseeffect)11

有害作用（WHO）

1)

能反映早期临床疾病的效应2)不易恢复并使机体维持自稳态能力降低效应3)使个体对其它有害因素不良作用易感性增加的效应4)反映机体功能水平偏离“正常”范围的效应5)反映引起了某些重要的代谢和生化改变的效应有害作用（WHO）121.与正常值或参比值(referenceeffect)比较，超过x2s可判定为有害作用。如何判别有害作用和非有害作用2.处理组与对照组比较，如有统计学差异(如p0.05或p0.01)则判断为有害作用。1.与正常值或参比值(referenceeffect)比较13毒性(toxicity)

指外源性化学物能引起生物体损伤的能力，所引起的损害作用总称为毒作用或毒效应。毒性(toxicity)指外源性化学物能引起生物体损伤的能14是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。中毒(poisoning，toxication)是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态15物质名称动物途径LD50(mg/kg)乙醇氯化钠硫酸钠硫酸吗啡苯巴比妥钠DDT硫酸番木鳖碱尼古丁筒箭毒素河豚毒素二恶英肉毒毒素小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠豚鼠大鼠经口腹腔注射经口经口经口经口腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射1000040001500900150100210.50.10.0010.00001不同化学物半数致死量的比较

物质名称动物途径LD50(mg/kg)乙醇小鼠经口1000016安全性评价(safetyevaluation)

通过动物试验和对人的观察，阐明某化合物的毒性及其潜在危害，然后对化合物作出可以接受或不可以接受的鉴定，或者特定人群在一定条件下的接触该物质的安全浓度和剂量。安全性评价(safetyevaluation)17安全限值(safelevel)

依据化学因素与人体健康关系的研究成果，规定的能保证不致产生任何功能以及形态损害的化学物限值，或其有有害效应的危险度水平被人们所接受的容许限值(permissiblelevel)安全限值(safelevel)18对象目的治疗医学有明显症状和体征的病人(个体)治愈病人预防医学无明显症状和体征的人群(群体)预防疾病康复医学失去功能患慢性病(个体)和残疾者恢复功能缓减病痛延长寿命贯穿预防为主的思想，是预防医学的一门学科对象目的治疗医学有明显症状和19毒理学的研究内容毒理学的两个基本功能1.描述性毒理(DescriptiveToxicology)2.机制性毒理(MechanisticToxicology)3.管理毒理(regulatoryToxicology)

法医毒理学(ForensicToxicology)临床毒理学(ClinicalToxicology)环境毒理学(EnvironmentalToxicology)职业毒理学(OccupationalToxicology)检测理化因素产生的有害作用的性质(危害性鉴定功能)评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性(危险度评价功能)毒理学的研究内容毒理学的两1.描述性毒理(Descripti20寻找外源性化学物对机体有害作用的早期生物监测和医学监护的方法；毒理学的研究任务建立评价外源性化学物对机体的有害作用的方法，阐明有害作用的性质，发生规律和机制；为采取预防措施、制订安全限值和管理部门决策提供科学依据。寻找外源性化学物对机体有害作用的早期生物监测和医学监护的方法21

毒理学肩负着保护人体健康、保护生态环境的重大责任，它是人类生活最为贴近的学科之一。所以，有人把它作为一个警察学科，既要对进入环境的各类化学品签发护照，又要对进入环境的化学品的危害性进行评价。ToxicologyisascienceforthewellbeingofmankindToxicologyisascienceforthewellbeingofmankind毒理学肩负着保护人体健康、保护生态环境22毒理学研究的方法(1)一、临床观察和现场调查1．临床观察

是指对短期或长期接触药物或环境化学物的人体的直接观察。主要通过药物的临床试验研究和中毒病人的治疗处理来获得观察资料，这是临床毒理学研究的重要内容。

2．现场调查是研究外源性化学物对接触人群健康影响的主要方法，对确定外源性毒物的有害效应极为重要。(1)描述性流行病学调查：提出病因假设，已知病因了解严重程度(

2)分析性流行病学调查：验证假说，确定因果关系。毒理学研究的方法(1)一、临床观察和现场调查1．临床观察23毒理学研究的方法(2)二、实验室研究

1.体外试验方法

(invitrotest)2.整体动物试验方法(invivotest)3.半体内试验方法(exvivotest)3.人体志愿者试验4.分析毒理学提供快速、灵敏、经济、有效的分析方法，由于被分析物质的多样性及分析物质所存在介质的复杂性，需采用样品制备(分离、富集)、化学分析和仪器分析的各种先进方法三、安全性评价或健康危险度评定方法

毒理学研究的方法(2)二、实验室研究1.体外试验方法(24动物试验整体动物试验

(invivo)

体外试验

(invitro)

一般毒性试验

特殊毒性试验

急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性慢性毒性致突变致癌致畸器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平致突变微生物试验

哺乳动物试验动物试验整体动物试验体外试验一般毒性试验特殊毒性试验急性25

基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重(或体表面积)相关。这两个假设也是全部实验生物学和医学的前提。以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物通常相近似。而以体重计算则人通常比实验动物敏感，差别可能达10倍。

原则二，实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。

毒理学实验的原则原则一，化学物在实验动物产生的作用可以外推于人此原则是根据质反应的概念，随剂量或暴露增加，群体中效应发生率增加。

基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的26选用成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物是为了使实验结果具有代表性和可重复性。以成年健康实验动物作为一般人群的代表性实验模型，而将幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。这样可降低实验对象的多样性，减少实验误差。原则三，成年的健康(雄性和雌性末孕)实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择

外源化学物以不同途径染毒，实验动物表现的毒性可有很大差异。因此，毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人接触该受试物的方式。选用成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物是为了使实验结27毒理学实验的局限性

WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出“虽然事先对生物活性物质进行了最仔细彻底的研究，但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险。”这就是利用动物实验的局限性。

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚至存在着质的差别。

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限，那些发生率很低的毒性反应，在少量动物中难以发现。

实验动物都是实验室培育的品系，一般选用成年健康动物，反应较单一，而接触人群可以是不同的人种、种族，而且包括年老体弱及患病的个体，在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异。

毒理学实验的局限性WH0在《临床前药物安全性实验28毒理学各种研究方法的关系

毒理学作为一门实验科学是以动物实验为中心的，毒理学动物实验的设计、实施、结果观察和评价是毒理学研究的基本功。体内试验是以实验动物为模型，最终目的是通过外源化学物对实验动物的毒性反应，向人外推，以期评估外源化学物对人的危害及危险性。

体外实验主要用于筛选和预测急性毒性和机制研究；人体实验和流行病学调查则可进一步深化和证实在动物实验中所得到的资料。

毒理学各种研究方法的关系毒理学作为一门实验科学是29毒理学发展简史一、古代

萌芽5000年前(3000－2000B.C)。有文字记载约3500年历史。1500B.C古埃及医书中已记载Pb、Cu、Sn等有毒。我国宋朝－洗冤集录，明朝初－本草纲目。在古代，有毒物质主要被作为杀伤工具

二、产业革命前

由于社会上中毒、毒杀、误服－-法医毒理化学药物的合成－-药物毒理毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus奠定基础.毒理学发展简史一、古代30三、工业革命后(19世纪)

职业中毒－工业毒理学，现代毒理学开始形成毒理学作为一门独立学科，首先由Orfila奠定基础，发表了第一本专著(1815年)现代毒理学至今发展了约100年。但直到20世纪50年代以前，毒理学基本上是药理学和法医学的延伸。三、工业革命后(19世纪)31二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学工业,环境污染严重，发生公害事件

生化和遗传学飞速发展，为毒理学的发展提供理论基础欧美一些国家制订了法规毒理学自身的发展，SOPs,GLP二十世纪50年代后毒理学进入快速发展时期二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学工业,环境污染32世界八大公害事件时间地点主要污染物中毒人数19301948195619431955195319681960比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶日本富山县日本水俣、新泻日本安知日本四日SO2/氟化物/粉尘SO2、金属粉尘SO2、烟尘光化学烟尘镉甲基汞多氯联苯SO2、烟尘、石油化工废气6000余人死亡60人6000余人死亡20人4000余人死亡全市1/2人患红眼病400余人死亡患病258人,死128人患病2000余人,死352人中毒1684人,死30余人患病800余人,死36人1971日本砷慢性砷中毒世界八大公害事件时间地点主要污染物中毒人数1930比利时马斯33毒理学在医学的地位1.所有疾病都是环境因素和遗传因素作用的结果，只是两类因素在疾病发生发展中的贡献率不同2.已知肿瘤、动脉粥样硬化等与化学物的基因突变关系密切,疾病的易感性与某些基因的突变有关3.由环境化学物和药物毒副作用引起的化学性疾病的比例越来越大，需要研究其诊断、治疗方法在重大疾病的病因和防治上发挥重要作用由各种化学物引起的中毒已成为第4－5位的死因，化学因素引起的过敏反应、哮喘病发病人数每年超过2500万

毒理学在医学的地位1.所有疾病都是环境因素和遗传因素作用的34在揭示疾病发病机制上发挥重要作用为预防和发现药物毒副作用提供科学依据毒理学方法和手段在疾病研究中具有特有的优势运用突变检测方法识别与鉴定人类疾病相关基因利用动物模型识别与鉴定致病基因通过人类和动物基因突变体、突变谱研究疾病分子机制据WHO估计，住院病人中药物不良作用反应占10％左右。我国因药物所致耳聋约100余万人。

在揭示疾病发病机制上发挥重要作用为预防和发现药物毒副作用提供35以毒理基因组学为先导整体性地迈向分子毒理学基因组学毒理基因组学和环境基因组学

(toxicogenomicsorenvironmentalgenomics)

蛋白质组学→毒理蛋白质组学(toxicoproteomics)代谢组学→毒理代谢组学(toxicometabonomics)生物信息学或硅上生物学→硅上毒理学(insilicotoxicology)毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导毒理学的发展趋势36由被动毒理学向主动毒理学发展毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程，包括按GLP规范和不受GLP规范的研究早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构，或有针对性地设计一些试验研究，解决某些重要化学物的特异性毒性问题，指导化学物合成，帮助选择先导化学物。微型化自动化样品量少不受GLP约束发现毒理学(discoverytoxicology)预测毒理学(predictivetoxicology)硅上毒理学(InSilicotoxicology)定量构效分析(QSAR)由被动毒理学向主动毒理学发展毒理学评价将贯穿于新产37中期－根据候选产品的性质、按GLP和Guidline要求，通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价，决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验。后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究，建立毒性标志物和临床毒性终点(clinicalendpoint)，以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行，直至作为可否上市销售的重要依据。中期－根据候选产品的性质、按GLP和Guidline要求，通38由低通量测试高通量测试发展

(highthroughputtesting)目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性、致畸性的胚胎毒性、遗传毒性等高通量筛选系统；另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片。如英国研制的Toxiblot芯片中专门设计了机制性毒理学、安全性评价等专用芯片。一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性、肾脏毒性、心脏毒性、致癌性的蛋白质组技术平台。由低通量测试高通量测试发展目前的39实验动物由单一性模型特征性模型致癌试验评价模型rasH2transgenicmousemodelTgACtransgenicmousemodelp53+/-knockoutmousemodelXPA+/-knockoutmousemodelXPA+/-/p53+/-knockoutmousemodelNeonatalmouseassay(CD-1orB6C3F1mice)遵循“4R”原则，更多地采用替代动物和替代试验

替代(replacement)减少(reduction)优化(refinement)责任心(responsibility)替代法(alterativemethods)

invitroandcomputertechnologies，

usenonmammalianrganisms,transgenic

cellandanimals实验动物由单一性模型特征性模型致癌试验评价模40基因组转录谱

蛋白质组表达谱

代谢组谱由高剂量测试低剂量测试分子病理学组织芯片细胞芯片分子标志物替代或部分替代以死亡、组织病理学为主的传统毒性指标体系;阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应，解决从高剂量向低剂量外推时的误差。由单一用途多用途、多领域发展基因组转录谱蛋白质组表达谱412.从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病、多发病的研究。3.建立生物标志物，发展个体的危险度评价。从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病、多发病的研究。建立生物标志物，发展个体的危险度评价。功能基因组学

疾病基因组学

药物发现从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病、多发42转基因食品和药物、生物农药和新型生物制品（单克隆抗体、DNA疫苗、重组细胞因子、基因治疗制品、反义药物、克隆组织或器官、干细胞移植等）建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物、生物农药和新型生物制品（单克隆抗体、DNA43学术机构中国毒理学会

药物毒理生物毒素食品毒理饲料毒理工业毒理生态毒理临床毒理免疫毒理兽医毒理生殖毒理放射毒理遗传毒理分析毒理生化和分子毒理军事毒理药物依赖性管理毒理国际毒理学会、国际环境诱变剂学会、国际畸胎学会学术机构中国毒理学会药物毒理生物毒素国际毒理44中国环境诱变剂学会

致突变专业委员会致癌专业委员会致畸专业委员会抗癌/抗突变专业委员会中华预防医学会卫生毒理专业委员会中国药理学会药物毒理专业委员会中国环境诱变剂学会45中国环境诱变剂学会

致癌.致畸.致突变

中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志专业杂志国际毒理学会

Toxicology国际环境诱变剂学会

MutaionResearch国际畸胎学会

Teratology美国毒理学会

ToxicologicalScience英国毒理学会

ExperimentalandHumanToxicologyToxicologyLetterArchivesToxicologyReproductiveToxicologyMutagenesisParmacology&AppliedToxicologyComparativeParmacology&Toxicology中国环境诱变剂学会致癌.致畸.致突变专业杂志46重要专著1.Casarett&DoullToxicology:TheBasicScienceofpoison1975年第1版2001年第6版2.HayesAW:Principles&MethodsofToxicology1982第1版2001第4版3.ElseevierScience:ComprehensiveToxicology国内专著1.李寿祺主编：卫生毒理学原理和方法19872.鲁超：实验毒理学基础19873.刘国廉主编：细胞毒理学20014.印木泉主编：遗传毒理学2002重要专著1.Casarett&DoullToxicol4751、天下之事常成于困约，而败于奢靡。——陆游

52、生命不等于是呼吸，生命是活动。——卢梭

53、伟大的事业，需要决心，能力，组织和责任感。——易卜生

54、唯书籍不朽。——乔特

55、为中华之崛起而读书。——周恩来谢谢！51、天下之事常成于困约，而败于奢靡。——陆游

52、48现代毒理学概论现代毒理学概论现代毒理学概论现代毒理学概论毒理学(toxicology)toxic----拉丁语toxious(1655)古希腊词toxikon(毒物)toxon(弓箭)logy----古希腊词logos(描写)毒理学是描述毒物的学科，也有人译为毒物学随着教育形势的不断发展，各个学科也面临着十分严峻的改革形势，只有进行切实有效的教学改革，才能从根本上解决教学观念陈旧，教学效率低的问题，高中体育教育同样也不例外[1]。从当前的高中体育教学实践来看，受应试教育观念的影响，对于体育教学的重视程度明显不够，甚至有些高中的体育学科仿佛形同虚设，根本没有起到任何作用。在新的教育发展趋势下，必须改变这种传统的高中体育教育教学观念，运用选项教学模式的教学优势，促进高中体育教学质量不断提升。一、选项教学模式可以解决高中体育教学存在的问题1.对于选项教学模式缺乏足够重视在高中生参与体育运动过程中，老师对于体育教学质量具有至关重要的作用，可以说，老师的教学水平直接关系着学生对于课程的学习和掌握程度。在课程改革的背景下，传统教育教学观念正在经历着巨大的变革，全新的课程教育理念逐渐融入到高中体育教育实践中，这对于改变传统教育形式存在的缺陷，提升教学质量的整体质量，都是非常重要的。但是从当前的高中体育教育实践来看，还有部分教师存在教育素质差的问题，一些学校在学校管理过程中对于师资力量的重视程度不够，导致学校部分教师的水平不足[2]。由于这些教师未能意识到选项教学对于学生体育学习和成长的重要性，因此在教学过程中就不可避免的会存在不重视体育选项教学的问题，如果不及时采取有效措施予以改进，将会对学生学习造成较大的不利影响，影响学生以后的成长和发展，制约学生综合素质提升。2.体育教学存在“一刀切”的现象在当前的高中体育教育实践中，“一刀切”式的教学模式贯穿于教育全过程。对于高中生来说，由于在成长过程中，每个学生的成长背景都有所不同，因此就会导致高中生体育基础水平差别较大的情况，也就是说，参差不齐的基础水平是当前高中体育教育过程中学生普遍存在的问题，这也是教师应该给予重点关注的问题。在体育教学过程中，在相同的学习环境下，可能有些学生认为老师的体育活动难度较低，这些学生就会觉得体育课程过于简单，无法满足学生的体育学习要求，而是对于体育基础较差的学生来说，可能老师进行的体育教学已经超出了他们的承受范围，长此以往，这些学生将会越拉越远，与其他学生之间出现较为严重的两极分化，这将对学生学习的信心造成非常大的影响，逐渐产生对于学习的恐惧心理，影响以后的学习和发展。二、选项教学模式在高中体育教学中的有效应用策略1.审视选项教学模式，优化体育教学体系在传统教学模式之下，高中体育教学计划都是由老师独立设计完成的，所采用的也都是老师的角度，受应试教育观念的影响，传统高中体育教学观念过于陈旧忽视学生体育能力的锻炼和培养，这对于学生综合素质的提升是非常不利的。在新的教育发展形势之下，为了更好的适应素质教育的基本要求，提高高中体育教学改革的实效性，老师应该对高中体育教学计划进行重新调整，为教学改革制定一个相对明确的指导方向[3]。具体来说，老师应该在平时的教学过程中注重观察学生的体质特点和身体素质情况，然后结合学生的实际特点进行综合评估，在充分掌握学生体育基础水平的基础上，对教学计划进行针对性的调整，应用选项教学模式优化高中体育教学内容，在符合教学大纲要求的情况下，突出学生综合能力培养。除此之外，对于教学过程中发现的问题，老师应该对教学计划进行动态调整，促进高中体育教学计划不断优化升级，从而有效提升高中体育教育教学改革质量。2.提供多样教学选项，实现体育分层教学从以上分析中可以看出，影响高中体育教育改革的主要问题之一就是教学过程中缺乏针对性，针对这一问题，老师可以在体育教学改革过程中实施选项教学，提升高中体育教学的针对性和实效性。对于高中生来说，因为每个人的身体素质都是不相同的，因此在进行选项教学的过程中也应该有所差异，老师在体育教学过程中，应该注重观察学生的身体素质情况和体育学习情况，然后根据学生的实际水平，将身体素质较好的学生分成一个教学层次，将身体素质较差，无法适应高强度体育活动的学生分为一个层次，其他学生分成一个层次。然后老师根据学生的实际特点，对教学计划进行针对性的调整，使每个体育层次的学生都能在学习过程中得到最适合的选项教学模式，只有这样才能不断提升高中体育教育的整体质量，促进体育教学改革不断向前发展。3.创新选项教学模式，注重体育合作学习在传统的教学模式之下，学生在?W习过程中都是相互独立的个体，并且互不干预，这对于正处于教育关键阶段的学生来讲，并不是值得提倡的教学形式，落实选项教学与合作学习并不矛盾[4]。合作学习是一种较为新颖的体育教学形式，如果能在高中体育教学改革过程中得到较好的应用，将改变传统教育形式存在的缺陷和弊端，起到提升教学质量的实际作用。体育合作强调学生在学习知识的时候相互配合，共同完成老师布置的学习任务，在此过程中，学生以小组或者团队的形式，通过相互之间的分工和配合，有效发挥自己的想象力，调动自身的体育能力，这本身就是一个锻炼和巩固的过程，与以往的教学形式相比，合作学习不仅能够有效提升高中体育教学改革质量，调动学生上体育课的积极性，而且能够在很大程度上培养学生的团队协作意识，对于学生体育素质的全面提升也具有十分明显的作用。结语综上所述，选项教学模式在高中体育教学中的应用，可以有效改变传统教学形式的缺陷和弊端，提高教学的针对性和实效性，因此应该给予足够重视。在教学实践中，老师应该不断探索和改进选项教学模式的应用形式，科学划分学习层次，及时对学生层次进行动态调整，持续提升高中体育教学质量。所谓合作学习，具体指的是在学习小组中使学生互助合作，达成一致的学习目标，并且以小组总体成绩为奖励依据的一种教学策略。从总体上来看，各个国家对合作学习有着不同的界定，西方国家的合作学习重点强调的是生生之间、师生之间的合作，我国所提倡的合作学习注重的是教学中各个动态因素间的立体多维互动合作。因而详细来讲，初中化学教学中的合作学习就是在化学教学中学生与学生之间的合作互动，其研究的主要是教学活动中学生所采取的小组合作学习方式，以此通过交流与讨论实现学生情感加深、知识理解加深及巩固知识基础的目的。合作学习的有效实施，有助于教学效率和教学质量的大幅度提升，应当予以高度重视以及普遍运用。一、初中化学学科的基本特点（1）较强的实验性。初中化学学科是有着较强实验性的一门学科，一方面，相当多的重要化学理论基本上均是以化学实验为基础，并且对大量的实验数据及实验结果进行综合、概括、归纳、分析后所得出的；另一方面，初中生在对化学知识的学习中，接触到的大多都是微观物质的规律及现象，比如离子、分子、原子等，需要通过化学实验的精心设计，才能够把书本上的知识真正消化吸收，进而形成科学的思维方式。（2）较多的化学用语。初中化学教学中有着非常之多的化学用语，很多化学规律和化学概念等均是以记忆为基础所构建的。化学用语是以元素符号为基础，主要涉及化学方程式、化学式等的专业化学符号系统，是学生进行认知及思维不可或缺的工具与形式，学生需要借助于多种形式对有意义的记忆加以创建，比如趣味记忆、顺口溜等。另外，初中化学中的物质组成、物质结构、化学变化、性质等的化学规律、原理、概念等，基本上都是在实验中得以总结的，因而对实验有着较强的依赖性。所以，学生需要想方设法地加以记忆，并且以记忆为基础加深理解，只有这样才能够熟练掌握。二、初中化学教学中的合作学习策略（1）更新教学理念，重视师师合作。与传统的初中化学教材相比，现行的人教版化学教材的合作性、探究性和实践性更强，其培养的重点是学生的实践能力与创新精神。明确要求教师要更新教学方法，要具备丰富的化学学科知识。新教材重在实践性、探索性和开放性上，因而即便是在课堂之外，教师也应当加强教师与教师之间的合作学习，要及时且不断地交流教学心得体会。这与以往教学中集体的教师备课有着极大的差别，因而应当在教学系统中纳入合作教学，适当地将教学系统扩大，将教学系统的外延扩大，并且将其作为教学中的重要环节来抓好。应当明确的是，在认知风格、知识结构、思维方式和智力水平等诸多方面，教师与教师之间存在着显著差异。即便是对相同的课题进行讲授，不同的教师也会有不同的教学设计，此类差异是非常宝贵的一种教学资源。通过教师与教师之间的互动交流，互相补充，互相启发，实现智慧及思维的碰撞，进而有新思想产生，促使教学观念变得更为完善及科学。（2）加强课内合作。众所周知，“合作学习”的主阵地就是课内合作。要想让合作学习高效率，其重点就在于确保师生之间的互动以及生生之间的合作，并且将评价的激励作用最大限度地发挥出来。首先，应当让学生将所需学习的知识在课前预习好。在教学过程中教师可以按照教材内容，要求学生采取两类预习方式，一类是列表式，也就是将感到困惑的内容、书本上的知识点、知识点间的联系列出；另外一类是提纲式，就是让学生根据物质的性质、制法、用途将知识串联起来，以此实现预习的目的。其次，针对学生之间所存在的差异，教师不但要强化预习要求，而且还要因材施教，积极开展合作学习活动，鼓励学生积极参与到小组合作中，让学优生带动和帮助学困生，实现共同进步。（3）完善合作学习的教学评价。与以往的教学评价相比，合作学习的评价观有着极大的优势。传统教学评价注重及强调的是在整体中学生个体的地位，比较青睐分数排队，此类竞争性的评价有着相对较强的局限性，对学生的发展是不利的。所以，教师应当把握好合作学习中评价的尺度和评价的目标，要将个人与个人之间的竞争转变成小组与小组之间的竞争，要逐步形成“组间成员竞争，组内成员合作”的良好格局，以此使评价的重心由鼓励个人竞争达标向集体合作达标转变。除此之外，教师在对合作学习进行评价的过程中，应当将学生过去的学习表现、学习成绩与合作学习中的贡献、表现加以比较，使学生以原有基础为前提开展合作竞争，进而将教学评价的合理化、科学化增强，激发起学生的合作意识。总而言之，合作学习已经成为现代教育教学的一种有效实施途径，不仅极大地提高了课堂教学效率，而且培养了学生的合作意识、合作能力。所以，初中化学教师应当积极采用合作学习策略，促使学生积极参与到合作学习中，使其在合作学习中不断进步，互帮互助，互相学习，互相促进，从而为今后的学习奠定扎实的基础。现代毒理学概论现代毒理学概论现代毒理学概论现代毒理学随着49现代毒理学概论现代毒理学50毒理学(toxicology)toxic----拉丁语toxious(1655)古希腊词toxikon(毒物)toxon(弓箭)logy

----古希腊词logos(描写)毒理学是描述毒物的学科，也有人译为毒物学毒理学(toxicology)toxic----拉丁语tox51现代毒理学(moderntoxicology)

是研究外源性化学物及物理和生物因素对生物有机体的有害作用及其机理，预测其对人体和生态环境的危害,为确定安全限值和采取防治措施提供科学依据的一门学科。现代毒理学(moderntoxicology)52

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

Parcelsus(1493-1548)所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。物质本身不是并非毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物。Allsubstancesarepois53在日常接触途

径和剂量下即

能对机体产生

损害作用的化

学物毒物

(toxicant,poison,toxicagent)外源化学物(xenobiotics)

也称为外来化合物或外来生物活性物质,指存在于外界环境中,可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质。在日常接触途

径和剂量下即

能对机体产生

损害作用的化

学物54

内源性毒物(endotoxin)是指在动物体内形成的毒物，主要是机体内代谢产物。它们在正常生理活动过程中，由于自体解毒机制或排泄作用而不会发生毒性作用。

外源性毒物(extenaltoxicants)

即环境毒物，种类多；对机体的致病作用往往较强，有的还能促进内源性毒物的形成，加重中毒的病理过程，因而，外源性毒物对生物体中毒的发生和发展具有特别重要的作用。毒物内源性毒物(endotoxin)是指在动物体内形成的毒物，55

植物毒素(planttoxin)

含甙类植物：强心毒甙、氢氰酸、皂素等含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等含酚类化合物植物：鱼藤酮(毒血藤)儿茶酚(漆树)

毒素(toxin)

是活的生物有机体中存在的或向外界释放、分泌的一类具有明显生物活性物质。根据来源可分为动物毒素、植物毒素、微生物毒素三类。毒素(toxin)是活的生物有机体中存在的或向外界释56通过叮咬或刺蛰释放的动物毒素叫毒液(venom)

微生物毒素细菌毒素真菌毒素霉菌毒素内毒素(endotoxin)外毒素(exotoxin)动物毒素蛇毒：海蛇、蝰蛇、眼睛蛇、响尾蛇爬虫类：毒蜥蜴两栖类：青蛙、蟾蜍和蝾螈鱼类：鲀毒鱼类、胆毒鱼类、卵毒鱼类肉毒鱼类海洋生物：大约有4万种昆虫：蜈蚣、蝎子、蜘蛛、蜜蜂、蚂蚁等通过叮咬或刺蛰释放的动物毒素叫毒液(venom)微生物毒素57

有害作用与非有害作用的区分确定是一件重要而复杂的工作，需要大量的知识，需要从整个机体的全部生命过程、机体适应其他应急状态的能力和环境因素可能对寿命的影响来全面综合考虑。

对从理论上阐述什么是有害效应，尚无明确一致意见。长期以来形成美、苏两大学派。有害作用与非有害作用有害作用与非有害作用的区分确定是一件重要而复杂的工作58非有害作用(non-adverseeffect)1)不引起形态、生长、发育和寿命的改变2)不引起机体功能的损伤3)不损害机体对额外应激状态的代偿能力4)接触停止后，发生的改变可逆，且不能检出机体维持自稳态(homeostasis)能力的损害5)不增加机体对其它有害作用的敏感性非有害作用(non-adverseeffect)59

有害作用（WHO）

1)

能反映早期临床疾病的效应2)不易恢复并使机体维持自稳态能力降低效应3)使个体对其它有害因素不良作用易感性增加的效应4)反映机体功能水平偏离“正常”范围的效应5)反映引起了某些重要的代谢和生化改变的效应有害作用（WHO）601.与正常值或参比值(referenceeffect)比较，超过x2s可判定为有害作用。如何判别有害作用和非有害作用2.处理组与对照组比较，如有统计学差异(如p0.05或p0.01)则判断为有害作用。1.与正常值或参比值(referenceeffect)比较61毒性(toxicity)

指外源性化学物能引起生物体损伤的能力，所引起的损害作用总称为毒作用或毒效应。毒性(toxicity)指外源性化学物能引起生物体损伤的能62是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。中毒(poisoning，toxication)是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态63物质名称动物途径LD50(mg/kg)乙醇氯化钠硫酸钠硫酸吗啡苯巴比妥钠DDT硫酸番木鳖碱尼古丁筒箭毒素河豚毒素二恶英肉毒毒素小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠豚鼠大鼠经口腹腔注射经口经口经口经口腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射1000040001500900150100210.50.10.0010.00001不同化学物半数致死量的比较

物质名称动物途径LD50(mg/kg)乙醇小鼠经口1000064安全性评价(safetyevaluation)

通过动物试验和对人的观察，阐明某化合物的毒性及其潜在危害，然后对化合物作出可以接受或不可以接受的鉴定，或者特定人群在一定条件下的接触该物质的安全浓度和剂量。安全性评价(safetyevaluation)65安全限值(safelevel)

依据化学因素与人体健康关系的研究成果，规定的能保证不致产生任何功能以及形态损害的化学物限值，或其有有害效应的危险度水平被人们所接受的容许限值(permissiblelevel)安全限值(safelevel)66对象目的治疗医学有明显症状和体征的病人(个体)治愈病人预防医学无明显症状和体征的人群(群体)预防疾病康复医学失去功能患慢性病(个体)和残疾者恢复功能缓减病痛延长寿命贯穿预防为主的思想，是预防医学的一门学科对象目的治疗医学有明显症状和67毒理学的研究内容毒理学的两个基本功能1.描述性毒理(DescriptiveToxicology)2.机制性毒理(MechanisticToxicology)3.管理毒理(regulatoryToxicology)

法医毒理学(ForensicToxicology)临床毒理学(ClinicalToxicology)环境毒理学(EnvironmentalToxicology)职业毒理学(OccupationalToxicology)检测理化因素产生的有害作用的性质(危害性鉴定功能)评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性(危险度评价功能)毒理学的研究内容毒理学的两1.描述性毒理(Descripti68寻找外源性化学物对机体有害作用的早期生物监测和医学监护的方法；毒理学的研究任务建立评价外源性化学物对机体的有害作用的方法，阐明有害作用的性质，发生规律和机制；为采取预防措施、制订安全限值和管理部门决策提供科学依据。寻找外源性化学物对机体有害作用的早期生物监测和医学监护的方法69

毒理学肩负着保护人体健康、保护生态环境的重大责任，它是人类生活最为贴近的学科之一。所以，有人把它作为一个警察学科，既要对进入环境的各类化学品签发护照，又要对进入环境的化学品的危害性进行评价。ToxicologyisascienceforthewellbeingofmankindToxicologyisascienceforthewellbeingofmankind毒理学肩负着保护人体健康、保护生态环境70毒理学研究的方法(1)一、临床观察和现场调查1．临床观察

是指对短期或长期接触药物或环境化学物的人体的直接观察。主要通过药物的临床试验研究和中毒病人的治疗处理来获得观察资料，这是临床毒理学研究的重要内容。

2．现场调查是研究外源性化学物对接触人群健康影响的主要方法，对确定外源性毒物的有害效应极为重要。(1)描述性流行病学调查：提出病因假设，已知病因了解严重程度(

2)分析性流行病学调查：验证假说，确定因果关系。毒理学研究的方法(1)一、临床观察和现场调查1．临床观察71毒理学研究的方法(2)二、实验室研究

1.体外试验方法

(invitrotest)2.整体动物试验方法(invivotest)3.半体内试验方法(exvivotest)3.人体志愿者试验4.分析毒理学提供快速、灵敏、经济、有效的分析方法，由于被分析物质的多样性及分析物质所存在介质的复杂性，需采用样品制备(分离、富集)、化学分析和仪器分析的各种先进方法三、安全性评价或健康危险度评定方法

毒理学研究的方法(2)二、实验室研究1.体外试验方法(72动物试验整体动物试验

(invivo)

体外试验

(invitro)

一般毒性试验

特殊毒性试验

急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性慢性毒性致突变致癌致畸器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平致突变微生物试验

哺乳动物试验动物试验整体动物试验体外试验一般毒性试验特殊毒性试验急性73

基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重(或体表面积)相关。这两个假设也是全部实验生物学和医学的前提。以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物通常相近似。而以体重计算则人通常比实验动物敏感，差别可能达10倍。

原则二，实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。

毒理学实验的原则原则一，化学物在实验动物产生的作用可以外推于人此原则是根据质反应的概念，随剂量或暴露增加，群体中效应发生率增加。

基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的74选用成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物是为了使实验结果具有代表性和可重复性。以成年健康实验动物作为一般人群的代表性实验模型，而将幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。这样可降低实验对象的多样性，减少实验误差。原则三，成年的健康(雄性和雌性末孕)实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择

外源化学物以不同途径染毒，实验动物表现的毒性可有很大差异。因此，毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人接触该受试物的方式。选用成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物是为了使实验结75毒理学实验的局限性

WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出“虽然事先对生物活性物质进行了最仔细彻底的研究，但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险。”这就是利用动物实验的局限性。

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚至存在着质的差别。

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限，那些发生率很低的毒性反应，在少量动物中难以发现。

实验动物都是实验室培育的品系，一般选用成年健康动物，反应较单一，而接触人群可以是不同的人种、种族，而且包括年老体弱及患病的个体，在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异。

毒理学实验的局限性WH0在《临床前药物安全性实验76毒理学各种研究方法的关系

毒理学作为一门实验科学是以动物实验为中心的，毒理学动物实验的设计、实施、结果观察和评价是毒理学研究的基本功。体内试验是以实验动物为模型，最终目的是通过外源化学物对实验动物的毒性反应，向人外推，以期评估外源化学物对人的危害及危险性。

体外实验主要用于筛选和预测急性毒性和机制研究；人体实验和流行病学调查则可进一步深化和证实在动物实验中所得到的资料。

毒理学各种研究方法的关系毒理学作为一门实验科学是77毒理学发展简史一、古代

萌芽5000年前(3000－2000B.C)。有文字记载约3500年历史。1500B.C古埃及医书中已记载Pb、Cu、Sn等有毒。我国宋朝－洗冤集录，明朝初－本草纲目。在古代，有毒物质主要被作为杀伤工具

二、产业革命前

由于社会上中毒、毒杀、误服－-法医毒理化学药物的合成－-药物毒理毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus奠定基础.毒理学发展简史一、古代78三、工业革命后(19世纪)

职业中毒－工业毒理学，现代毒理学开始形成毒理学作为一门独立学科，首先由Orfila奠定基础，发表了第一本专著(1815年)现代毒理学至今发展了约100年。但直到20世纪50年代以前，毒理学基本上是药理学和法医学的延伸。三、工业革命后(19世纪)79二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学工业,环境污染严重，发生公害事件

生化和遗传学飞速发展，为毒理学的发展提供理论基础欧美一些国家制订了法规毒理学自身的发展，SOPs,GLP二十世纪50年代后毒理学进入快速发展时期二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学工业,环境污染80世界八大公害事件时间地点主要污染物中毒人数19301948195619431955195319681960比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶日本富山县日本水俣、新泻日本安知日本四日SO2/氟化物/粉尘SO2、金属粉尘SO2、烟尘光化学烟尘镉甲基汞多氯联苯SO2、烟尘、石油化工废气6000余人死亡60人6000余人死亡20人4000余人死亡全市1/2人患红眼病400余人死亡患病258人,死128人患病2000余人,死352人中毒1684人,死30余人患病800余人,死36人1971日本砷慢性砷中毒世界八大公害事件时间地点主要污染物中毒人数1930比利时马斯81毒理学在医学的地位1.所有疾病都是环境因素和遗传因素作用的结果，只是两类因素在疾病发生发展中的贡献率不同2.已知肿瘤、动脉粥样硬化等与化学物的基因突变关系密切,疾病的易感性与某些基因的突变有关3.由环境化学物和药物毒副作用引起的化学性疾病的比例越来越大，需要研究其诊断、治疗方法在重大疾病的病因和防治上发挥重要作用由各种化学物引起的中毒已成为第4－5位的死因，化学因素引起的过敏反应、哮喘病发病人数每年超过2500万

毒理学在医学的地位1.所有疾病都是环境因素和遗传因素作用的82在揭示疾病发病机制上发挥重