NSAID与胃肠道损伤课件

非甾体类抗炎药相关性

胃十二指肠损害的预防与治疗非甾体类抗炎药相关性

胃十二指肠损害的预防与治疗1NSAID在临床广泛应用肌肉-骨骼疼痛风湿性疾病感冒、头痛心、脑血管病（预防）大肠癌（预防）NSAID在临床广泛应用肌肉-骨骼疼痛2NSAID相关的胃肠道损害上消化道 小肠 大肠食管炎 溃疡 溃疡粘膜下出血点 狭窄 狭窄糜烂 隔膜 憩室出血或穿孔溃疡(胃>十二指肠) 肠病 胶原性结肠炎?出血(胃>十二指肠) IBD复发穿孔NSAID相关的胃肠道损害上消化道 小肠 3NSAID相关性胃肠道粘膜损伤电话方式调查NSAIDsOTC使用者535例NSAIDsOTC使用者1068例随机对照结果:与1068例随机对照者相比GI症状发生率 2.1倍GI用药率 2.7倍85%有症状NSAIDs使用者未看过医生

Straus,etal.Gastroenterol2000;118:A218NSAID相关性胃肠道粘膜损伤电话方式调查NSAIDsOT4中山一院NSAIDs使用者内镜下胃肠粘膜损伤情况

例数 83内镜下粘膜正常37（44.6%）胃十二指肠损伤 46（55.4%）胃27（32.6%）糜烂23溃疡4十二指肠球部11（13.2%）糜烂5溃疡6复合性损伤8（9.6%）复合性溃疡 3胃糜烂+球部糜烂2胃糜烂+球部溃疡2胃出血点+球部糜烂1中山一院NSAIDs使用者内镜下胃肠粘膜损伤情况例数5症状例数 粘膜正常胃十二指肠损伤消化不良241113(54%)黑便303其他 532无症状512328(55%)

总计833746自主症状与内镜下粘膜损伤的关系自主症状与内镜下粘膜损伤的关系6NSAID引起的胃十二指肠损害疾病 相对危险度（OR）PU（GU>DU） 3~4出血 3.09穿孔 5.93死亡（并发症相关） 7.62

Sungetal.JGastroenterolHepatol2000;15:G58-68 Larkaletal.JClinGastroenterol1989;11:158-62 Grahametal.AnnInternMed1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol2000;119:521-35NSAID引起的胃十二指肠损害疾病 相对危险度（OR）7NSAIDs可能诱发严重、甚至致命的胃肠损 伤，其中包括穿孔、狭窄、出血美国FDA估计每年有2%~4%长期服用NSAIDs的病人出现严重胃肠损伤，其中约10%会因而死亡美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500NSAIDs可能诱发严重、甚至致命的胃肠损 伤，其中包括穿孔8死亡人数SinghGandRameyD.Jrheum,1998,25(suppl),8-16美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500ARAMIS资料库最新统计显示：因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡的病人数目超过子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤致死的病人。子宫颈肿瘤哮喘恶性黑素瘤NSAIDs胃肠道损伤白血病糖尿病AIDS死亡人数SinghGandRameyD.Jrheu9急诊内镜检查

NSAIDs溃疡的比例

使用NSAIDs病例

38.5％（25/65）2001.9-2002.2所有病例3820例急诊内镜检查病例143例溃疡病例 65例St.MariannaUniversitySchoolofMedicine急诊内镜检查

NSAIDs溃疡的比例使用NSAIDs病10胃溃疡76%十二指肠溃疡16%胃粘膜糜烂8%胃体48%胃角16%幽门16%16%4%St.MariannaUniversitySchoolofMedicine十二指肠需要急诊内镜检查的NSAIDs起因性溃疡–

内镜诊断和溃疡部位–贲门胃溃疡76%十二指肠溃疡16%胃粘膜糜烂8%胃体48%胃角111发病情况内镜下溃疡

●胃溃疡 15% ●十二指肠溃疡 3~5%有症状溃疡年发病率 2~4%溃疡并发症年发病率0.5~2%发病情况内镜下溃疡12NSAID与溃疡出血溃疡出血组 无并发症溃疡组*中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p<0.05）

陈旻湖，等.新医学199845%15%NSAIDs无NSAID与溃疡出血溃疡出血组 13病人数（n）临床明显损害Geis,etal.JRheumatol18(suppl28):11-14,1991溃疡形成长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率病人数（n）临床明显损害Geis,etal.JRhe14溃疡出血危险性---不同剂型AspirinKellyetal.1997溃疡出血危险性---不同剂型AspirinKellyet15低剂量Aspirin与GI出血安慰剂Aspirin300mgqd,n=806Aspirin600mgbid,n=815******溃疡出血任何出血所有GI症状Slatteryetal.1995%*P<0.01PengXiaozhong:低剂量Aspirin与GI出血安慰剂Aspirin300m16低剂量阿斯匹灵的安全性

SerranoP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16:1945-53903例心血管服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75~325mg/d)平均随访45M41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年低剂量阿斯匹灵的安全性

SerranoP,etal.17危险因素有PU或UGI出血史(RR3.1)阿斯匹灵剂量超过100mg/d(RR1.8)安全因素同时服用抑酸药(RR0.22)同时服用硝酸盐类药物(RR0.73) SerranoP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16:1945-53危险因素18COX-2抑制剂 非选择性COX抑制剂—Aspirin及传统NSAID倾向性COX-2抑制剂—美洛昔康、尼美舒利、 萘丁美酮特异性COX-2抑制剂—celecoxib、rofecoxibCOX-2抑制剂 非选择性COX抑制剂—Aspirin及传19塞来昔布与传统NSAID对比

对健康志愿者胃粘膜的损伤人数79名分组塞来昔布/布洛芬布洛芬/塞来昔布疗程短程结果 溃疡发生率：塞来昔布2.6％布洛芬17.9％(P＝0.0056）交叉RCT的内窥镜结果ClinGastroenterolHepatol.2004Apr;2(4):290-5研究一塞来昔布与传统NSAID对比

对健康志愿者胃粘膜的损伤人数20NSAID与胃肠道损伤课件21塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响研究对象及分组：年龄≥66岁，开始服用

非选择性NSAIDs：5,391例双氯芬酸＋米索前列醇：5,087例罗非昔布：14,583例塞来昔布：18,908例对照组:随机选择没有服用NSAIDs者100,000例MamdaniM,etal.BMJ2002;325:624-9加拿大政府组织的研究研究二塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响研究对象及分组：Mamdani22塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似时间（天）住院患者(%)00.050.100.150.200.250.300.35060120180240295比率（95%CI）安慰剂组1.0罗非昔布1.9（1.3-2.8）西乐葆1.0（0.7-1.6）双氯芬酸+米索前列醇3.0（1.7-5.6）传统NSAIDs4.0（2.3-6.9）在服用处方NSAIDs药物的老年人中，因上消化道出血入院的风险估计值（调整后）MamdaniM,etal.BMJ2002;325:624-9研究二天塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似时间（天）住院患者23有胃肠病史者服用COX-2抑制剂

及传统NSAIDs的上消化道出血风险性1234塞来昔布罗非昔布传统NSAIDs对照组（无胃肠病史）n＝2,906消化道病史组n＝780上述均为上消化道出血病人在出血前30天内服用塞来昔布、罗非昔布或传统NSAID的风险性AlimentPharmacoTher2004,19(7):817－25研究三有胃肠病史者服用COX-2抑制剂

及传统NSAIDs的上消化24环氧合酶(COX)同功酶

正常胃肠道

炎症部位花生四烯酸COX-1组织型COX-2诱导型糖皮质激素细胞因子生长因子内毒素NSAIDs前列腺素选择性COX-2抑制剂(-)(+)(-)(-)环氧合酶(COX)同功酶

正常胃肠道25

花生四烯酸胃肠道

肾血小板

发炎部位

巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞传统NSAID前列腺素前列腺素COX-2特异性抑制剂的机理COX-2特异性抑制剂COX-1(基础性)COX-2(诱导性)花生四烯酸胃肠道发炎部位

传统NSAID前列腺26现有的NSAIDs：发炎、疼痛Pain,inflammation二十四碳烯酸ArachidonicAcid环氧化酶Cyclooxygenase前列腺素Prostaglandins保护胃肠粘膜MaintainingintegrityofGlmucosa维持肾脏、血小板正常功能MaintainingnormalkidneyAndplateletfunctions抗炎antiinflammatory镇痛analgesic胃肠粘膜损伤Gldamage胃脏损害kidneydamage(-)现有的NSAIDs：发炎、疼痛二十四碳烯酸环氧化酶Cyclo27NSAID损害的系统作用NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂

上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌

胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害NONSAID损害的系统作用NSAIDNO28NSAID损害的局部作用胃内pH<2.5非离子化NSAID 离子化NSAID

细胞能量代谢及离子转运抑制

细胞膜通透性

H+反弥散 粘膜损害 NSAID损害的局部作用29NSAID溃疡的特点

GU>DU

多发性

较大

无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状NSAID溃疡的特点 GU>DU30女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。31男，69岁，类风湿性关节炎。服用麦洛昔康近3月，自觉上腹痛。内镜下示胃角溃疡男，69岁，类风湿性关节炎。服用麦洛昔康近3月，自觉上腹痛。32男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴活动性出血、胃窦糜烂，给予内镜下钛夹止血男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。33男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无任何消化道不适。内镜下发现DU男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无34女，34岁，类风湿性关节炎，服用麦洛昔康2月，自觉偶有饥饿痛。内镜下发现DU女，34岁，类风湿性关节炎，服用麦洛昔康2月，自觉偶有饥饿痛35男，58岁，类风湿性关节炎，服用尼美舒利、萘丁苯酮及罗非昔布2周，无任何消化道不适。内镜下发现复合性溃疡男，58岁，类风湿性关节炎，服用尼美舒利、萘丁苯酮36NSAID溃疡的危险因素用量—剂量相关疗程—用药头1个月内 间歇用药也可以引起严重并发症药物选择—非选择性COX抑制剂 >倾向性COX-2抑制剂 >特异性COX-2抑制剂NSAID溃疡的危险因素用量—剂量相关37NSAID溃疡的治疗可停用NSAID H2RA、PPI常规治疗继续使用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长检测Hp，阳性者应根除Hp治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗NSAID溃疡的治疗可停用NSAID38TreatmentofNSAID-associatedgastriculcer:

effectofstoppingorcontinuingNSAIDAllpatientsonranitidine150mgbidCumulativehealingrate(%)719510054***63

79NSAIDstopped(n=47)NSAIDcontinued(n=37)Weeksoftreatment**P=0.004***P=0.001LancasterSmithetal.1991;32:252TreatmentofNSAID-associated39NSAID与胃肠道损伤课件40NSAID与胃肠道损伤课件41症状性NSAID溃疡发生的高危因素

—什么情况需要采取预防措施有消化性溃疡病史高龄患者（>65y）NSAID与阿斯匹林同用NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用(?)有严重伴随病症状性NSAID溃疡发生的高危因素

—什么情况需要采取预防42NSAID与胃肠道损伤课件43NSAID与胃肠道损伤课件44NSAID与胃肠道损伤课件45NSAID溃疡的预防对有高危因素患者必须采取预防措施尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量PPI、H2RA，胃黏膜保护剂？有溃疡病史者常规根除HpNSAID溃疡的预防对有高危因素患者必须采取预防措施46胃黏膜保护剂在预防与治疗NSAID相关溃疡的作用替普瑞酮（施维舒）胃黏膜保护剂47日本圣玛丽安娜大学医院的RA和OA病人所有病人659192939495969798999091,4281,9942,2252,3153,1612,9432,4392,319247413530587645885861788654实际患者数10,2902,788年日本圣玛丽安娜大学医院的RA和OA病人所有病人6591924840003500300025002000150010005000患者数圣玛丽安娜医院就诊的RA和/或OA患者(1991-1999)919293949596979899年RA病人数OA病人数4000患者数圣玛丽安娜医院就诊的RA和/或OA患者(1949替普瑞酮治疗的患者40003500300025002000150010005000患者数加用替普瑞酮治疗的RA和OA患者数(1991-1999)919293949596979899年替普瑞酮4000患者数加用替普瑞酮治疗的RA和OA患者数(1503.53.02.52.01.51.00.50(%)919297989993949596年替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率(1991-1999)*********替普瑞酮治疗组非替普瑞酮组*p<0.05,**p<0.01(Fisher’s直接概率法3.5(%)919297989993949596年替普瑞酮组51临床研究

1.设计随机对照试验2.分组A组

吡罗昔康+雷贝拉唑B组吡罗昔康+替普瑞酮C组吡罗昔康内镜内镜雷贝拉唑吡罗昔康替普瑞酮吡罗昔康吡罗昔康ABC开始2周后处方医生不参与内镜检查。

内镜检查为“盲法”临床研究1.设计随机对照试验2.分组A组吡罗昔康52Grade0=Grade1=Grade2=Grade3=Grade4=Grade5=无糜烂/出血点局限于一个区域的2个或以下的糜烂/出血点局限于一个区域的3-5糜烂/出血点2个区域以上的糜烂/出血点.或一个区域6个及以上的糜烂/出血点，但整个胃体不超过10个糜烂/出血点糜烂/出血点在3个及以上区域，或多个部位，包含整个胃胃溃疡Grade0=Grade1=Grade2=Grade3=Grade4=无糜烂/出血点1-2糜烂/出血点3-5糜烂/出血点6糜烂/出血点十二指肠溃疡胃损伤十二指肠损伤胃肠损伤的内镜分级（改良Lanza评分法）Grade0=无糜烂/出血点Grade0=无糜烂/出53替普瑞酮预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果MLS胃十二指肠吡罗昔康吡罗昔康+替普瑞酮MLS0-146213320521410合计10100-188200422300合计1010Wilcox检验N.S.N.S.吡罗昔康吡罗昔康+替普瑞酮替普瑞酮预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果MLS胃十二54MLS胃十二指肠MLS0or148210322520410合计10100or189201420300合计1010p=0.059Wilcox检验雷贝拉唑预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果吡罗昔康吡罗昔康+雷贝拉唑吡罗昔康吡罗昔康+雷贝拉唑MLS胃十二指肠MLS0or12354合计0or12455施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损伤健康志愿者信封随机法试验：双氯灭痛（75mg/day）A.Yanagawaetal:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,67,941(1990)＊

p

＜

0.0

5

(

U检验)(

3

)(

6

)(

1

)对照组(n=10)施维舒组(150mg/day)(n=10)M

LS

-

0,1M

LS

-

2M

LS

-

3M

LS

-

4M

LS

-

5＊(

8

)(

1

)(

1

)改良Lanza评分(MLS)施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损伤健康志愿者信封随机法试56T.Endoetal:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,70,2957(1993)双盲试验：双氯灭痛75mg/天(

3

)(

4

)(

1

)(

1

)(

1

)(

7

)(

2

)p

=

0.0

7Fisher精确检验对照组(n=10)施维舒组(150mg/day)(n=9)M

LS

-

0,1M

LS

-

2M

LS

-

3M

LS

-

4M

LS

-

5改良Lanza评分(MLS)施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害T.Endoetal:Jpn.J.Clin.Exp.57施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验：

吲哚美辛75mg/天M.Tadaetal:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,71,2737(1994)施维舒组(150mg/day)(n=10)对照组(n=10)M

LS

-

2M

LS

-

0,1M

LS

-

3M

LS

-

42周1周3天(1)(7)(2)(4)(3)(1)(2)(4)(1)(2)(3)p

＜

0.0

1

(

U

检验)p

＜

0.0

5(

U

检验)(8)(2)(10

)(1)(9)2周1周3天改良Lanza评分(MLS):施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验：吲哚美辛758M.Tadaetal:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,71,2737(1994)(1)(2)(1)(2)(2)(1)(2)p

＜

0.0

1

(

U检验

)(5)(3)(2)施维舒组(150mg/day)(n=5)对照组(n=5)2周1周2周1周M

LS

-

2M

LS

-

0,1M

LS

-

3M

LS

-

4改良Lanza评分(MLS):施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验（Hp阴性患者）：

吲哚美辛75mg/天M.Tadaetal:Jpn.J.Clin.Exp.59(1)(4)(2)(1)(1)(1)p

＜

0.0

5

(

U

检验

)(

4

)(5)(1)M.Tadaetal:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,71,2737(1994)M

LS

-

2M

LS

-

0,1M

LS

-

3M

LS

-

4施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验（Hp阳性患者）：

吲哚美辛75mg/天施维舒组(150mg/day)(n=5)对照组(n=5)2周1周2周1周改良Lanza评分(MLS):(1)(4)(2)(1)(1)(1)p＜0.05(60NSAIDs起因性溃疡平均治愈时间平均时间150100500100.075.097.590.6135.3所有患者PPIH2RA米索前列醇瑞巴匹特*所有病人的平均治疗时间设为100天79.0替普瑞酮A.Yanagawa,T.Endo.Inflammation&Regeneration,2001,21:149-153.NSAIDs起因性溃疡平均治愈时间平150100.075.061施维舒抑制NSAIDs对细胞的直接损伤水岛,彻等.第71届日本生化学会，1998年10月··············1234(mmol/L)1009080706050403020100细胞生存率（%）吲哚美辛给药量····替普瑞酮给药组对照组*****************p<0.05**p<0.01***p<0.001施维舒抑制水岛,彻等.第71届日本生化学会，1998年162施维舒预防NSAIDs引起的胃粘液厚度的下降替普瑞酮(200mg/kg)+吲哚美辛(5mg/kg)组(n=10)吲哚美辛组(5mg/kg)(n=10)对照组(n=10)Bilski,J.,etal.:Digestion,41,22(1988)231±20141±13223±26p

＜

0.0

0

1(

t

test

)01

0

02

0

03

0

0

(mm

)mean±S.E.

粘液厚度施维舒预防替普瑞酮(200mg/kg)+吲哚美辛组(63施维舒促进PGE2和PGI2的合成MatsudaY,etal:Clin.Report,23,6823(1989)*

p

＜0.0

5，**

p＜0.0

1对比阿司匹林组(t

test

)对照组阿司匹林组(5mg/kg)替普瑞酮(200mg/kg)10天+阿司匹林(5mg/kg)组PGE2

(pg/mg组织)***********01

0

02

0

03

0

04

0

00153

04

56

0(Min.)PGI2(pg/mg组织)153

04

56

0(Min.)001

0

02

0

03

0

04

0

0**********施维舒促进PGE2和PGI2的合成MatsudaY,et64施维舒降低NSAIDs抑制PGE2合成的作用PGE28

0

0(n

g

/g

/min.)DebasT.etal.:NewDevelopmentsinUlcerTherapyAgents.MedicalTribune,117(1986)(

n

=

6

)＊

p＜0.0

5＊＊

p＜0.0

1(

t

检验

)02

0

04

0

06

0

0＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊胃窦胃体对照组替普瑞酮组(200mg/kg)吲哚美辛组(200mg/kg)替普瑞酮(200mg/kg)+

吲哚美辛(200mg/kg)组施维舒降低NSAIDs抑制PGE2合成的作用PGE28065替普瑞酮预防NSAID胃肠道损伤

的作用机理施维舒降低NSAIDs抑制胃黏膜PGE合成的作用增加胃黏膜表面黏液层的厚度其他作用替普瑞酮预防NSAID胃肠道损伤

的作用机理施维舒降低NSA66幽门螺杆菌与NSAIDs在溃疡发病中的作用幽门螺杆菌与NSAIDs67 Hp NSAID 溃疡 相加? 促进? 抵销? Hp NSAID68NSAID与胃肠道损伤课件69根除Hp对NSAID溃疡发生的影响* NaproxenNaproxenP值 BMT例数 47 45溃疡发生率 26%7%=0.01 (8W)Hp(+)Hp(-) 2%=0.002ChanFK,etal.Lancet1997;350:975*研究病例原无溃疡病史根除Hp对NSAID溃疡发生的影响* 70根除Hp对NSAID溃疡出血复发的影响NaproxenNeproxenAspirinAspirinOmeBMTOmeBMT例数75758793再出血率4.0*17.31.12.1 (%)*p=.008ChanGastroenterol2000;118:A194

根除Hp对NSAID溃疡出血复发的影响71NSAID与胃肠道损伤课件72Hp与NSAID

Hp与NSAID是引起溃疡的两个独立因素计划长期使用NSAID者，应根除HpHp阳性的NSAID溃疡，必须根除Hp有溃疡病史者，必须根除Hp，然后给予抑酸剂(胃黏膜保护剂?)预防用药Hp与NSAID

Hp与NSAID是引起溃疡的两个独立因73HP根除指证HP阳性 必须 支持 不明确PU 早期胃癌术后 MALT淋巴瘤 明显异常慢性胃炎 计划长期使用NSAID 部分FD GERD 胃癌家族史 病人强烈要求治疗 胃肠道外疾病

中华内科杂志，2004HP根除指证HP阳性 必须 支持 不明确中华内科杂志74值得研究的问题NSAID胃肠黏膜损伤的易感因素:基因多态性?NSAID+小剂量皮质激素（免疫抑制剂）对胃肠道的损伤作用:无关?协同作用？胃黏膜保护剂(替普瑞酮)的预防作用？非高危NSAID使用者胃肠黏膜损伤的预防?药物费效比(与PPI比较)?值得研究的问题NSAID胃肠黏膜损伤的易感因素:基因多态性75小结NSAID胃肠道损伤的概况及机理低剂量阿斯匹林的胃肠道黏膜损伤选择性COX2抑制剂可减轻胃肠道黏膜损伤HP与NSAID在胃肠道损伤的相互影响NSAID胃肠道损伤的治疗与预防PPI胃黏膜保护剂：替普瑞酮小结NSAID胃肠道损伤的概况及机理76NSAID与胃肠道损伤课件77谢谢谢谢78非甾体类抗炎药相关性

胃十二指肠损害的预防与治疗非甾体类抗炎药相关性

胃十二指肠损害的预防与治疗79NSAID在临床广泛应用肌肉-骨骼疼痛风湿性疾病感冒、头痛心、脑血管病（预防）大肠癌（预防）NSAID在临床广泛应用肌肉-骨骼疼痛80NSAID相关的胃肠道损害上消化道 小肠 大肠食管炎 溃疡 溃疡粘膜下出血点 狭窄 狭窄糜烂 隔膜 憩室出血或穿孔溃疡(胃>十二指肠) 肠病 胶原性结肠炎?出血(胃>十二指肠) IBD复发穿孔NSAID相关的胃肠道损害上消化道 小肠 81NSAID相关性胃肠道粘膜损伤电话方式调查NSAIDsOTC使用者535例NSAIDsOTC使用者1068例随机对照结果:与1068例随机对照者相比GI症状发生率 2.1倍GI用药率 2.7倍85%有症状NSAIDs使用者未看过医生

Straus,etal.Gastroenterol2000;118:A218NSAID相关性胃肠道粘膜损伤电话方式调查NSAIDsOT82中山一院NSAIDs使用者内镜下胃肠粘膜损伤情况

例数 83内镜下粘膜正常37（44.6%）胃十二指肠损伤 46（55.4%）胃27（32.6%）糜烂23溃疡4十二指肠球部11（13.2%）糜烂5溃疡6复合性损伤8（9.6%）复合性溃疡 3胃糜烂+球部糜烂2胃糜烂+球部溃疡2胃出血点+球部糜烂1中山一院NSAIDs使用者内镜下胃肠粘膜损伤情况例数83症状例数 粘膜正常胃十二指肠损伤消化不良241113(54%)黑便303其他 532无症状512328(55%)

总计833746自主症状与内镜下粘膜损伤的关系自主症状与内镜下粘膜损伤的关系84NSAID引起的胃十二指肠损害疾病 相对危险度（OR）PU（GU>DU） 3~4出血 3.09穿孔 5.93死亡（并发症相关） 7.62

Sungetal.JGastroenterolHepatol2000;15:G58-68 Larkaletal.JClinGastroenterol1989;11:158-62 Grahametal.AnnInternMed1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol2000;119:521-35NSAID引起的胃十二指肠损害疾病 相对危险度（OR）85NSAIDs可能诱发严重、甚至致命的胃肠损 伤，其中包括穿孔、狭窄、出血美国FDA估计每年有2%~4%长期服用NSAIDs的病人出现严重胃肠损伤，其中约10%会因而死亡美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500NSAIDs可能诱发严重、甚至致命的胃肠损 伤，其中包括穿孔86死亡人数SinghGandRameyD.Jrheum,1998,25(suppl),8-16美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500ARAMIS资料库最新统计显示：因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡的病人数目超过子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤致死的病人。子宫颈肿瘤哮喘恶性黑素瘤NSAIDs胃肠道损伤白血病糖尿病AIDS死亡人数SinghGandRameyD.Jrheu87急诊内镜检查

NSAIDs溃疡的比例

使用NSAIDs病例

38.5％（25/65）2001.9-2002.2所有病例3820例急诊内镜检查病例143例溃疡病例 65例St.MariannaUniversitySchoolofMedicine急诊内镜检查

NSAIDs溃疡的比例使用NSAIDs病88胃溃疡76%十二指肠溃疡16%胃粘膜糜烂8%胃体48%胃角16%幽门16%16%4%St.MariannaUniversitySchoolofMedicine十二指肠需要急诊内镜检查的NSAIDs起因性溃疡–

内镜诊断和溃疡部位–贲门胃溃疡76%十二指肠溃疡16%胃粘膜糜烂8%胃体48%胃角189发病情况内镜下溃疡

●胃溃疡 15% ●十二指肠溃疡 3~5%有症状溃疡年发病率 2~4%溃疡并发症年发病率0.5~2%发病情况内镜下溃疡90NSAID与溃疡出血溃疡出血组 无并发症溃疡组*中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p<0.05）

陈旻湖，等.新医学199845%15%NSAIDs无NSAID与溃疡出血溃疡出血组 91病人数（n）临床明显损害Geis,etal.JRheumatol18(suppl28):11-14,1991溃疡形成长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率病人数（n）临床明显损害Geis,etal.JRhe92溃疡出血危险性---不同剂型AspirinKellyetal.1997溃疡出血危险性---不同剂型AspirinKellyet93低剂量Aspirin与GI出血安慰剂Aspirin300mgqd,n=806Aspirin600mgbid,n=815******溃疡出血任何出血所有GI症状Slatteryetal.1995%*P<0.01PengXiaozhong:低剂量Aspirin与GI出血安慰剂Aspirin300m94低剂量阿斯匹灵的安全性

SerranoP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16:1945-53903例心血管服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75~325mg/d)平均随访45M41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年低剂量阿斯匹灵的安全性

SerranoP,etal.95危险因素有PU或UGI出血史(RR3.1)阿斯匹灵剂量超过100mg/d(RR1.8)安全因素同时服用抑酸药(RR0.22)同时服用硝酸盐类药物(RR0.73) SerranoP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16:1945-53危险因素96COX-2抑制剂 非选择性COX抑制剂—Aspirin及传统NSAID倾向性COX-2抑制剂—美洛昔康、尼美舒利、 萘丁美酮特异性COX-2抑制剂—celecoxib、rofecoxibCOX-2抑制剂 非选择性COX抑制剂—Aspirin及传97塞来昔布与传统NSAID对比

对健康志愿者胃粘膜的损伤人数79名分组塞来昔布/布洛芬布洛芬/塞来昔布疗程短程结果 溃疡发生率：塞来昔布2.6％布洛芬17.9％(P＝0.0056）交叉RCT的内窥镜结果ClinGastroenterolHepatol.2004Apr;2(4):290-5研究一塞来昔布与传统NSAID对比

对健康志愿者胃粘膜的损伤人数98NSAID与胃肠道损伤课件99塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响研究对象及分组：年龄≥66岁，开始服用

非选择性NSAIDs：5,391例双氯芬酸＋米索前列醇：5,087例罗非昔布：14,583例塞来昔布：18,908例对照组:随机选择没有服用NSAIDs者100,000例MamdaniM,etal.BMJ2002;325:624-9加拿大政府组织的研究研究二塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响研究对象及分组：Mamdani100塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似时间（天）住院患者(%)00.050.100.150.200.250.300.35060120180240295比率（95%CI）安慰剂组1.0罗非昔布1.9（1.3-2.8）西乐葆1.0（0.7-1.6）双氯芬酸+米索前列醇3.0（1.7-5.6）传统NSAIDs4.0（2.3-6.9）在服用处方NSAIDs药物的老年人中，因上消化道出血入院的风险估计值（调整后）MamdaniM,etal.BMJ2002;325:624-9研究二天塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似时间（天）住院患者101有胃肠病史者服用COX-2抑制剂

及传统NSAIDs的上消化道出血风险性1234塞来昔布罗非昔布传统NSAIDs对照组（无胃肠病史）n＝2,906消化道病史组n＝780上述均为上消化道出血病人在出血前30天内服用塞来昔布、罗非昔布或传统NSAID的风险性AlimentPharmacoTher2004,19(7):817－25研究三有胃肠病史者服用COX-2抑制剂

及传统NSAIDs的上消化102环氧合酶(COX)同功酶

正常胃肠道

炎症部位花生四烯酸COX-1组织型COX-2诱导型糖皮质激素细胞因子生长因子内毒素NSAIDs前列腺素选择性COX-2抑制剂(-)(+)(-)(-)环氧合酶(COX)同功酶

正常胃肠道103

花生四烯酸胃肠道

肾血小板

发炎部位

巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞传统NSAID前列腺素前列腺素COX-2特异性抑制剂的机理COX-2特异性抑制剂COX-1(基础性)COX-2(诱导性)花生四烯酸胃肠道发炎部位

传统NSAID前列腺104现有的NSAIDs：发炎、疼痛Pain,inflammation二十四碳烯酸ArachidonicAcid环氧化酶Cyclooxygenase前列腺素Prostaglandins保护胃肠粘膜MaintainingintegrityofGlmucosa维持肾脏、血小板正常功能MaintainingnormalkidneyAndplateletfunctions抗炎antiinflammatory镇痛analgesic胃肠粘膜损伤Gldamage胃脏损害kidneydamage(-)现有的NSAIDs：发炎、疼痛二十四碳烯酸环氧化酶Cyclo105NSAID损害的系统作用NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂

上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌

胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害NONSAID损害的系统作用NSAIDNO106NSAID损害的局部作用胃内pH<2.5非离子化NSAID 离子化NSAID

细胞能量代谢及离子转运抑制

细胞膜通透性

H+反弥散 粘膜损害 NSAID损害的局部作用107NSAID溃疡的特点

GU>DU

多发性

较大

无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状NSAID溃疡的特点 GU>DU108女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。109男，69岁，类风湿性关节炎。服用麦洛昔康近3月，自觉上腹痛。内镜下示胃角溃疡男，69岁，类风湿性关节炎。服用麦洛昔康近3月，自觉上腹痛。110男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴活动性出血、胃窦糜烂，给予内镜下钛夹止血男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。111男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无任何消化道不适。内镜下发现DU男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无112女，34岁，类风湿性关节炎，服用麦洛昔康2月，自觉偶有饥饿痛。内镜下发现DU女，34岁，类风湿性关节炎，服用麦洛昔康2月，自觉偶有饥饿痛113男，58岁，类风湿性关节炎，服用尼美舒利、萘丁苯酮及罗非昔布2周，无任何消化道不适。内镜下发现复合性溃疡男，58岁，类风湿性关节炎，服用尼美舒利、萘丁苯酮114NSAID溃疡的危险因素用量—剂量相关疗程—用药头1个月内 间歇用药也可以引起严重并发症药物选择—非选择性COX抑制剂 >倾向性COX-2抑制剂 >特异性COX-2抑制剂NSAID溃疡的危险因素用量—剂量相关115NSAID溃疡的治疗可停用NSAID H2RA、PPI常规治疗继续使用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长检测Hp，阳性者应根除Hp治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗NSAID溃疡的治疗可停用NSAID116TreatmentofNSAID-associatedgastriculcer:

effectofstoppingorcontinuingNSAIDAllpatientsonranitidine150mgbidCumulativehealingrate(%)719510054***63

79NSAIDstopped(n=47)NSAIDcontinued(n=37)Weeksoftreatment**P=0.004***P=0.001LancasterSmithetal.1991;32:252TreatmentofNSAID-associated117NSAID与胃肠道损伤课件118NSAID与胃肠道损伤课件119症状性NSAID溃疡发生的高危因素

—什么情况需要采取预防措施有消化性溃疡病史高龄患者（>65y）NSAID与阿斯匹林同用NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用(?)有严重伴随病症状性NSAID溃疡发生的高危因素

—什么情况需要采取预防120NSAID与胃肠道损伤课件121NSAID与胃肠道损伤课件122NSAID与胃肠道损伤课件123NSAID溃疡的预防对有高危因素患者必须采取预防措施尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量PPI、H2RA，胃黏膜保护剂？有溃疡病史者常规根除HpNSAID溃疡的预防对有高危因素患者必须采取预防措施124胃黏膜保护剂在预防与治疗NSAID相关溃疡的作用替普瑞酮（施维舒）胃黏膜保护剂125日本圣玛丽安娜大学医院的RA和OA病人所有病人659192939495969798999091,4281,9942,2252,3153,1612,9432,4392,319247413530587645885861788654实际患者数10,2902,788年日本圣玛丽安娜大学医院的RA和OA病人所有病人65919212640003500300025002000150010005000患者数圣玛丽安娜医院就诊的RA和/或OA患者(1991-1999)919293949596979899年RA病人数OA病人数4000患者数圣玛丽安娜医院就诊的RA和/或OA患者(19127替普瑞酮治疗的患者40003500300025002000150010005000患者数加用替普瑞酮治疗的RA和OA患者数(1991-1999)919293949596979899年替普瑞酮4000患者数加用替普瑞酮治疗的RA和OA患者数(11283.53.02.52.01.51.00.50(%)919297989993949596年替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率(1991-1999)*********替普瑞酮治疗组非替普瑞酮组*p<0.05,**p<0.01(Fisher’s直接概率法3.5(%)919297989993949596年替普瑞酮组129临床研究

1.设计随机对照试验2.分组A组

吡罗昔康+雷贝拉唑B组吡罗昔康+替普瑞酮C组吡罗昔康内镜内镜雷贝拉唑吡罗昔康替普瑞酮吡罗昔康吡罗昔康ABC开始2周后处方医生不参与内镜检查。

内镜检查为“盲法”临床研究1.设计随机对照试验2.分组A组吡罗昔康130Grade0=Grade1=Grade2=Grade3=Grade4=Grade5=无糜烂/出血点局限于一个区域的2个或以下的糜烂/出血点局限于一个区域的3-5糜烂/出血点2个区域以上的糜烂/出血点.或一个区域6个及以上的糜烂/出血点，但整个胃体不超过10个糜烂/出血点糜烂/出血点在3个及以上区域，或多个部位，包含整个胃胃溃疡Grade0=Grade1=Grade2=Grade3=Grade4=无糜烂/出血点1-2糜烂/出血点3-5糜烂/出血点6糜烂/出血点十二指肠溃疡胃损伤十二指肠损伤胃肠损伤的内镜分级（改良Lanza评分法）Grade0=无糜烂/出血点Grade0=无糜烂/出131替普瑞酮预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果MLS胃十二指肠吡罗昔康吡罗昔康+替普瑞酮MLS0-146213320521410合计10100-188200422300合计1010Wilcox检验N.S.N.S.吡罗昔康吡罗昔康+替普瑞酮替普瑞酮预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果MLS胃十二132MLS胃十二指肠MLS0or148210322520410合计10100or189201420300合计1010p=0.059Wilcox检验雷贝拉唑预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果吡罗昔康吡罗昔康+雷贝拉唑吡罗昔康吡罗昔康+雷贝拉唑MLS胃十二指肠MLS0or12354合计0or124133施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损伤健康志愿者信封随机法试验：双氯灭痛（75mg/day）A.Yanagawaetal:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,67,941(1990)＊

p

＜

0.0

5

(

U检验)(

3

)(

6

)(

1

)对照组(n=10)施维舒组(150mg/day)(n=10)M

LS

-

0,1M

LS

-

2M

LS

-

3M

LS

-

4M

LS

-

5＊(

8

)(

1

)(

1

)改良Lanza评分(MLS)施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损伤健康志愿者信封随机法试134T.Endoetal:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,70,2957(1993)双盲试验：双氯灭痛75mg/天(

3

)(

4

)(

1

)(

1

)(

1

)(

7

)(

2

)p

=

0.0

7Fisher精确检验对照组(n=10)施维舒组(150mg/day)(n=9)M

LS

-

0,1M

LS

-

2M

LS

-

3M

LS

-

4M

LS

-

5改良Lanza评分(MLS)施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害T.Endoetal:Jpn.J.Clin.Exp.135施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验：

吲哚美辛75mg/天M.Tadaetal:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,71,2737(1994)施维舒组(150mg/day)(n=10)对照组(n=10)M

LS

-

2M

LS

-

0,1M

LS

-

3M

LS

-

42周1周3天(1)(7)(2)(4)(3)(1)(2)(4)(1)(2)(3)p

＜

0.0

1

(

U

检验)p

＜

0.0

5(

U

检验)(8)(2)(10

)(1)(9)2周1周3天改良Lanza评分(MLS):施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验：吲哚美辛7136M.Tadaetal:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,71,2737(1994)(1)(2)(1)(2)(2)(1)(2)p

＜

0.0

1

(

U检验

)(5)(3)(2)施维舒组(150mg/day)(n=5)对照组(n=5)2周1周2周1周M

LS

-

2M

LS

-

0,1M

LS

-

3M

LS

-

4改良Lanza评分(MLS):施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验（Hp阴性患者）：

吲哚美辛75mg/天M.Tadaetal:Jpn.J.Clin.Exp.137(1)(4)(2)(1)(1)(1)p

＜

0.0

5

(

U

检验

)(

4

)(5)(1)M.Tadaetal:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,71,2737(1994)M

LS

-

2M

LS

-

0,1M

LS

-

3M

LS

-

4施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验（Hp阳性患者）：

吲哚美辛75mg/天施维舒组(150mg/day)(n=5)对照组(n=5)2周1周2周1周改良Lanza评分(MLS):(1)(4)(2)(1)(1)(1)p＜0.05(138NSAIDs起因性溃疡平均治愈时间平均时间150100500100.075.097.590.6135.3所有患者PPIH2RA米索前列醇瑞巴匹特*所有病人的平均治疗时间设为100天79.0替普瑞酮A.Yanagawa,T.Endo.Inflammation&Regeneration,2001,21:149-153.NSAIDs起因性溃疡平均治愈时间平150100.075.0139施维舒抑制NSAIDs对细胞的