生化遗传学-课件

09生化遗传学ppt课件09生化遗传学ppt课件1

包括分子病与先天性代谢缺陷。1902年，Garrod尿黑酸尿症，提出“先天性代谢缺陷”；1949年，PaulingL对镰状细胞贫血病患者血红蛋白电泳分析得出，其泳动异常是分子结构改变所致，从而得出分子病的概念。1902年，Garrod尿黑酸尿症，提出“先天性代谢缺2生化遗传学-课件3生化遗传学-课件4珠蛋白肽链+血红素→Hb单体→四聚体珠蛋白肽链+血红素→Hb单体→四聚体5

链：、非链：、G、A、、。链由141个氨基酸组成，非链由146个氨基酸组成。2.血红蛋白的发育变化链：、2.血红蛋白的发育变化602468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)α02467

胚胎早期HbGowerⅠζ2ε2

HbGowerⅡα2ε2

Hbportland

ζ2γ2（Gγ或Aγ）胎儿阶段HbF

α2γ2

（Gγ或Aγ）成人阶段

HbAα2β2HbA2

α2δ2

3.血红蛋白(6种)的发育变化胚胎早期HbGowerⅠζ2ε23.血红蛋8(二)珠蛋白基因α珠蛋白基因簇包括基因和

基因，定位于16p13.33

胚胎期胎儿和成人期

ζ

ψζ1ψα1α2α1θ(二)珠蛋白基因α珠蛋白基因簇91313299100141

1

21

θ5‘3’珠蛋白基因簇16p13.33

每条16号染色体上有2个基因，正常二倍体细胞有4个基因131329910014110β珠蛋白基因簇

包括εγβδ，定位于11p15.5

胚胎期胎儿期成人期

ε

Gγ

Aγ

ψβ

δ

β

β珠蛋白基因簇11珠蛋白基因簇11p15.513031104105146

ε

G

Aψ1δβ5’3’

每条11号染色体上有1个基因，正常二倍体细胞有2个基因珠蛋白基因簇11p15.51303110412异常血红蛋白病

珠蛋白分子结构异常地中海贫血

珠蛋白合成速率下降(三)血红蛋白病的分类异常血红蛋白病(三)血红蛋白病的分类13（一）镰状细胞贫血症(sicklecellanemia)二、异常血红蛋白病遗传方式为AR

纯合子（HbSHbS）发病

杂合子（HbAHbS）有镰状细胞但大多无症状主要见于非洲黑人。（一）镰状细胞贫血症(sicklecellanemia)14Herrick镰状细胞贫血Herrick镰状细胞贫血15HBAValHisLeuProGluGluLysThrHBSValHisLeuProGluLysThrVal6GluVal

形成异常血红蛋白(HbS)镰状细胞贫血HBAValHisLeuProGluGluLysThrHBS16HBAValHisLeuProGluGluLysThrHBSValHisLeuProGluLysThrValHBADNAsequenceGTGATCTGCATCCTCGAGGAGAAGHBSDNAsequenceGTGATCTGCATCCTCGTGGAGAAG镰状细胞贫血HBAValHisLeuProGluGluLysThrHBS17β链第6位谷氨酸→缬氨酸所取代

HbA→HbS

红细胞镰变

血粘度增高血管梗阻镰状细胞变形能力差、溶血分子机制β链第6位谷氨酸→缬氨酸所取代血粘度增高镰状细胞变形分子18临床症状：阻塞性微循环障碍，导致局部缺血缺O2、坏死，如心梗可以猝死，肝、肾病变等；痛性危象：关节痛、腹痛等剧痛；溶血性贫血

大多预后不佳，早期死亡临床症状：19镰状细胞贫血镰状细胞贫血20分子机制：与血红素Fe2+连接的组氨酸或邻近的氨基酸发生了替代

→Fe2+变成Fe3+，呈稳定的高铁血红蛋白

→影响携氧功能，组织供血不足（二）血红蛋白M病(HbM病)（二）血红蛋白M病(HbM病)21临床表现：继发性红细胞增多与紫绀呈AD遗传临床表现：继发性红细胞增多与紫绀22三、地中海贫血（Thalassemia）

简称地贫，也称珠蛋白生成障碍性贫血1925年由Cooley和Lee首先描述三、地中海贫血（Thalassemia）简称地贫，也称珠蛋23类型

由于某种珠蛋白链合成速率降低，造成α链和非α链不平衡，引起溶血性贫血，又称为珠蛋白生成障碍性贫血。概念两种主要类型：α地贫和β地贫类型由于某种珠蛋白链合成速率降低，造成α链和24（一）α地中海贫血α链完全不能合成者，称为0地贫(--)尚有部分α链合成者，称为＋地贫(α-)合成正常者，称为A(αα)（一）α地中海贫血α链完全不能合成者，称为0地贫(-25TypesGenotypeDeletionAlphaproteinHbBarts胎儿水肿综合征0/0－－/－－0HbH病+/0－/－－25%标准型α地中海贫血A/0/－－50%+/+－/－静止型α地中海贫血A/+/－75%正常A/A/100%α地中海贫血TypesGenotypeDeletionAlphapro261、HbBarts胎儿水肿综合征

HbBart（γ4）对氧亲和力高，在氧分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。

基因型：α0/α0

；基因缺失：--/--

1、HbBarts胎儿水肿综合征HbBart27生化遗传学-课件282、HbH病

HbH（β4）不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞破坏，导致轻、中度贫血。

基因型：α0/α+

；基因缺失：--/-α

2、HbH病HbH（β4）不稳定，易解聚、沉淀293、标准型α地中海贫血基因型：αA/α0

；基因缺失：αα/--或基因型：α+/α+

；基因缺失：-α/-α均缺失2个α基因。由于能合成相当量的α珠蛋白链，所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。3、标准型α地中海贫血基因型：αA/α0；基因缺失：304、静止型α地中海贫血

基因型：α+/αA

基因缺失：-α/αα

缺失1个α基因由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无症状。4、静止型α地中海贫血基因型：α+/αA31（二）β地中海贫血β珠蛋白肽链合成减缺称为β地中海贫血，简称β地贫。完全不能合成β链，称为0地贫能部分合成β链，称为＋地贫（二）β地中海贫血β珠蛋白肽链合成减缺称为β地中海贫血，简称32①

重型(cooley贫血)

β0/β0

β0/β+

出生即表现为严重贫血，肝脾肿大；生长迟缓，骨质疏松，可有轻度黄疸。

“地中海贫血面容”

临床表现①重型(cooley贫血)临床表现33生化遗传学-课件34（2）中间型基因型：β+/β+

或δβ+/β+症状：介于重型和轻型之间。

基因型：β+/βA或β0/βA临床只有轻度贫血，甚至可无症状。（3）轻型（2）中间型基因型：β+/β+或δβ+/β+基因型：35四、血红蛋白病发病的分子机制

无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都是由珠蛋白基因突变所致。

四、血红蛋白病发病的分子机制无论是异常血红蛋白病还36(一）点突变

错义突变占多数，如镰状细胞贫血

HbSβ6

GAG→GTG

谷氨酸→缬氨酸

(一）点突变372.移码突变3.整码突变4.无义突变5.终止密码子突变2.移码突变38（二）基因缺失和融合

1.基因缺失α地贫-基因缺失β地贫-点突变缺失型α地贫包括α+

和α0（二）基因缺失和融合39α+地贫

2种

左侧缺失:缺失α2

-----亚洲人右侧缺失:缺失α2

3’端和α1

5’端

—

地中海区、美国黑人和亚洲人α0地贫

4种

缺失ζ、ψζ

ψα1α2α1

地中海区常见型缺失ψζ

ψα1α2α1

东南亚人缺失ψα1α2α1地中海人缺失α2α1希腊人

α+地贫2种40

染色体的错配联会和不等交换形成融合基因，产生异常血红蛋白。2.融合基因(fusiongene)染色体的错配联会和不等交换形成融合基因，产生异常血41

第2节先天性代谢病

(inbornerrorsofmetabolism)

第2节先天性代谢病(inbornerrors42

先天性代谢病(inbornerrorsofmetabolism)：由于基因突变而造成的酶蛋白的结构或数量异常所引起的疾病，也称酶蛋白病或遗传性代谢病。先天性代谢病(inbornerrorsofmeta43临床症状：婴儿在哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不耐受症状，进而出现肝硬化、白内障、智力低下等。遗传方式：AR（一）半乳糖血症(galactosemia)

遗传性酶缺乏导致糖类代谢病临床症状：（一）半乳糖血症(galactosemia)遗传44基因定位：

9p13

病因：缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶

基因定位：病因：缺乏半乳糖-1-磷酸45（二）苯丙酮尿症(PKU)遗传方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH）遗传基因定位：12q22-q24

（二）苯丙酮尿症(PKU)46苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸黑色素苯丙氨酸代谢途径×PAH缺乏酪氨酸酶缺乏×苯丙氨酸酪氨酸47①

旁路代谢活跃，大量苯丙酮酸和苯乳酸、苯乙酸从尿液、汗液中排出；②酪氨酸酶活性受抑，黑色素生成↓；③谷氨酸脱羧酶活性↓，影响形成γ-氨基丁酸的生成，使5-羟色胺↓，损害脑细胞的正常功能。①旁路代谢活跃，大量苯丙酮酸和苯乳酸、苯乙酸从尿液、汗液中48临床表现①患儿尿液和全身有特殊的鼠臭味②患儿皮肤、毛发、眼睛色浅③智力发育障碍临床表现4950

治疗：低苯丙氨酸饮食早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害

5050分眼皮肤白化病Ⅰ型、Ⅱ型和眼白化病三类：遗传方式：AR缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏遗传基因OCA1定位：11q14-q21

（三）白化病(albinism)分眼皮肤白化病Ⅰ型、Ⅱ型和眼白化病三类：（三）白化病(alb51生化遗传学-课件52机制：

酪氨酸酶或其相关酶活性↓→黑色素生成↓临床症状：

患者全身皮肤白皙，易受日光灼伤，患皮肤癌，头发淡黄，眼呈灰蓝色，羞明视物模糊。机制：53

第3节血友病

(hemophilia)

第3节血友病(hemophilia)5455遗传方式：XR病因：缺乏凝血因子Ⅷ或抗血友病球蛋白（AHG）基因定位：Xq28

一、血友病A：Ⅷ因子缺乏症或抗血友病球蛋白(AHG)缺乏症55一、血友病A：Ⅷ因子缺乏症或抗血友病球蛋白(AHG)缺乏55临床症状

3岁左右发病反复自发性出血或轻微外伤后出血不止

①皮肤出血-皮下血肿

②关节肌肉出血累及膝踝，引起血肿甚至畸形

③颅内出血临床症状56生化遗传学-课件5758遗传方式：XR病因：缺乏凝血因子Ⅸ基因定位：Xq26-q27临床表现：与血友病A相似，但出血较轻

二、血友病B：58二、血友病B：58本章节重点了解人类正常血红蛋白的组成与发育演变.掌握异常Hb病和地中海贫血的分类、遗传基础、主要临床表现.掌握苯丙酮尿症、白化病、半乳糖血症、血友病的病因、基因定位、遗传方式、临床表现和发病机理.本章节重点5909生化遗传学ppt课件09生化遗传学ppt课件60

包括分子病与先天性代谢缺陷。1902年，Garrod尿黑酸尿症，提出“先天性代谢缺陷”；1949年，PaulingL对镰状细胞贫血病患者血红蛋白电泳分析得出，其泳动异常是分子结构改变所致，从而得出分子病的概念。1902年，Garrod尿黑酸尿症，提出“先天性代谢缺61生化遗传学-课件62生化遗传学-课件63珠蛋白肽链+血红素→Hb单体→四聚体珠蛋白肽链+血红素→Hb单体→四聚体64

链：、非链：、G、A、、。链由141个氨基酸组成，非链由146个氨基酸组成。2.血红蛋白的发育变化链：、2.血红蛋白的发育变化6502468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)α024666

胚胎早期HbGowerⅠζ2ε2

HbGowerⅡα2ε2

Hbportland

ζ2γ2（Gγ或Aγ）胎儿阶段HbF

α2γ2

（Gγ或Aγ）成人阶段

HbAα2β2HbA2

α2δ2

3.血红蛋白(6种)的发育变化胚胎早期HbGowerⅠζ2ε23.血红蛋67(二)珠蛋白基因α珠蛋白基因簇包括基因和

基因，定位于16p13.33

胚胎期胎儿和成人期

ζ

ψζ1ψα1α2α1θ(二)珠蛋白基因α珠蛋白基因簇681313299100141

1

21

θ5‘3’珠蛋白基因簇16p13.33

每条16号染色体上有2个基因，正常二倍体细胞有4个基因131329910014169β珠蛋白基因簇

包括εγβδ，定位于11p15.5

胚胎期胎儿期成人期

ε

Gγ

Aγ

ψβ

δ

β

β珠蛋白基因簇70珠蛋白基因簇11p15.513031104105146

ε

G

Aψ1δβ5’3’

每条11号染色体上有1个基因，正常二倍体细胞有2个基因珠蛋白基因簇11p15.51303110471异常血红蛋白病

珠蛋白分子结构异常地中海贫血

珠蛋白合成速率下降(三)血红蛋白病的分类异常血红蛋白病(三)血红蛋白病的分类72（一）镰状细胞贫血症(sicklecellanemia)二、异常血红蛋白病遗传方式为AR

纯合子（HbSHbS）发病

杂合子（HbAHbS）有镰状细胞但大多无症状主要见于非洲黑人。（一）镰状细胞贫血症(sicklecellanemia)73Herrick镰状细胞贫血Herrick镰状细胞贫血74HBAValHisLeuProGluGluLysThrHBSValHisLeuProGluLysThrVal6GluVal

形成异常血红蛋白(HbS)镰状细胞贫血HBAValHisLeuProGluGluLysThrHBS75HBAValHisLeuProGluGluLysThrHBSValHisLeuProGluLysThrValHBADNAsequenceGTGATCTGCATCCTCGAGGAGAAGHBSDNAsequenceGTGATCTGCATCCTCGTGGAGAAG镰状细胞贫血HBAValHisLeuProGluGluLysThrHBS76β链第6位谷氨酸→缬氨酸所取代

HbA→HbS

红细胞镰变

血粘度增高血管梗阻镰状细胞变形能力差、溶血分子机制β链第6位谷氨酸→缬氨酸所取代血粘度增高镰状细胞变形分子77临床症状：阻塞性微循环障碍，导致局部缺血缺O2、坏死，如心梗可以猝死，肝、肾病变等；痛性危象：关节痛、腹痛等剧痛；溶血性贫血

大多预后不佳，早期死亡临床症状：78镰状细胞贫血镰状细胞贫血79分子机制：与血红素Fe2+连接的组氨酸或邻近的氨基酸发生了替代

→Fe2+变成Fe3+，呈稳定的高铁血红蛋白

→影响携氧功能，组织供血不足（二）血红蛋白M病(HbM病)（二）血红蛋白M病(HbM病)80临床表现：继发性红细胞增多与紫绀呈AD遗传临床表现：继发性红细胞增多与紫绀81三、地中海贫血（Thalassemia）

简称地贫，也称珠蛋白生成障碍性贫血1925年由Cooley和Lee首先描述三、地中海贫血（Thalassemia）简称地贫，也称珠蛋82类型

由于某种珠蛋白链合成速率降低，造成α链和非α链不平衡，引起溶血性贫血，又称为珠蛋白生成障碍性贫血。概念两种主要类型：α地贫和β地贫类型由于某种珠蛋白链合成速率降低，造成α链和83（一）α地中海贫血α链完全不能合成者，称为0地贫(--)尚有部分α链合成者，称为＋地贫(α-)合成正常者，称为A(αα)（一）α地中海贫血α链完全不能合成者，称为0地贫(-84TypesGenotypeDeletionAlphaproteinHbBarts胎儿水肿综合征0/0－－/－－0HbH病+/0－/－－25%标准型α地中海贫血A/0/－－50%+/+－/－静止型α地中海贫血A/+/－75%正常A/A/100%α地中海贫血TypesGenotypeDeletionAlphapro851、HbBarts胎儿水肿综合征

HbBart（γ4）对氧亲和力高，在氧分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。

基因型：α0/α0

；基因缺失：--/--

1、HbBarts胎儿水肿综合征HbBart86生化遗传学-课件872、HbH病

HbH（β4）不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞破坏，导致轻、中度贫血。

基因型：α0/α+

；基因缺失：--/-α

2、HbH病HbH（β4）不稳定，易解聚、沉淀883、标准型α地中海贫血基因型：αA/α0

；基因缺失：αα/--或基因型：α+/α+

；基因缺失：-α/-α均缺失2个α基因。由于能合成相当量的α珠蛋白链，所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。3、标准型α地中海贫血基因型：αA/α0；基因缺失：894、静止型α地中海贫血

基因型：α+/αA

基因缺失：-α/αα

缺失1个α基因由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无症状。4、静止型α地中海贫血基因型：α+/αA90（二）β地中海贫血β珠蛋白肽链合成减缺称为β地中海贫血，简称β地贫。完全不能合成β链，称为0地贫能部分合成β链，称为＋地贫（二）β地中海贫血β珠蛋白肽链合成减缺称为β地中海贫血，简称91①

重型(cooley贫血)

β0/β0

β0/β+

出生即表现为严重贫血，肝脾肿大；生长迟缓，骨质疏松，可有轻度黄疸。

“地中海贫血面容”

临床表现①重型(cooley贫血)临床表现92生化遗传学-课件93（2）中间型基因型：β+/β+

或δβ+/β+症状：介于重型和轻型之间。

基因型：β+/βA或β0/βA临床只有轻度贫血，甚至可无症状。（3）轻型（2）中间型基因型：β+/β+或δβ+/β+基因型：94四、血红蛋白病发病的分子机制

无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都是由珠蛋白基因突变所致。

四、血红蛋白病发病的分子机制无论是异常血红蛋白病还95(一）点突变

错义突变占多数，如镰状细胞贫血

HbSβ6

GAG→GTG

谷氨酸→缬氨酸

(一）点突变962.移码突变3.整码突变4.无义突变5.终止密码子突变2.移码突变97（二）基因缺失和融合

1.基因缺失α地贫-基因缺失β地贫-点突变缺失型α地贫包括α+

和α0（二）基因缺失和融合98α+地贫

2种

左侧缺失:缺失α2

-----亚洲人右侧缺失:缺失α2

3’端和α1

5’端

—

地中海区、美国黑人和亚洲人α0地贫

4种

缺失ζ、ψζ

ψα1α2α1

地中海区常见型缺失ψζ

ψα1α2α1

东南亚人缺失ψα1α2α1地中海人缺失α2α1希腊人

α+地贫2种99

染色体的错配联会和不等交换形成融合基因，产生异常血红蛋白。2.融合基因(fusiongene)染色体的错配联会和不等交换形成融合基因，产生异常血100

第2节先天性代谢病

(inbornerrorsofmetabolism)

第2节先天性代谢病(inbornerrors101

先天性代谢病(inbornerrorsofmetabolism)：由于基因突变而造成的酶蛋白的结构或数量异常所引起的疾病，也称酶蛋白病或遗传性代谢病。先天性代谢病(inbornerrorsofmeta102临床症状：婴儿在哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不耐受症状，进而出现肝硬化、白内障、智力低下等。遗传方式：AR（一）半乳糖血症(galactosemia)

遗传性酶缺乏导致糖类代谢病临床症状：（一）半乳