万珂TM 联合方案治疗多发性骨髓瘤的临床研究课件

万珂TM联合方案治疗

多发性骨髓瘤的临床研究万珂TM联合方案治疗

多发性骨髓瘤的临床研究万珂联合方案治疗MM临床前研究显示，万珂与多种化疗药物有协同或叠加的抗瘤作用临床研究中联合方案取得了更高的缓解率临床研究显示，万珂与多种化疗药物联合毒性可耐受需要进一步研究的问题:最佳联合方案剂量水平和给药方案万珂联合方案治疗MM临床前研究显示，万珂与多种化疗药物有协同联合方案资料汇总

(复发难治性MM病人)研究者例数方案CR/nCRCR+PR其他说明Orlowski22万珂+Doxil36%73%无毒性叠加Berenson30万珂

+马法兰7%50%主要为血液毒性ZangariAbstract85万珂+沙立度胺,未达PR以上者加Dex16%55%PN可控制,9%3级Chanan-Khan13万珂+Doxil+沙立度胺15%54%耐受良好，无任何显著3/4级非血液学毒性Hollmig20万珂+阿霉素+沙立度胺+地塞米松24%55%60%3级血小板减少联合方案资料汇总

(复发难治性MM病人)研究者例数方案万珂联合方案治疗R/RMM：I期剂量研究药物联合研究者推荐剂量方案＃PtsORRVel+DoxilOrlowski万珂1.3mg/m2d1,4,8,11Doxil30mg/m2d421天一周期2273%Vel+MelphalanBerenson万珂1.0mg/m2d1,4,8,11马法兰0.10mg/kgPOD1-428天一周期3070%Vel+ThalidomideZangari万珂1.3mg/m2d1,4,8,11沙立度胺150mg21天一周期8555％(16%nCR）万珂联合方案治疗R/RMM：I期剂量研究药物联合研究者万珂联合方案临床研究资料分享Velcade+/-类固醇方案Velcade+Melphalan+Dex+Thali(V-MDT)Velcade+Melphalan+Prednisone+Thali(V-MPT)Velcade+Thalidomide＋Dex(V-TD)Velcade+ADM+Thali+Dex(VATD)Velcade+Melphalan＋Prednisone（V-MP）万珂联合方案临床研究资料分享Velcade+/-类固醇万珂+/-类固醇联合的研究结果万珂+/-地塞米松：CREST试验中的亚组数据万珂+/-地塞米松：一线治疗研究1万珂+/-甲基强的松龙：每周给药方案1JagannathS,etal.ASH2005,abstract#783万珂+/-类固醇联合的研究结果万珂+/-地塞米松：II期研究显示，联合方案疗效更高万珂单药（1.3mg/m2）(n=26)万珂＋地塞米松（1.3mg/m2）(n=26:12combo)

ORRa

(CR+PR+MR)50%62%CRIF-4%4%CRIF+--PR35%46%MR12%12%SD19%12%a1ptwithnonsecretorymyelomainevaluableforresponse.b2(7%)and2(8%)werenotIRCevaluablein1.0and1.3dosegroups,respectively;numbersroundedtothenearestintegerCREST试验中万珂+/-地塞米松的疗效复发或难治性II期研究显示，联合方案疗效更高万珂单药万珂＋地塞米松OR万珂+/-地塞米松：初治MM剂量和给药方式万珂1.3mg/m2,d1,4,8,11；21天一周期，最多6个周期在2个周期<PR或4个周期<CR者加用地塞米松：Dex40mg,在万珂用药的当日及次日给药缓解率（N=48可评价）生存期：中位PFS=15个月；1年生存率93%安全性：耐受良好。3级PN12％，中性粒细胞减少8％，腹泻6％JagannathS,etal.ASH2005,abstract#783SLIDE8初治MM万珂单药（2周期时）(n=26)万珂＋地塞米松(n=48)

CR+nCR+PR50%90%CR+nCR10%19%万珂+/-地塞米松：初治MM剂量和给药方式Jaganna每周给药万珂+/-类固醇治疗试验目的和病人:评估每周治疗方案的疗效和耐受性患者:30例RRMM(28例可进行评估)，以前接受过多种治疗方案(13例已是3次复发)剂量和方案:万珂1.3mg/m2

+甲强龙500-2000mgIV，d1,8,15，28天为一周期26例接受万珂+甲强龙治疗，4例接受万珂单药中位疗程数=5(2-12)治疗有效的患者，至获得最佳疗效的中位疗程数=3(1-8)复发或难治性SuvannasankhaA,etal.ASH2005,abstract#2562每周给药万珂+/-类固醇治疗试验目的和病人:评估每周治每周给药万珂+/-类固醇治疗有效率:总有效率-18例(60%)

CR-1例(3%) nCR-1例(3%)

PR-16例(53%)

SD-5例(17%)

PD-5例(17%)疗效中位TTP=195天中位总生存期=334天毒性:周围神经病变(2例3级),胃肠道反应(1例3级),充血性心力衰竭(1例3级),无4级毒性反应结论:‘每周给药万珂类固醇’对于RRMM是方便、有效的治疗方案复发或难治性SuvannasankhaA,etal.ASH2005,abstract#2562每周给药万珂+/-类固醇治疗有效率:总有效率-18万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺的联合治疗(V-MDT)CombinationofBortezomib+Melphalan+Dex+IntermittentThalidomide(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治疗(V-MDT)

试验设计:评估V-MDT方案的疗效/安全性、血管生成以及骨重建的II期试验患者:36例之前接受过治疗的患者

治疗:8个疗程，28天为一疗程万珂: 1.0mg/m²IV,d1、4、8、11马法兰: 0.15mg/kgPO，d1-4沙利度胺: 100mgQDPO，d1-4、17-20地塞米松: 12mg/m²PO，d1-4、17-20TerposE,etal.ASH2005,abstract#363复发或难治性万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治疗(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363复发或难治性V-MDT的疗效

36例患者可进行疗效评估 21例(58%)获得完全缓解+部分缓解[完全缓解11%,部分缓解47%]05101520253035%患者完全缓解部分缓解疾病稳定死亡疗效58%41162643万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治疗(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363复发或难治性0246810121416从开始V-MTD治疗的时间（月）0,00,10,20,30,40,50,60,70,80,91,0疾病无进展生存患者的比例无疾病进展生存期中位随访时间：7个月(范围:2-14)中位PFS9.6个月11/36例患者的疾病出现了进展万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治毒性:

3级和4级不良事件包括:万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治疗(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363复发或难治性没有患者形成深静脉血栓(DVT)感染(47%)4例患者感染带状疱疹病毒，3例患者死于败血症中性粒细胞减少淋巴细胞减少贫血血小板减少发热神经病变疲乏低血压低钠血症0204060801001-2级3级4级33%64%17%22%44%58%17%17%67%%毒性毒性:3级和4级不良事件包括:万珂+马法兰+地塞米万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治疗(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363复发或难治性对照

治疗前治疗后(4个月)-0,20,00,20,40,60,81,01,21,41,61,82,02,22,42,6sRANKL

(pmol/L)p<0.01p=0.03破骨细胞激活的标志物可溶性破骨细胞异化因子(sRANKL)万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治疗(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363复发或难治性破骨细胞激活的标志物骨保护素(OPG)

对照治疗前2345678910OPG(pmol/L)p=NS治疗后（4个月）p=NSp=NS万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治结论V-MDT联合方案对于以前已接受过治疗的多发性骨髓瘤患者有显著的疗效毒性反应易于处理：很少患者出现严重的神经毒性，没有患者发生深部静脉血栓调节多发性骨髓瘤和间质细胞之间相互作用的细胞因子在治疗后发生了变化万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治疗(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363复发或难治性万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治万珂+马法兰+强的松+沙利度胺的联合治疗(V-MPT)Bortezomib+Melphalan+Prednisone+Thalidomide(V-MPT)PalumboA,etal.ASH2005,abstract#2553万珂+马法兰+强的松+沙利度胺万珂+马法兰+强的松+沙利度胺的联合治疗(V-MPT)

试验设计:评估V-MPT作为挽救性治疗方案的有效性和安全性患者:30例已接受过治疗的患者治疗:6个疗程，每5周为一周期万珂：d1、4、15、22给予，之后休息13天

队列1：1.0mg/m²；队列2：1.3mg/m²；队列3：1.6mg/m²马法兰6mg/m²PO+强的松60mg/m²PO，第1-5天沙利度胺100mgQD疗效(n=29)总有效率69%(20例):3例完全缓解,17例部分缓解(包括5例接近完全缓解)疗程中位数为3PalumboA,etal.ASH2005,abstract#2553复发或难治性万珂+马法兰+强的松+沙利度胺的联合治疗(V-毒性最常见的1-2级不良事件:便秘，感染，周围神经病变和疲乏3级非血液学不良事件感染，疲乏，血管炎3级血液学不良事件血小板减少，中性粒细胞减少，贫血周围神经病变基线时有7例患者有周围神经病变，其中5例病情稳定，2例病情恶化治疗过程中：5例患者新发1-2级周围神经病变结论V-MPT是治疗晚期多发性骨髓瘤患者有效的治疗方案目前正在进行研究以确定最大耐受剂量(MTD)PalumboA,etal.ASH2005,abstract#2553万珂+马法兰+强的松+沙利度胺的联合治疗(V-MPT)复发或难治性毒性PalumboA,etal.ASH2005,万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访结果Bortezomib+Thalidomide+Dex

Long-TermFollow-Up:UARK2001-37ZangariM,etal.ASH,2005,abstract#2552万珂+沙利度胺+地塞米松万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访试验设计:确定V-TD联合方案治疗晚期难治性多发性骨髓瘤的疗效和毒性特点的I/II期试验患者:85例63例(74%)患者的细胞遗传学异常，其中40例患者Ch13del71例(84%)患者之前已接受过自体移植73%之前接受过沙利度胺治疗，没有患者以前接受过万珂治疗ZangariM,etal.ASH,2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访试验设计:确定V-万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访治疗:8个疗程，21天为一疗程

万珂在第1、4、8和11天用药在A组队列4中，没有

>2级周围神经病变的患者选入B组(硼替佐米1.3mg/m2)所有患者在第2疗程时加用沙利度胺

沙利度胺剂量递增

在3个疗程后如果患者仍未获得最佳疗效则允许加用地塞米松在8个疗程后获得部分缓解或更好疗效的患者接受维持治疗(V-TQ3个月)ZangariM,etal.ASH,2005,abstract#2552复发或难治性A组万珂1.0mg/m2B组万珂1.3mg/m21组:50mgN=121组:50mgN=112组:100mgN=102组:100mgN=103组:150mgN=113组:150mgN=124组:200mgN=134组:200mgN=6万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访治疗:8个疗程，2最大耐受剂量(MTD)A组未达到；B组达到了沙利度胺150mg安全性最常见的3-4级不良事件:骨髓抑制(血小板减少和中性粒细胞减少)基线时周围神经病变>1级的患者比例:A组:41%(5个疗程后增至50%),没有沙利度胺的剂量效应，没有>2级的周围神经病变

B组:51%(5个疗程后增至56%)ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访最大耐受剂量(MTD)ZangariE,etal.A疗效55%部分缓解，包括16%接近完全缓解；15%轻微缓解

ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访在治疗过程中的最佳疗效疗效ZangariE,etal.ASH2005,疗效中位总生存期(OS)和无事件生存期(EFS)分别为22和9个月ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访总生存期和无事件生存期从治疗开始的时间（月）事件/N中位月数疗效ZangariE,etal.ASH2005,B组(Velcade1.3):12个月的EFS(43%vs26%)和OS(80%vs57%)更佳沙利度胺的剂量对EFS或OS没有明显影响ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访B组(Velcade1.3):12个月的EFS(43%细胞遗传学异常的患者无事件生存期和总生存期显著缩短ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访治疗时间（月）ZangariE,etal.ASH2005,ab

ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访治疗时间（月）即往接受过沙利度胺治疗的患者EFS更短即往接受过沙利度胺治疗的患者OS较低(26%vs63%,P=0.03)ZangariE,etal.ASH2005,ab万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访结论V-TD联合方案治疗多发性骨髓瘤有效

V-TD方案耐受良好，推荐剂量：万珂1.3mg/m2+沙利度胺150mg万珂的剂量影响EFS和OS，沙立度胺的剂量不影响EFS和OS无细胞遗传学异常或即往未接受过沙利度胺治疗的患者EFS/OS更佳ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访结论Zangari万珂+阿霉素+沙立度胺+地塞米松(VATD)是治疗复发难治性多发性骨髓瘤的有效方案

Bortezomib+doxorubicinhydrochloride+thalidomide+dexamethasone(VATD)isaneffectiveregimeninpatientswithrefractoryorrelapsedMMKlausHollmig,JulieStover,GiampaoloTalamo,AthanasiosFassas,Choon-KeeLee,EliasAnaissie,GuidoTricot,BartBarlogieMyelomaInstituteforResearchandTherapy,UniversityofArkansasforMedicalSciences,LittleRock,AR,USAHollmigetal.Blood2004;104:659a(abstract2399)万珂+阿霉素+沙立度胺+地塞米松(VATD)是VATD:治疗方案万珂1.0或1.3mg/m2

d1,4,8,11阿霉素2.5~5mg/m2/天,持续输注d1–4，9–12沙立度胺50或100mg/天d1–12地塞米松20或40mg/天d1–4，9–12Hollmigetal.Blood2004;104:659a(abstract2399)VATD:治疗方案万珂1.0或1.3mg/m2dVATD:结果20例病人可评价毒性,16例可评价疗效(既往耐药:90%对万珂,60%对沙立度胺的联合方案VT,VTD,DT-PACE)12%CR,12%nCR,31%PR中位随访11个月,13例患者生存,6例既往对VTD耐药

（可能与蒽环类有协同作用）60%发生3级血小板减少Hollmigetal.Blood2004;104:659a(abstract2399)VATD:结果20例病人可评价毒性,16例可评价疗万珂+马法兰+强的松

治疗老年初治MM的I/II期临床研究

AphaseI/IIstudyofbortezomib+

melphalanandprednisoneinelderly

untreatedpatientswithMMM.V.Mateos,1J.Bladé,1J.DiazMediavilla,1J.J.Lahuerta,1

M.J.Terol,1J.Hernández,1M.J.Moro1,J.Bargay,1J.M.Ribera,1

J.DeLarubia,1A.Sureda,1D.Carrera,1F.deArriba,1L.Palomera,1

M.Hernández,1J.GarcíaLaraña,1A.Alegre,1F.Próper,1P.Rivas,1

D.L.Esseltine,2D.Schenkein,2J.F.SanMiguel11Hematology,GrupoEspañoldeMM(GEM/PETHEMA),Spain2MillenniumPharmaceuticals,Inc.,Cambridge,MA,UnitedStatesMateosetal.Blood2004;104:943a(abstract3462)万珂+马法兰+强的松

治疗老年初治MM的I/IIV-MP:背景和理论基础马法兰+强的松联合方案

老年MM患者治疗的‘金标准’缓解率:50–60%(CR极少),无进展生存(PFS):18个月,总生存(OS):3年万珂在RRMM中，单药显示显著活性1,2体外试验显示与细胞毒药物联合有协同作用，如马法兰3,4低剂量‘万珂+马法兰’联合方案治疗RRMM显示了临床疗效51Richardsonetal.

NEnglJMed2003;348:2609–172Jagannathetal.

BrJHematol2004;127:165–723Maetal.

ClinCancerRes2003;9:1136–44

4Mitsiadesetal.

Blood2003;101:2377–805Berensonetal.

HematolJ2004:5(Suppl2):S130V-MP:背景和理论基础马法兰+强的松联合方案1Ri地塞米松+PS341+马法兰00,10,20,30,40,50,60,70,80,91对照地塞米松马法兰PS341马法兰+PS341MTTuptake(A570)地塞米松 100nM马法兰 1mM万珂

(PS341) 2nM万珂+马法兰+地塞米松

地塞米松+PS341+马法兰00,10,20,30,40,5V-MP:病人及治疗方案病人选择共60例（I期12例，II期48例）初治MM，65岁以上（其他入组标准略）治疗万珂

1.0-1.3mg/m2

6周方案诱导，四个周期:d1、4、8、11；22、25、29、325周方案巩固，五个周期:d1、8、15、22马法兰9mg/m2+强的松60mg/m2poqdd1-4MTD:

I期中没摸到最大耐受剂量Mateos,M.etal.ASH2005,abstract#786V-MP:病人及治疗方案病人选择Mateos,M.e万珂+马法兰+强的松(V-MP):老年初治MMII期:扩大到60例:万珂1.3mg/m2缓解率中位5个周期后的最佳ORR:86%(N=53)CR30%(6/12或50%:CR=免疫表型缓解)nCR13%,PR43%NewlyDiagnosedMateos,M.etal.ASH2005,abstract#786*Hernandez,BrJH,200442%6周期MP*最佳缓解5周期V-MP86%万珂+马法兰+强的松(V-MP):老年初治MM万珂+马法兰+强的松(V-MP):老年初治MM

缓解情况18个月EFS=85%(中位随访10.5月)18个月PFS=93%(中位随访10.5月)毒性≥3不良事件包括：骨髓抑制，外周神经病变，感染，及腹泻NewlyDiagnosedMateos,M.etal.ASH2005,abstract#786不良事件N=601-2级3-4级1-2周期3周期1-2周期3周期恶心42%18%2%呕吐20%6%2%腹泻25%17%8%2%便秘27%12%6%2%厌食22%13%2%衰弱35%30%4%2%感染43%12%12%4%PN20%20%8%6%血小板减少43%47%33%17%中性粒细胞减少42%37%33%24%贫血68%51%8%万珂+马法兰+强的松(V-MP):老年初治MM万珂+马法兰+强的松(V-MP):老年初治MM结论万珂联合MP的缓解率（ORR）可达86%。MP方案6周期的历史对照评价的最佳缓解率为42%毒性反应可预见、可控制，并在3个周期治疗后发生率降低国际性III期临床研究项目－VISTA，将会考察在老年人群中V-MP方案是否应取代MP成为标准治疗Mateos,M.Etal.ASH2005,abstract#786NewlyDiagnosed万珂+马法兰+强的松(V-MP):老年初治MM万珂联合方案治疗MM：结论和展望万珂联合方案－复发难治多发性骨髓瘤治疗的新标准？万珂联合治疗临床有效率和生存期令人鼓舞；更多大规模研究正在进行联合化疗药物联合新型药物不同的剂量和给药方案万珂联合方案治疗其他血液恶性疾病（NHL等）和实体瘤的初步研究显示耐受良好；大量临床研究正在进行中，探讨万珂治疗多种肿瘤类型(血液恶性疾病，实体瘤）的有效性和安全性万珂联合方案治疗MM：结论和展望万珂联合方案－复发难治多发性万珂联合方案治疗MM：结论和展望万珂联合方案－复发难治多发性骨髓瘤治疗的新标准？万珂联合治疗临床有效率和生存期令人鼓舞；更多大规模研究正在进行联合化疗药物联合新型药物不同的剂量和给药方案万珂联合方案治疗其他血液恶性疾病（NHL等）和实体瘤的初步研究显示耐受良好；大量临床研究正在进行中，探讨万珂治疗多种肿瘤类型(血液恶性疾病，实体瘤）的有效性和安全性万珂联合方案治疗MM：结论和展望万珂联合方案－复发难治多发性万珂TM联合方案治疗

多发性骨髓瘤的临床研究万珂TM联合方案治疗

多发性骨髓瘤的临床研究万珂联合方案治疗MM临床前研究显示，万珂与多种化疗药物有协同或叠加的抗瘤作用临床研究中联合方案取得了更高的缓解率临床研究显示，万珂与多种化疗药物联合毒性可耐受需要进一步研究的问题:最佳联合方案剂量水平和给药方案万珂联合方案治疗MM临床前研究显示，万珂与多种化疗药物有协同联合方案资料汇总

(复发难治性MM病人)研究者例数方案CR/nCRCR+PR其他说明Orlowski22万珂+Doxil36%73%无毒性叠加Berenson30万珂

+马法兰7%50%主要为血液毒性ZangariAbstract85万珂+沙立度胺,未达PR以上者加Dex16%55%PN可控制,9%3级Chanan-Khan13万珂+Doxil+沙立度胺15%54%耐受良好，无任何显著3/4级非血液学毒性Hollmig20万珂+阿霉素+沙立度胺+地塞米松24%55%60%3级血小板减少联合方案资料汇总

(复发难治性MM病人)研究者例数方案万珂联合方案治疗R/RMM：I期剂量研究药物联合研究者推荐剂量方案＃PtsORRVel+DoxilOrlowski万珂1.3mg/m2d1,4,8,11Doxil30mg/m2d421天一周期2273%Vel+MelphalanBerenson万珂1.0mg/m2d1,4,8,11马法兰0.10mg/kgPOD1-428天一周期3070%Vel+ThalidomideZangari万珂1.3mg/m2d1,4,8,11沙立度胺150mg21天一周期8555％(16%nCR）万珂联合方案治疗R/RMM：I期剂量研究药物联合研究者万珂联合方案临床研究资料分享Velcade+/-类固醇方案Velcade+Melphalan+Dex+Thali(V-MDT)Velcade+Melphalan+Prednisone+Thali(V-MPT)Velcade+Thalidomide＋Dex(V-TD)Velcade+ADM+Thali+Dex(VATD)Velcade+Melphalan＋Prednisone（V-MP）万珂联合方案临床研究资料分享Velcade+/-类固醇万珂+/-类固醇联合的研究结果万珂+/-地塞米松：CREST试验中的亚组数据万珂+/-地塞米松：一线治疗研究1万珂+/-甲基强的松龙：每周给药方案1JagannathS,etal.ASH2005,abstract#783万珂+/-类固醇联合的研究结果万珂+/-地塞米松：II期研究显示，联合方案疗效更高万珂单药（1.3mg/m2）(n=26)万珂＋地塞米松（1.3mg/m2）(n=26:12combo)

ORRa

(CR+PR+MR)50%62%CRIF-4%4%CRIF+--PR35%46%MR12%12%SD19%12%a1ptwithnonsecretorymyelomainevaluableforresponse.b2(7%)and2(8%)werenotIRCevaluablein1.0and1.3dosegroups,respectively;numbersroundedtothenearestintegerCREST试验中万珂+/-地塞米松的疗效复发或难治性II期研究显示，联合方案疗效更高万珂单药万珂＋地塞米松OR万珂+/-地塞米松：初治MM剂量和给药方式万珂1.3mg/m2,d1,4,8,11；21天一周期，最多6个周期在2个周期<PR或4个周期<CR者加用地塞米松：Dex40mg,在万珂用药的当日及次日给药缓解率（N=48可评价）生存期：中位PFS=15个月；1年生存率93%安全性：耐受良好。3级PN12％，中性粒细胞减少8％，腹泻6％JagannathS,etal.ASH2005,abstract#783SLIDE51初治MM万珂单药（2周期时）(n=26)万珂＋地塞米松(n=48)

CR+nCR+PR50%90%CR+nCR10%19%万珂+/-地塞米松：初治MM剂量和给药方式Jaganna每周给药万珂+/-类固醇治疗试验目的和病人:评估每周治疗方案的疗效和耐受性患者:30例RRMM(28例可进行评估)，以前接受过多种治疗方案(13例已是3次复发)剂量和方案:万珂1.3mg/m2

+甲强龙500-2000mgIV，d1,8,15，28天为一周期26例接受万珂+甲强龙治疗，4例接受万珂单药中位疗程数=5(2-12)治疗有效的患者，至获得最佳疗效的中位疗程数=3(1-8)复发或难治性SuvannasankhaA,etal.ASH2005,abstract#2562每周给药万珂+/-类固醇治疗试验目的和病人:评估每周治每周给药万珂+/-类固醇治疗有效率:总有效率-18例(60%)

CR-1例(3%) nCR-1例(3%)

PR-16例(53%)

SD-5例(17%)

PD-5例(17%)疗效中位TTP=195天中位总生存期=334天毒性:周围神经病变(2例3级),胃肠道反应(1例3级),充血性心力衰竭(1例3级),无4级毒性反应结论:‘每周给药万珂类固醇’对于RRMM是方便、有效的治疗方案复发或难治性SuvannasankhaA,etal.ASH2005,abstract#2562每周给药万珂+/-类固醇治疗有效率:总有效率-18万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺的联合治疗(V-MDT)CombinationofBortezomib+Melphalan+Dex+IntermittentThalidomide(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治疗(V-MDT)

试验设计:评估V-MDT方案的疗效/安全性、血管生成以及骨重建的II期试验患者:36例之前接受过治疗的患者

治疗:8个疗程，28天为一疗程万珂: 1.0mg/m²IV,d1、4、8、11马法兰: 0.15mg/kgPO，d1-4沙利度胺: 100mgQDPO，d1-4、17-20地塞米松: 12mg/m²PO，d1-4、17-20TerposE,etal.ASH2005,abstract#363复发或难治性万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治疗(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363复发或难治性V-MDT的疗效

36例患者可进行疗效评估 21例(58%)获得完全缓解+部分缓解[完全缓解11%,部分缓解47%]05101520253035%患者完全缓解部分缓解疾病稳定死亡疗效58%41162643万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治疗(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363复发或难治性0246810121416从开始V-MTD治疗的时间（月）0,00,10,20,30,40,50,60,70,80,91,0疾病无进展生存患者的比例无疾病进展生存期中位随访时间：7个月(范围:2-14)中位PFS9.6个月11/36例患者的疾病出现了进展万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治毒性:

3级和4级不良事件包括:万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治疗(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363复发或难治性没有患者形成深静脉血栓(DVT)感染(47%)4例患者感染带状疱疹病毒，3例患者死于败血症中性粒细胞减少淋巴细胞减少贫血血小板减少发热神经病变疲乏低血压低钠血症0204060801001-2级3级4级33%64%17%22%44%58%17%17%67%%毒性毒性:3级和4级不良事件包括:万珂+马法兰+地塞米万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治疗(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363复发或难治性对照

治疗前治疗后(4个月)-0,20,00,20,40,60,81,01,21,41,61,82,02,22,42,6sRANKL

(pmol/L)p<0.01p=0.03破骨细胞激活的标志物可溶性破骨细胞异化因子(sRANKL)万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治疗(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363复发或难治性破骨细胞激活的标志物骨保护素(OPG)

对照治疗前2345678910OPG(pmol/L)p=NS治疗后（4个月）p=NSp=NS万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治结论V-MDT联合方案对于以前已接受过治疗的多发性骨髓瘤患者有显著的疗效毒性反应易于处理：很少患者出现严重的神经毒性，没有患者发生深部静脉血栓调节多发性骨髓瘤和间质细胞之间相互作用的细胞因子在治疗后发生了变化万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治疗(V-MDT)TerposE,etal.ASH2005,abstract#363复发或难治性万珂+马法兰+地塞米松+间歇性沙利度胺

的联合治万珂+马法兰+强的松+沙利度胺的联合治疗(V-MPT)Bortezomib+Melphalan+Prednisone+Thalidomide(V-MPT)PalumboA,etal.ASH2005,abstract#2553万珂+马法兰+强的松+沙利度胺万珂+马法兰+强的松+沙利度胺的联合治疗(V-MPT)

试验设计:评估V-MPT作为挽救性治疗方案的有效性和安全性患者:30例已接受过治疗的患者治疗:6个疗程，每5周为一周期万珂：d1、4、15、22给予，之后休息13天

队列1：1.0mg/m²；队列2：1.3mg/m²；队列3：1.6mg/m²马法兰6mg/m²PO+强的松60mg/m²PO，第1-5天沙利度胺100mgQD疗效(n=29)总有效率69%(20例):3例完全缓解,17例部分缓解(包括5例接近完全缓解)疗程中位数为3PalumboA,etal.ASH2005,abstract#2553复发或难治性万珂+马法兰+强的松+沙利度胺的联合治疗(V-毒性最常见的1-2级不良事件:便秘，感染，周围神经病变和疲乏3级非血液学不良事件感染，疲乏，血管炎3级血液学不良事件血小板减少，中性粒细胞减少，贫血周围神经病变基线时有7例患者有周围神经病变，其中5例病情稳定，2例病情恶化治疗过程中：5例患者新发1-2级周围神经病变结论V-MPT是治疗晚期多发性骨髓瘤患者有效的治疗方案目前正在进行研究以确定最大耐受剂量(MTD)PalumboA,etal.ASH2005,abstract#2553万珂+马法兰+强的松+沙利度胺的联合治疗(V-MPT)复发或难治性毒性PalumboA,etal.ASH2005,万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访结果Bortezomib+Thalidomide+Dex

Long-TermFollow-Up:UARK2001-37ZangariM,etal.ASH,2005,abstract#2552万珂+沙利度胺+地塞米松万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访试验设计:确定V-TD联合方案治疗晚期难治性多发性骨髓瘤的疗效和毒性特点的I/II期试验患者:85例63例(74%)患者的细胞遗传学异常，其中40例患者Ch13del71例(84%)患者之前已接受过自体移植73%之前接受过沙利度胺治疗，没有患者以前接受过万珂治疗ZangariM,etal.ASH,2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访试验设计:确定V-万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访治疗:8个疗程，21天为一疗程

万珂在第1、4、8和11天用药在A组队列4中，没有

>2级周围神经病变的患者选入B组(硼替佐米1.3mg/m2)所有患者在第2疗程时加用沙利度胺

沙利度胺剂量递增

在3个疗程后如果患者仍未获得最佳疗效则允许加用地塞米松在8个疗程后获得部分缓解或更好疗效的患者接受维持治疗(V-TQ3个月)ZangariM,etal.ASH,2005,abstract#2552复发或难治性A组万珂1.0mg/m2B组万珂1.3mg/m21组:50mgN=121组:50mgN=112组:100mgN=102组:100mgN=103组:150mgN=113组:150mgN=124组:200mgN=134组:200mgN=6万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访治疗:8个疗程，2最大耐受剂量(MTD)A组未达到；B组达到了沙利度胺150mg安全性最常见的3-4级不良事件:骨髓抑制(血小板减少和中性粒细胞减少)基线时周围神经病变>1级的患者比例:A组:41%(5个疗程后增至50%),没有沙利度胺的剂量效应，没有>2级的周围神经病变

B组:51%(5个疗程后增至56%)ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访最大耐受剂量(MTD)ZangariE,etal.A疗效55%部分缓解，包括16%接近完全缓解；15%轻微缓解

ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访在治疗过程中的最佳疗效疗效ZangariE,etal.ASH2005,疗效中位总生存期(OS)和无事件生存期(EFS)分别为22和9个月ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访总生存期和无事件生存期从治疗开始的时间（月）事件/N中位月数疗效ZangariE,etal.ASH2005,B组(Velcade1.3):12个月的EFS(43%vs26%)和OS(80%vs57%)更佳沙利度胺的剂量对EFS或OS没有明显影响ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访B组(Velcade1.3):12个月的EFS(43%细胞遗传学异常的患者无事件生存期和总生存期显著缩短ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访治疗时间（月）ZangariE,etal.ASH2005,ab

ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访治疗时间（月）即往接受过沙利度胺治疗的患者EFS更短即往接受过沙利度胺治疗的患者OS较低(26%vs63%,P=0.03)ZangariE,etal.ASH2005,ab万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访结论V-TD联合方案治疗多发性骨髓瘤有效

V-TD方案耐受良好，推荐剂量：万珂1.3mg/m2+沙利度胺150mg万珂的剂量影响EFS和OS，沙立度胺的剂量不影响EFS和OS无细胞遗传学异常或即往未接受过沙利度胺治疗的患者EFS/OS更佳ZangariE,etal.ASH2005,abstract#2552复发或难治性万珂+沙利度胺+地塞米松长期随访结论Zangari万珂+阿霉素+沙立度胺+地塞米松(VATD)是治疗复发难治性多发性骨髓瘤的有效方案

Bortezomib+doxorubicinhydrochloride+thalidomide+dexamethasone(VATD)isaneffectiveregimeninpatientswithrefractoryorrelapsedMMKlausHollmig,JulieStover,GiampaoloTalamo,AthanasiosFassas,Choon-KeeLee,EliasAnaissie,GuidoTricot,BartBarlogieMyelomaInstituteforResearchandTherapy,UniversityofArkansasforMedicalSciences,LittleRock,AR,USAHollmigetal.Blood2004;104:659a(abstract2399)万珂+阿霉素+沙立度胺+地塞米松(VATD)是VATD:治疗方案万珂1.0或1.3mg/m2

d1,4,8,11阿霉素2.5~5mg/m2/天,持续输注d1–4，9–12沙立度胺50或100mg/天d1–12地塞米松20或40mg/天d1–4，9–12Hollmigetal.Blood2004;104:659a(abstract2399)VATD:治疗方案万珂1.0或1.3mg/m2dVATD:结果20例病人可评价毒性,16例可评价疗效(既往耐药:90%对万珂,60%对沙立度胺的联合方案VT,VTD,DT-PACE)12%CR,12%nCR,31%PR中位随访11个月,13例患者生存,6例既往对VTD耐药

（可能与蒽环类有协同作用）60%发生3级血小板减少Hollmigetal.Blood2004;104:659a(abstract2399)VATD:结果20例病人可评价毒性,16例可评价疗万珂+马法兰+强的松

治疗老年初治MM的I/II期临床研究

AphaseI/IIstudyofbortezomib+

melphalanandprednisoneinelderly

untreatedpatientswithMMM.V.Mateos,1J.Bladé,1J.DiazMediavilla,1J.J.Lahuerta,1

M.J.Terol,1J.Hernández,1M.J.Moro1,J.Bargay,1J.M.Ribera,1

J.DeLarubia,1A.Sureda,1D.Carrera,1F.deArriba,1L.Palomera,1

M.Hernández,1J.GarcíaLaraña,1A.Alegre,1F.Próper,1P.Rivas,1

D.L.Esseltine,2D.Schenkein,2J.F.SanMiguel11Hematology,GrupoEspañoldeMM(GEM/PETHEMA),Spain2MillenniumPharmaceuticals,Inc.,Cambridge,MA,UnitedStatesMateosetal.Blood2004;104:943a(abstract3462)万珂+马法兰+强的松