病理生理学-二12缺血-再灌注损伤

第十二章缺血-再灌注损(ischemia-reperfusion患者男，58岁，上午8时起床后感到胸闷，30min后突感胸前区剧烈绞痛，9时入心电图示Ⅲ度传导阻滞。行扩冠治疗。上午1:3分患者出现阵速、室颤，共计6量异丙肾上腺素转为窦性，压平稳，意清楚。Jennings第一次提出心肌再灌注损Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的发生心肌细胞反常性坏死Ames率先脑缺血-再灌注损

缺血-再灌注损使组织功能恢复,反而使缺血所致功能代谢和结构破坏进一步加重的现象。第一节第一节IRI(causesandinfluencefactorsofischemia-reperfusioninjury)原因：组织缺血后恢复全身循环后恢复血液供休克、DIC的治疗，心脏骤停后的心肺脑断肢再植、移溶栓、冠脉搭桥术(体外循环)、经皮腔内冠脉血管成 普通支架→涂药支PTCAPTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率及长期生存率较影响IRI及其严重程度的因1、(durationof不同、动物发生IRI所需的缺血时间不第二节第二节IRI(Mechanismsischemia-reperfusion缺血期：ATP缺血期：ATP再再灌期：自由基的作(injuryoffree自由基(freeradical)：是指在子的原子、原子团和分子的总称自由基的化学性(一)（categoriesoffree自由基(oxygenfreeradical，OFR)如：O2·、OH·，为非脂性自由基活性氧(reactiveoxygenspecies指单线态氧1O2和过氧化氢ROS氧化作用强，不属于自由基脂性自由基L·、LO·、LOO其他：Cl·、CH3·NONO

+O2·→

→

·+OHOO2NADPH氧化P450细胞色素氧化超氧阴离子O2羟自由单线态氧超氧阴离子O2羟自由单线态氧H 髓过氧化物酶活性氧生成↑/抗氧化能力↓→氧化应激(oxidative(二)自由基的代细胞线粒体内活性氧生成的反

e-

e-

e- O

三双电子还三双电子还单

Fe2+或反应：O2·+ OH(三)IRI导致OFR生成增多的机(MechanismofoxygenfreeradicalsgenerationinIRI)11（xanthineoxidase,XOxanthinedehydrogenasexanthinedehydrogenaseAdenineCa2+Hypoxanthinexanthineoxidase缺血期Ischemia黄嘌呤氧化黄嘌呤氧化黄黄嘌呤O_2+H2黄嘌呤氧化黄嘌呤氧化尿酸尿酸uricacidOH_2 OHOH

Reperfusion2、中性粒细胞途径2、中性粒细胞途径(neutrophil自由基→LT,补体↑→中性粒C趋化、激(respiratoryburst)或氧爆发(oxygenburst)223、线粒体途径(3、线粒体途径(mitochondrion酶系统功能失调+Mn-SOD减少44、儿茶酚胺自氧化增加→自由基产生IRI(enhancedlipidperoxidationof膜损伤是自由基损伤细胞的早期表自由基＋磷脂膜内多价不饱和脂肪→脂质自由基和过氧化物→脂质交(enhancedlipidperoxidationof 激活PLC和LA→A2、LT↑减少ATP生成：线粒体膜脂质过氧巯基氧化、氨基酸氧化、蛋白交3碱基羟化或DNA断80%为OH·所二、钙超载（Calcium引起的细胞内钙含异常增多并导致细胞功能代 (Mechanismofcalcium机制：Na+/Ca2+交换异常，生物膜损

(exchanger)正向转运（forwardmode）,缺血-再灌注损伤时Na+/Ca2+交换蛋白反向转运（reversemode）增强是导致⑴细胞内高Na+的直接激活作⑵细胞内高H+的间接激活作⑶蛋白激酶C(PKC)活化的间接激缺血时钠泵活性

Na+↑

H+

Ca2+Ca2+内流↑←L型钙通道开放

β-HH+α1受+肌浆

2、生物膜损伤(injuryof⑴细胞膜损伤：Ca2+通透性增缺血缺自由基使膜脂质过氧内钙增加激活磷脂酶→膜磷脂降⑵线粒体和肌浆网膜损伤：钙泵抑(二细胞内钙超载引起IRI(Mechanismofischemia-reperfusioninjuryinducedbycalciumoverload)激活各种酶，导致线粒体功能：ATP生成肌原纤维过度收缩：出现收再灌注性心律失常：延迟后 肌浆

白分 损三、白细胞的作用(effectsof（no-reflowphenomenon）(一)再灌注时白细胞激活的机细胞膜磷脂降解，释放大量趋化因激活的中性粒细胞亦可释放趋化介中性粒细胞和VEC表达黏附分子增黏附分大分子的总称（间黏附分子等）和细胞信号传导中具有重要作用。(二(reperfusioninjuryinducedby微血管损伤(injuryof细胞损伤(injuryof微血管血液流变学微血管内血液流变学改微血管口径的改变：管腔缩血管物质↑：内皮素、TXA2扩血管物质↓：PGI2、微血管通透性增高←自由基、炎症介2、细胞损伤(cells激激活的中性粒细胞与释释放致炎物质：OFR、细胞因子、蛋白周周围组织细胞炎症反第三节IRI时的功能及代谢变化(Functionalandmetabolicchangesduringischemia-reperfusioninjury)一、心肌缺血-再灌注损(Ischemia-reperfusioninjuryof111、心肌顿抑（myocardial心输出量心室收缩峰压（VP-可逆性缺血-肌浆网钙转质膜通透性↑线粒体 运蛋白 离子泵活性↓损伤 白损伤感性 氧自由基 心肌收缩功能 Na+/交换细胞内高细胞内高(reperfusion是指在心肌缺血-再灌注过程②Na+/Ca2+⑥纤颤阈降低←缺血期AMP、腺苷等降解产物(Ischemia-reperfusioninjuryoflipidperoxidation病理性慢脑水肿、脑细胞坏1968年由Ames率先脑的缺血-再灌注损ATPATP自由基、钙超载的作用兴奋性氨基酸毒作用谷氨AMPA-R钠、水内流谷氨酸+NMDA-R→钙内流↑肠缺血-再灌注损伤的粘粘膜屏障通透性菌血症或内毒素血1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤：肺气肿、肺水肿、透明膜、、肺动脉高压肝缺血-再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀骨骼肌缺血-再灌注损伤：肌肉微血管和细胞第四节缺血-再灌注损防治的病理生理基(Pathophysiologicalbasisofpreventionandtreatmentforischemia-reperfusioninjury)缩短组织缺血时间，尽早恢复血二、清除氧自由(一)低分子清除2、存在于细胞内外水相(即水溶性：（二）酶性清除超氧化物歧化酶(superoxide_SOD：歧化O•生成2二甲基亚砜(DMSO)：OH·清除别嘌呤醇：黄嘌呤氧化酶抑制三、减