药剂-药剂学5药物制剂稳定性

第一节概第二节药物稳定性的化学动力学基础第三章制剂中药物的化学降解途径第四节影响药物制剂降解的因素及稳定第五章固体药物制剂稳定性的特点及降第六节药物稳定性试验方第七节新药开发过程中药物系统稳定性第一 概化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、。一、研究药物制剂稳定性的意药效降药物分解变

造成经济新药申请必须呈报有关稳定性资料为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。二、研究药物制剂稳定性的任研究药物制剂稳定性的任务：探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂物稳定性的化动力学一、反应级研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物降解速度与浓度的关系-C—反应物的浓度；n—反应级数n=0为零级反应n=1为一级反应n=2为二级（一）零级反零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。零级反应的微分速率方程为 积分：C=C0-式中，o—t0时反应物浓度；—时反应物的浓度；ko零级速率常数，单位为ol.L1s。与呈线性关系，直线的斜率为ko，截距为o。(二）一级反其速率方程为：dC/dt积分式为 lgC=kt/2.303+式中，k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位为S-（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜为-k/2.303，截距为lgCo通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰（halflife）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物t1/2=对于药物降解，常用降解10所需的时间，称十分之一衰期，记作0.9，恒温时，0.也与反应物浓度无关。t0.9=若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。阿仑尼乌斯（Arrhenius）方Arrhenius经验公式kAe-式中,A—频率因子

K是速度常上式取对数形式lgk=-E/2.303RT+或：lgk2/k1E/2.303R(1/T1-药物稳定性（了解药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据rnius方程以lk对/T作图得一直线，此图称rrhenius图，直线斜率E/230R),由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时具体实验获得预期结果的办法精心设计实化学动力学参数（如反应级数、化学动力学参数（如反应级数、k、E、1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理。第三 制剂中药物的化学降解途水 其

聚合脱羧一、水水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。酯类药物的水含有酯键药物的水溶液，在+或-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与-反应，使反应进行完全。酰胺类药物水解以后生成酸与属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热（1）氯霉

+pH的影响pH2~7，pH对水解速度影响pH6稳定pH<2 pH>8，水解加速脱氯的水解作氯霉温度的影 光的影水溶液对光敏感，在pH5.4 青霉素类药物的分子中存在着不稳定巴比妥有些酰胺类药物，如利多卡因， 酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。N

O 二、氧酚类药具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、去 、水杨酸钠等烯醇维生素是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为23二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃 二氧化碳，由于的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。其他类药芳胺类如磺胺嘧啶钠吡唑酮类噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，生成有色物质含有碳碳双键的药物如维生素或的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。三、其他反异构异构化一般分光学异构(optical和几何异构(geometricisomerization)二种通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有（1）光学异构左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左左旋莨菪碱也可能外消旋化光学异构几何异构维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构聚合聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在过程中另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一脱对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。第四节影响药物制剂降解的因素及处方，环境，其一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 （一）pH的影许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸碱催化，此类pH对速度常数K的影响可用下式表示k=k0+kH+[H+]+ -[OH-式中，k0——参与反应的水分子的催化速度常数；kH -——H+和OH-在pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为lgk=lgkH+在pH很低时：主要是酸催化，则上式可lgk=lgkH+设Kw为水的离子积即Kw=[H+][OH-lgk=lgkOH-+lgKw+以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定

pH速度37C普鲁卡因pH-速度pHm的确定计算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-就可求出最稳定的pH值一些药物的最稳定最稳定最稳定6氢维生素维生素（扑热息痛（二）广义酸碱催化的影按照BronsdLw酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(ldbases或一般酸碱催化。（二）广义酸碱催化的影（三）溶剂的影对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如 比妥注射液、安定注射液等下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。lgk=

ε式中，k—速度常数；—介电常数；k—溶剂=时的速常数。ZAZB为离子或药物所带的在固定温度下k´因此，以lgk对1/作图得一直线（三）溶剂的影如果药物离子与 的离子的电荷相同，则lg对/作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。溶剂对稳定性的影响比较复杂（四）离子强度的影lgk=lgko+电荷。以lgk对μ1/2 作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，lgk-lg

相反电荷离子强度对速度的影（五）表面活性剂的影 一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30C时的t1/2增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟）这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，OH—进入胶束，而减少其对酯键的 ，因而增加苯佐卡因的但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳故须通过实验，正确选用表面（六）处方中基质或赋形剂的影（六）处方中基质或赋形剂的影维生素片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。外界因

各种降解途径（水解、氧化等易氧化（一）温度的一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Van’tHoff规则，温度每升高10C，反应速度不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提（一）温度的药物制剂在过程中，往往需要加热溶解、 （二）光线的产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无 硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%的水溶液用100C或115C灭菌20分钟，都很分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降[。（二）光线的光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、、酶、硝苯吡啶等能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。对于光敏感的药物制剂， 过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光 （三）空气（氧）的影大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：①氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0C10.19ml/L25C5.75ml/L50C为3.85ml/L。100C水中几乎就没②在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧（三）空气（氧）的影抗氧药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂(anioxidan。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。抗氧抗氧分子式（结构式常用浓度水溶性抗氧亚硫酸亚硫酸氢焦亚硫酸合亚硫酸氢硫代硫酸硫维生素半胱氨HSCH2-蛋氨CH3-S-硫代乙硫代甘油溶性抗氧叔丁基对羟基茴醚二丁甲苯酚培酸丙酯酚0.05-（四）金属离子的影的铜能使维生素C氧化速度增大10000倍。机理是盐（乙二胺四乙酸）或枸橼酸、酒石酸、磷酸、（五）湿度和水分药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿（CRH%）的大小氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为4，如果在相对湿度（）75的条件下，放置4小时，可吸收水分约20，同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在左右，水分含量越高分解越快。（六）包装材料的影包装设计的目的排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；包装材玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。包装材药用包装塑料应选用无毒塑料制品透湿性、吸着性但塑料容器也存在三个问透湿性、吸着性三、药物制剂稳定化的其他方（一）改进药物剂型或生产工凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压如氯丙嗪（ 药）、非那根（盐酸异丙嗪片）对氨基水杨酸钠个别对光、热、水很敏感的药物如酒石麦角胺（收缩血管）采用联合式干压包衣机制成包衣片，收到良好效果。（二）制成难一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素（水中溶解度为1:250）青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素G（林），其溶解度进一步减小（1:600），故稳定性更佳，可以口服。第五节固体药物制剂稳定性的特点一、固体药物制剂稳定性的特（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般（二）药物晶型与稳定性的关（三）固体药物之间的相互作（四）固体药物分解中的平衡现①固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的②固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可③一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将分子保护起来，以致表里变化不一。（二）药物晶型与稳定性的关物质在结晶时受各种因素影响，造成分子间键合方式改变，使分子相对排列发生变化，形成不同的晶体结构。不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。称为晶态(crystalhabit)或称晶癖和结晶 型(crystalform)。如利福平有无定型、晶型和晶型。无定型稳定性差；而晶型和晶型在同样条件下有较好的稳定性。氨苄青霉素钠有A、B和C三种晶型，C型稳A型与B型次之在制剂工艺中，如对晶型作必要的研究，弄清该物有几种晶型，何种稳定，何种有效。 （三）固体药物之间的相互作固体剂型中组份之间的相互作用导致组由于非那西丁的某些毒副作用，故逐渐用对乙酰氨基酚（扑热息痛）代替非那西丁生产复方乙酰水杨酸片剂（APC）。现在发现乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应，也可能对乙酰氨基复方乙酰水杨酸片37C.乙酰水杨酸+非那西丁+可待因;.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+×.乙酰水杨酸+乙酰氨基酚+可待因;.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+滑石粉

(乙酰水杨酸[水解

(对乙酰氨基酚

(乙酰转移反应O

+O

(水杨酸(对氧基苯酚

(二乙酰对氨基苯酚（四）固体药物虽然固体药物分解动力学与溶液不同，然而温Arrhenius方程来描述。但在固体分解中若出现平衡现象，则不宜使用Arrhenius公式，而要用Van’tHoff方程来处理。Van’tHoff方程：lnK△H/RT式中，H—反应热；—常数以平衡常数的对数对/T作图，得一直线。将直接外推到室温，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度。在此类问题中，如果最后达到平衡，速度常数对预测稳定性没有什么重要意义。二、固体剂型的化学降解动力（一）成核作用理（二）液层理（三）局部化学反应原（一）成核作用理有些药物如对氨基水杨酸钠在无水条件下的热分解呈S型曲线[10]，曲线分三部分，开始一段为诱导期，中间一段为加速期，后一段为衰变期。这类曲线可用成核作用理论nuleiontheoy解释。分解过程受结晶表面和活性核的形成和生长情况所控固体药物分解初期，首先要在晶体上出现一些裂隙，产生这种裂隙需要一定的时间，这段时间就是诱导期，诱导期长短 结晶在破裂过程中，产生大量的不规则凹口，从而提供了许多新的降解部位，形成足够多的活性核，使反应速度大大加速，这样就出现了加速期。此后，颗粒大小比较均匀，形状也比较一步的变化，这是就进入衰变期此种S型分解曲典型S型分解曲（二）液层理液层理论的基本观点是假设固体药物分解反应在固体表面液膜相进行。这层液膜很薄，肉眼所见不到。Guillory等用维生素A衍生物来验证这个假设。根据Clausius-Clapeyron方程与Raoult定律，得到下11TΔRlnX= 11TΔR式中，X——液相药物的摩尔分数；Tm——药 ；T——加热度；H——熔化热；R——气体常式说明m值大，则X值相应较小，即晶体表面的滤膜要“薄些”。若k为速度常数，并与液相摩尔分数成正比，即lnk=lnX，为比例常数，（三）局部化学反应原有些药物，如乙酰水杨酸片在含有碳酸氢钠的碱性环境中的分解曲线，开始很快，以后逐渐变慢，这类曲线可用局部化学反应tpochecaleactions)来解释。处理局部化学分解的模型为圆柱体模型(cylinder第六稳定性试验方法（药物稳定性试验指导原则和《药典》23稳定性试验的目的：是原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、、条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求是定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药②原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产片剂（或胶囊剂）至少在1~2万片（或粒），其处方与生产工艺应与大生产一致。特殊剂型特殊品种所需数量根据具体③供试品的质量标准应与各项基础研究及临④加速试验与长期试验所用供试品的容器和⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，一、影响因素影响因素试验（强化试验stresstesting）是在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿）5mm厚的薄层，疏松原料药摊成厚薄层，进行以下实高温试定性重点项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以供试品（如含量下降5）则在40条件下同法进行试验。若0无明显变化，不再进行0试验。湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。溶液（相对湿度751%，15.5~60C），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%,25C）。供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为x的条件下放置十天（总照度量为120万·h），于五、十天取样，按稳定性重点项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）二、加速试加速试验(edtesing)是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、及贮存提供必要的资料。 原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度755%的条件下放置六所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监在试验期间每一个月取样一次，按稳定性重点 项目检测，3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可用于申报生产。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302C，相对湿度605%的情况下（可用NaNO2饱和溶液，25~40C相对湿度64%~61.5%）进行加速试验，时间对温度特别敏感的药物制剂，预计只箱（4~8C）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度252C，相对湿度605的条件下进行，时间为六个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度3、相对湿度05的条件进行试验，其它要求与上述相同。对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度202的条件（可用HCK.1.5H饱和溶液，5，相对湿度22.5）进行试验。三、长期试长期试验(Long-termt实际条件25℃2℃

临床研究，12数据用于申报生原料药与药物制剂均需进行试验，供试品三批，市售包装，在温度2C，相对湿度6010%的条件下放置12月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点项目进行检测。12个月以后，仍需继续 ，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确若未取得足够数据，应进行统 此种方式确定的药品有效期，在药品书中均应指明在什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。四、稳定性重点考查项稳定性重点项性状、、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的片剂性状、如为包衣片应同时片芯、含量、有关物质、崩解时限或胶囊外观色泽、含量、pH栓剂软膏眼膏滴眼如为澄清液，应性状、澄明度、含量、pH值、有关物如为混悬液，查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度丸性状、含量、色泽、有关物质，溶散时糖浆性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH口服溶液性状、含量、色泽、澄清度、有关物性状、含量、分层速度、有关物混悬性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物性性状、含量、有关物质、含醇性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物计量吸气雾容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量有效部位药物沉积性状