化学药物整理

第十五章局麻药是如何发展起来的？按化学结构可以分成哪几类？局麻药是从古柯树叶中提取的可卡因进行结构改造改造而来，按化学结构可分为：1.芳酸脂类，2.酰胺类，3.氨基酮和氨基醚类简述对可卡因进行结构改造发现局麻药普鲁卡因的过程，并说明此过程对寻找新药的启示。1855年尼曼(Niemann)从古柯树叶中首次提取出可卡因。1884年首先用于临床，具有成瘾性及其他一些毒副作用，简化结构，寻找更好的局部麻醉药。结果发现苯甲酸酯结构对局部麻醉作用有关键作用

。确定了苯甲酸酯的局部麻醉作用后，便对可卡因母核爱康宁结构进行改造和简化。发现爱康宁双环结构并非局部麻醉作用所必须结构

。对苯甲酸酯类化合物进行了大量研究

，发现了普鲁卡因。启示：以天然化合物结构出发设计和发现新药。．简述局麻药的构效关系。局部麻醉药的结构可以概括出此类药物的基本骨架由三部分构成亲脂性部分(Ⅰ):a.芳烃、芳杂环、苯环的作用较强;b.苯环上引入给电子的氨基、羟基、烷氧基时,局麻作用增强,而吸电子取代基则作用减弱;c.氨基处于羰基的对位最好,苯环上若再有其它取代基如氯、羟基、烷氧基时,由于位阻作用而延缓了酯的水解,因此,活性增强,作用时间延长氨基上代以烷基可以增强活性,但毒性要增加。中间连接部分(Ⅱ):羰基部分与烷基部分共同组成;羰基部分:作用时间及作用强度有关,作用时间:酮>酰胺>硫代酯>酯稳定性有关,作用强度:硫代酯>酯>酮>酰胺,硫卡因(2)>普鲁卡因(1)>普鲁卡因胺(1/100);烷基部分:碳原子数2-3个,酯键的-碳原子上有烷基取代,由于位阻,使酯键较难水解,局麻作用增强,但毒性也增大。亲水性部分(Ⅲ):大多为叔胺,仲胺的刺激性较大,季胺由于表现为箭毒样作用而不用。氮原子上的取代基碳原子总和以3-5时作用最强。第十六章说明巴比妥类药物5位的取代情况及与药理活性的关系？巴比妥酸无活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。巴比妥酸和5-单取代衍生物,其5位上的活泼H酸性强，在生理pH7.4条件下，几乎全部解离，不易透过血脑屏障到达中枢，因此无活性。5,5-双取代巴比妥类药物酸性较弱，在生理pH条件下，未解离的分子约占50%或更多，易透过血脑屏障到达中枢，因此有活性。5.简述苯二氮杂卓类药物的构效关系。（1）1位N上可引入CH3等基团，活性增强（2）2位C上，C=O以C=S代替，4,5位双键饱和，活性降低（3）3位C上引入羟基，活性下降，毒性低（4）5位苯基专属性很高，如以其他基团代替，活性降低苯基上2位引入Cl、Br、F，活性增强；在其他任何位置引入任何取代基，活性降低（6）7位引入Cl、Br、NO2、CF3及CN等吸电子基团，活性增强；在6、8、9位引入上述基团，活性降低试述吩噻嗪环上取代基的位置和性质与其抗精神病活性的关系。2位取代能增强活性，1、3、4位取代则活性降低。2位取代基的抗精神病活性的顺序是。吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔三个碳原子是基本结构特征，侧链末端的碱性基团常为叔胺，如二甲氨基，或环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强。抗抑郁药主要分为哪几类？各举一例去甲肾上腺素重摄取抑制剂：阿米替林单胺氧化酶抑制剂：吗氯贝胺5-羟色胺再摄取抑制剂：氟西汀第十七章简述非甾体抗炎药的作用机理。非甾体抗炎药(NSAID)通过抑制花生四烯酸环氧化酶，阻断前列腺素的生物合成而达到消炎解毒镇痛作用的。试举三例为降低阿司匹林对胃肠道的刺激而进行的结构修饰。①

制成水杨酰胺，保留镇痛作用，且对肠胃道几乎无刺激性，但抗炎作用基本消失；②

将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯，口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用；

③

采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯，口服对胃无刺激，在体内又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用。阿司匹林中引起过敏反应的杂质是什么？其来源是什么？乙酰水杨酸酐，乙酰水杨酸在醋酸酐条件下脱水生成。非甾体消炎药根据化学结构可以分为哪几个大类？各举一例。非甾体抗炎药按化学结构可分为：邻氨基苯甲酸类,如甲灭酸；吲哚乙酸类：吲哚美辛；芳基烷酸类：布洛芬；1,2-苯并噻嗪类,如吡罗昔康；设计选择型性的cox-2抑制剂作为非甾体抗炎药的依据是什么？列举两例。COX抑制剂多为解热镇痛抗炎药，即非甾体抗炎药(NSAIDs）。其通过抑制COX减少前列腺素的合成，从而起到抗炎作用。通常，认为非甾体抗炎药的多种不良作用与抑制COX-2有关。因此，出现了COX-2选择性抑制剂。例如：塞来昔布.罗非昔布。第十八章H2受体拮抗剂主要分为哪几类？各举一例写出名称和化学结构。咪唑类西咪替丁（2）呋喃类雷尼替丁（3）噻唑类法莫替丁简述H2受体拮抗剂的发现及结构改造过程。人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组胺是胃内壁的主要成分，即表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。1976年H2受体拮抗剂西咪替丁上市掀起了消化性溃疡治疗史上的革命。在第一代H2受体拮抗剂——西咪替丁的基础上利用生物等电子体进行改造，得到更加优秀的药品，如盐酸雷尼替丁、法莫替丁等。为什么质子泵抑制剂比H2受体拮抗剂的抗溃疡作用强？举两例。作用位点不同且有着不同的特点，酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPIs阻断了胃酸分泌的最后通道。例如替莫拉唑.奥美拉唑。第十九章写出b受体阻断剂的结构通式，并简述其构效关系。β体阻断剂能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争β受体从而拮抗其β型拟肾上腺素的作用。它们与激动剂呈典型的竞争性拮抗。β受体阻断剂现按照对β1，β2受体亚型的亲和力的差异分类。分为：（1）非选择性β受体阻断剂——对两种亚型产生相似强度的拮抗作用的非选择性β受体阻断剂；（2）选择性β1受体阻断剂；（3）兼有α1和β受体阻滞作用的非典型的β受体阻断剂。①芳香环：在受体阻断剂基本结构苯乙醇胺类或芳氧丙醇胺类分子中，芳香环及环上取代基的结构要求不是很严格，可以是苯、萘、芳香杂环或稠环以及不饱和杂环等。②侧链α位一般无取代基，如果被烷基或芳基取代后，阻断作用便减弱，且取代基越大，减弱程度越大。③侧链氨基上取代基对β受体阻断剂活性的影响大体上与β激动剂平行。④β受体阻断剂的侧链部分在受体上结合部分与β激动剂相同，它们的立体选择性是一致的。试述光学异构体对拟肾上腺素药活性的影响，并说明原因。一般R构型的光学异构体具有较大活性。R构型异构体有三部分可以和受体结合，而S构型的异构体只有两部分。从化学结构特点分析为什么麻黄碱的作用较弱，但作用较持久，而且可以口服。该类药结构中苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用。肾上腺素具有儿茶酚结构，活性大，但不稳定，作用时间短暂。麻黄碱苯环上无羟基，作用减弱，作用时间延长。8.为什么苯乙醇胺类β受体阻断剂R构型活性强而芳氧丙醇胺类S构型活性强？在苯乙醇胺类中，同醇羟基相连的β碳原子R构型具有较强的β阻断作用，其对映体S构型的活性则大大降低甚至消失。在芳氧丙醇胺类中，由于插入了氧原子，命名时优先基团顺序发生改变，而绝对构型是等同的，因此β碳原子S柳树型的立体结构与苯乙醇胺类R构型相当。所以左旋的S构型普萘洛尔拮抗异丙肾上腺素所引起的心动过速的作用强度为其右旋体R构型的100倍以上。第二十一章抗高血压药可以分为几大类？试各举一例。作用于中枢神经系统的药物如甲基多巴（2）神经节阻断药美加明（3）作用于神经末梢的药物利舍平（利血平）（4）血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利（5）肾上腺素受体拮抗剂美托洛尔（6）作用于血管平滑机的药物地巴唑（7）AII受体拮抗剂氯沙坦（8）钙拮抗剂氨氯地平试述新型抗高血压药物的研究方向。非肽类AII受体拮抗剂具有与AT1受体亲和力强，选择力高，口服有效，作用时间长等优点，是一类很有前途的降压药。什么是NO供体药物，举例说明其作用。通过在平滑肌细胞及血管内皮细胞中产生的NO而发挥舒张血管作用，这样的药物属于NO供体药物。硝基酯类药物即是经典的血管扩张剂，由于硝基酯类药物与平滑肌细胞的“硝酸酯受体”结合，并被“硝酸酯受体”的疏基还原成NO或SNO（亚硝巯基）发挥作用。抗心律失常药可分为几大类？各举一例。第一类药物：Ⅰa组代表药物奎尼丁；Ⅰb组代表药物利多卡因；Ⅰc组代表药物普罗帕酮等。第二类药物：代表药物美西律等。第三类药物：代表药物胺碘。第四类药物：代表药物维拉帕米。第二十二章简述磺胺类药物的作用机制及构效关系。简述磺胺类药物的发展历史。何谓抗菌增效剂？说明SMZ和TMP组成复方药使用的原因。①抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时,所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。②磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶,在和磺胺药物一起合用时,对细菌的代谢途径产生双重阻断作用,从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍,同时对细菌的耐药性也减少。磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似,与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,生成无功能的伪二氢叶酸,从而抑制细菌的生长繁殖。③甲氧苄啶(tmp)与磺胺甲噁唑(smz)合用,可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素)的抗CH3ONa菌作用。什么是代谢拮抗？举例说明代谢拮抗原理在药物设计中的应用。所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。例如：尿嘧啶是体内正常的嘧啶碱基，其掺入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快，利用生物电子等排原理，以氟原子代替尿嘧啶5位上的氢原子，得到氟尿嘧啶。核苷类抗病毒药是利用代谢拮抗原理设计的药物，试将几种核苷类药物和正常的核苷的化学结构进行比较，有何相同之处及不同之处？第二十二章1.氨苄西林.阿莫西林都含有具有手性中心苯甘氨酸的侧链，其手性中心具有何种立体构型？3.β-内酰胺抗生素的基本母核有哪些？写出结构式4.举例说明耐酸。耐酶和广谱青霉素的结构特点。耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，如阿莫西林、羧苄西林等。5.为什么青霉素抗生素之间易发生交叉过敏反应而头孢菌素抗生素之间却较少发生？原因在于二者的抗原决定簇不同。一般认为青霉素过敏反应主要抗原决定簇为日―内酰胺环开环后形成的青霉噻唑基，由于不同的青霉素都可形成相同的抗原决定簇，所以极易发生交叉过敏反应。而头孢菌素类抗生素的主要抗原决定簇为7位酰胺侧链，不同的头孢菌素缺乏相同的抗原决定簇，不易发生交叉过敏反应。11.第二代和第三代头孢菌素药物结构的7位都有一个甲氧基肟取代基，他对抗菌作用有何影响。第二十四章氮芥类化合物的结构是由哪两部分组成的？两部分的作用分别是什么？试举两例。其结构可分为两部分：烷基化部分和载体部分。烷基化部分（即通式中的双β-氯乙胺基，也称氮芥基）是抗肿瘤活性的功能基团；载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，通过选择不同的载体，可以达到提高药物选择性和疗效、降低毒性的目的。试从氮芥类药物的作用机制思考为什么芳香氮芥比脂肪氮芥的抗肿瘤活性弱，毒性也低。氮芥类药物的作用主要通过进攻细胞内亲核中心,使之发生烷基化而丧失活性.脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强,进攻贝塔碳原子比较容易,生成的亚乙基亚胺离子,然后亚乙基亚胺离子与细胞内亲核中心发生作用.芳香氮芥类药物由于氮原子的孤对电子和苯环共轭,减弱了氮原子的碱性,较难形成环状亚乙基亚胺,通过失去氯原子形成碳正离子中间体发挥作用.和脂肪氮芥相比,芳香氮芥类药物碱性较低,烷基化能力较差,狂肿瘤活性差,但同时毒性也比较小.为什么环磷酰胺比其他氮芥类药物的毒性小？肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。磷酰基吸电子作用，降低N上电子云密度，从而降低烷基化能力。在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。抗代谢抗肿瘤药是如何设计出来的？试举一例。第二十五章雌二醇为内源性生物活性物质，如何对雌二