徐兵河 - 晚期乳癌化疗策略课件

晚期乳腺癌的治疗策略

及维持治疗

徐兵河中国医学科学院肿瘤医院转移性乳腺癌（MBC）一般概况约6%的乳腺癌患者诊断时已经存在远处转移，其5年生存率仅为21%。25-30%的早期乳腺癌将发生远处转移目前认为不可治愈晚期乳腺癌治疗模式的改变趋向“慢性病”治疗模式MBC:治疗目标和目的改善生活质量延长生存期年龄身体状况患者的选择MBC一线化疗无疾病进展的间歇时间疾病状况转移部位肿瘤病理肿瘤负担既往疾病e.g.糖尿病,心功能损伤既往辅助治疗状况蒽环类药物的累计计量心脏损害状况紫杉类药物的使用状况长期毒副反应患者和肿瘤特征对MBC的

治疗选择起到决定作用既往辅助治疗状况蒽环类药物的累计计量心脏损害状况紫杉类药物的使用状况长期毒副反应局部复发性乳腺癌的治疗目标孤立的局部复发病灶：以治愈为目的（1）手术（2）对未接受过术后辅助放疗的患者，推荐进行胸壁和区域淋巴结的根治性放疗对不能手术的患者可行胸壁和区域淋巴结放疗；或者全身化疗，待病灶缩小后进行手术

2010年ESMO指南转移性乳腺癌的治疗模式DiagnosisofmetastaticbreastcancerDeterminationofsitesandextentofdiseaseAssessmentofHER2,hormonalreceptorstatus,disease-freeinterval,age,andmenopausalstatusNolife-threateningdiseaseHormone-responsiveHormone-unresponsive,orLife-threateningdisease1st-linehormonaltherapy1st-linechemotherapyResponseNoResponse2nd-linehormonaltherapy2nd-linechemotherapyProgressionProgressionProgressionProgression3rd-linehormonaltherapyResponseNoResponseNoResponse3rd-linechemotherapySupportivecare晚期乳腺癌的内分泌治疗ER阳性的肿瘤对化疗相对不敏感；

新辅助中pCR率相对低；辅助获益相对低与化疗相比，内分泌治疗毒性低，可长期使用；疾病进展慢，无症状疾病，应首先采取内分泌治疗单独骨转移，淋巴结转移乳腺癌单药一线治疗效果___________________________________________________活性有效率（％）药物_____________________________________________高度活性>40蒽环类、紫杉类药物中度活性25－40环磷酰胺、氟尿嘧啶、异环磷酰胺、氨甲喋呤、米托蒽醌、丝裂霉素、长春瑞滨、顺铂、卡培他滨吉西他滨低度活性<25放线菌素D、卡铂、足叶乙甙、去甲氧柔红霉素、马法兰、长春地辛________________________________________________蒽环类耐药性乳腺癌的推荐化疗方案多西他赛＋卡培他滨吉西他滨＋紫杉醇新型的化疗药物IxabepilonepluscapecitabinedemonstratessuperiorefficacytocapecitabinealoneinMBCresistanttoanthracyclinesandtaxanesJClinOncol25:5210-5217三阴性乳腺癌患者的治疗策略哪些化疗药物对这类肿瘤最有效？以铂类为基础的方案？紫杉类药物？靶向治疗？贝伐单抗（Avastin）PARP抑制剂TNBC的靶向治疗靶标原理治疗DNADNA畸变(BRCA1突变)和其后的DNA修复通路障碍使用可导致DNA断裂的化疗药物，如铂类、拓扑异构酶I和II抑制剂PARP1BRCA1功能障碍PARP抑制剂EGFR过表达(50%-70%)Cetuximab,erlotinibc-kit过表达(31%)imatinib,sunitinibSrc过表达dasatinibmTORPTEN功能障碍everolimus总结孤立的局部复发病灶以治愈为目的MBC以姑息治疗为目标，提倡多学科综合治疗对不同亚型的MBC应采用不同的治疗策略综合治疗、个体化和靶向治疗是未来的研究方向延长化疗时间可以提高MBC一线治疗的生存Meta分析：11项一线治疗MBC的随机对照临床试验（n=2,269)

延长化疗时间可以改善患者OS及PFSPFS:HR0.66,95%CI0.61-0.72;p<0.001OS:HR0.92,95%CI0.84-0.99;p=0.046GennariAetal.ESMO2010Abst2760.单药维持治疗是一种延长化疗时间的有效方法

联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间。《复发转移乳腺癌化学治疗基本原则》中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中华医学杂志,2011,91(2):73-75.MBC：一线+维持提高生存获益降低死亡风险改善生活质量一线治疗获生存受益+维持治疗巩固疗效NCCN指南：MBC的化疗选择AdaptedfromNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology,BreastCancerV.1.2009,

CardosoF,CastiglioneM.ESMOguidelines.AnnOncol2009;20(Suppl.4):iv15–8

其它有效药物CisplatinCarboplatinEtoposide(p.o.)VinblastineFUcontinuousinfusionIxabepilone+Capecitabine推荐的单药化疗DoxorubicinEpirubicinPegylatedliposomal

doxorubicinPaclitaxelDocetaxelCapecitabineVinorelbineGemcitabineAlbumin-boundpaclitaxel推荐的联合化疗方案CAF/FACFECACECATCMFXTGT联用lapatinib的推荐药物Capecitabine

联用Herceptin的推荐药物Paclitaxel±carboplatinDocetaxelCapecitabine

Vinorelbine联用Avastin的推荐药物PaclitaxelXelodamaybetheoptimalchoiceformaintenancetreatmentofMBCXelodaAnthra-cyclineTaxol[2]Vinorel-bineGemcita-bineEffectiveRR25-35%formonotherapy＋－SafetyWithoutseverecardiactoxicityorhematologicaltoxicitywhenlongtermadministration＋－－－－ConvenientOralinsteadofIV＋－－－－StudyDesign:Randomized,openlabel,singlecenterphaseIIIstudy

BingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12PreviouslyuntreatedpatientswithMBC（n=103）Capecitabine:

1000mg/m2，BID，D1-14vinorelbine:

25mg/m2，IV，D1,8,Q3W(n=47)

Capecitabine:

1000mg/m2，BID,D1-14,Q3W（n=42，75.0%）

UntilPDorunacceptabletoxicity,ordeathforotherreasonscapecitabine:

1000mg/m2，BID，D1-14Docetaxel:

75mg/m2，IV，D1，Q3W(n=56)Capecitabine:

1000mg/m2，BID,D1-14,Q3W（n=31，66.0%）6

cycles6cyclesRCR/PR/SDCR/PR/SDPrimaryendpoint:PFSSecondendpoints:RR,OS,safetyML25241publicationML25241interimanalysis:PFS*BingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12PFSP=0.1888Month*Presently,thenumberofpatientsenrolledineachgroupislessthan50,sodataofeffectivenesshastobeimprovedinthefinalreport.ML25241interimanalysis:ORR*BingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12P=0.158ORR%*Presently,thenumberofpatientsenrolledineachgroupislessthan60,sodataofeffectivenesshastobeimprovedinthefinalreport.ML25241interimanalysis:CBR*BingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12P=0.216Clinicalbenefitrate（%）*Presently,thenumberofpatientsenrolledineachgroupislessthan60,sodataofeffectivenesshastobeimprovedinthefinalreport.ML25241interimanalysis:

ThemainadverseeventsBingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12Incidence%Incidenceofhand-footsyndromeandstomatitiswerehigherinTX-XarmcomparedwithNX-XarmIncidenceofneutropeniaandgastrointestinalreactionweresimilarinbotharmsP=0.425P=0.009P=0.076P=0.030ML25241interimanalysis:

ProportionofdiscontinuedtreatmentduetoadverseeventsBingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12patients%P=0.039Maincauseofdrugwithdrawalordecrement:hand-footsyndrome.Discussionand

Conclusion

NXandTXhavesimilarefficacyindifferentpreviousstudiesforMBCfirst-linetreatmentTherearenoclinicalstudytodirectlycomparethetworegimensinsamestudy,especiallyfollowedbycapecitabinemaintenancetreatmentOurpreliminarystudyresultsfoundthattheNXandTXregimenshavesimilarefficacybutdifferenttoxicityEitherregimencanbeusedasfront-linetreatmentofMBCBingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12以卡培他滨为基础的联合化疗续贯卡培他滨单药维持

一线治疗晚期乳腺癌中有关卡培他滨维持剂量的

前瞻性、多中心、随机、III期临床研究

中国抗癌协会(CACA)发起的纯公益性学术调研项目

中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头全国超过10个城市、超过30家医院合作

背景知识目前临床推荐卡培他滨维持治疗MBC给药方案为1,000mg/m2b.i.d,d1-14,q21d(间断给药方案)；这个给药方案在一定比例的人群中产生了不能接受的副作用，部分患者因为毒性而终止治疗，可能影响了维持治疗的效果；因此，MBC维持治疗中替代的给药方案需要进行前瞻、随机的评价；我们设计了这个随机、前瞻性III期临床实验，来探讨是否持续给药方案能在保持疗效的情况下降低副反应的严重程度晚期乳腺癌维持治疗剂量研究项目CRPRSDMBC具有可测量病灶含卡培他滨方案一线化疗（TX、NX）随机分组卡培他滨间断给药：1,000mg/m2bid,d1-14,q3w卡培他滨持续给药：500mgtid,d1-21,q3w入选标准PD二线治疗分层因素：一线疗效一线方案年龄标记物研究：VEGF、PDGF等基因多态性：药物代谢基因和靶基因（TS、CES2等）维持治疗入组标准经病理学证实为浸润性乳腺癌，为不可切除的局部晚期或转移性疾病。依据RECIST1.1版的标准，要求病人至少具有一个可测量病灶作为靶病灶。预期寿命至少12周KPS≥70晚期乳腺癌一线化疗患者（允许既往使用过包括一种蒽环类药物在内的辅助/新辅助化疗）若激素受体阳性，则允许使用激素治疗早期或转移性疾病，但进入试验时必须停止该激素治疗若HER2受体阳性，则允许使用曲妥珠单抗治疗早期或转移性疾病入组标准（续）患者无主要器官的功能障碍，血常规、肝、肾功能及心脏功能基本正常。实验室化验指标必须符合下列要求：血常规：中性粒细胞≥1.5×109/L、血小板计数≥75×109/L、血红蛋白≥10