难治性痛风诊治策略

难治性痛风治疗的关键

—尿酸持续达标

什么是难治性痛风

refractorygout：

/ct/show/NCT00080210?order=51[/iframe]

Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)

什么是难治性痛风1、常规量降尿酸药难以使血尿酸达到目标浓度2、对传统治疗没有反应或者不能耐受3、ULT中出现多次和（或）严重药物不良事件何为尿酸“持续达标”尿酸达标:非难治性痛风:＜6mg/dl(360umol/L)难治性痛风:＜4mg/dl(240umol/L)持续达标:病程越长,痛风石越多,所需时间越长,甚至终身尿酸持续达标促进痛风石溶解

将血尿酸长期控制在＜6mg/dL的目标下，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标”是难治性痛风防治的关键。ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2008血尿酸水平与痛风石溶解速度密切相关研究表明，SUA水平与尿酸结石溶解速率呈线性负相关，将SUA保持在240μmol/L以下痛风石溶解速率最快，平均20个月内患者的痛风石可完全溶解。（μmol/L)SUA浓度痛风石溶解速度（mm/月）EffectofUrate-LoweringTherapyontheVelocityofSizeReductionofTophiinChronicGoutArthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.4,August15,2002,pp356–360DOI10.1002/art.10511痛风降尿酸“持续达标”现状

令人忧虑有降尿酸指征，服用过降血尿酸药者维持降尿酸超过半年降尿酸持续达标近70％约20%不到10%痛风患者亚群比例降尿酸药物治疗起点及治疗目标45678有痛风，开始治疗有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗痛风治疗目标难治性痛风治疗目标单位：mg/dl初级治疗目标痛风患者降尿酸的用药时机用药时机的选择：1、传统治疗认为降尿酸治疗应在痛风急性期平熄两周后开始，从小剂量起始逐渐加量。2、2012版美国风湿病协会痛风指南首次提出：在痛风急性发作期，在有效的抗炎治疗开始后就可以降尿酸治疗。（C级证据）

其他指南的建议台湾指引2016：急性发作期尿酸药物的使用对疾病控制并无益处。日本：痛风急性发作时如果进行降尿酸治疗，会使血清尿酸浓度波动，大多会使痛风症状加重。2017年英国风湿协会痛风指南：在急性发作期间不要停止使用别嘌醇。但又说：ULT的起始时间最好延迟至炎症消失，因为患者无疼痛时可以更好讨论ULT。

尿酸“持续达标”策略之降尿酸药物降尿酸药物种类降尿酸药物抑制尿酸生成药物——黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：非布司他、topiroxostat促进尿酸排泄药物促尿酸肾脏排泄药促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂丙磺舒、苯溴马隆尿酸转运蛋白1抑制剂Arholofenate、tranilast促进尿酸分解的药物——尿酸酶拉布立布（rasburicase）普瑞凯希（pegloticase）

降尿酸药物选用原则首选哪种降尿酸药？EULAR和ACR指南推荐首选黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇或非布司他），次选促尿酸排泄药。而中国和日本指南推荐抑制生成药及促尿酸排泄药均是一线药。我们认为应根据患者尿酸代谢情况来定，尿酸排泄不良型应以促尿酸排泄药为主，尿酸合成过多型应以抑制尿酸合成为主。

尿酸代谢情况的判断

尿酸产生过多尿酸排泄减少（或为混合型）24小时尿酸排泄﹥600mg﹤600mg

随意尿UA/Cr﹥1.0﹤0.5

苯溴马隆使用更多尿酸分类：尿酸排泄减少型占多数副作用低,肾功要求低:仅要求Ccr＜25ml/min,而丙磺舒要求Ccr＞80ml/min药物相互作用少:仅水杨酸盐和苯磺唑酮使苯溴马隆排尿酸减弱西方由于肝损害风险不使用苯溴马隆AnnRheumDis,2009;68:51-56

别嘌醇使用偏少

-超敏反应轻者固定性红斑型麻疹样红斑型荨麻疹型玫瑰糠疹型

别嘌醇的超敏反应重者重症多形红斑型（SJS）中毒性表皮坏死松解型（TEN）剥脱性皮炎型

中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率应用PCR测序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)对中国北方汉族560名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，HLA-B*5801突变阳性率为10.5%，在目前报道的各种族中仅次于韩国。HLA-B*5801

基因突变阳性率中国汉族10.5%韩国12.6%欧洲1.6%日本1.2%别嘌呤醇致14例严重皮肤过敏反应HLA-B*5801Allopurinol:ThemostfrequentcauseofStevens-Johnson’ssyndromeandTENPNAS102:4134–4139,2005日本国内报道的Stevens-Johnson综合征/TEN病例数年度

2010200920082007别嘌呤醇45196328卡马西平39384434拉莫三嗪31143-感冒药25221619扑热息痛2110821洛索洛芬20252420塞来昔布131174Non-pyrime感冒药1010814左氧氟沙星147813唑尼沙胺

1012185TEN，中毒性表皮坏死松解症别嘌呤醇非布司他topiroxostat

此时降尿酸药物的选择HLA-B*5801基因检测阴性阳性或同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；

小剂量即可发挥较高活性，相对安全。→对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂还原型XO氧化型XO黄嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)别嘌醇(-)钼蝶呤中心自氧化非嘌呤类XO抑制剂-非布司他FOCUS结果:非布司他长期随访疗效和安全性非布司他治疗5年后痛风发作频率明显降低

非布司他5年使69%的患者痛风石溶解

Rheumatology,2009,48:188-194N=用药患者总数,n=至少发作1次需治疗的患者数嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂[ImageInfo]

-Notetocustomers:ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly.Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.PNP抑制剂-BCX4208BCX4208（Ulodesine,乌地辛），是一种嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制剂，通过抑制尿酸生成来治疗高尿酸血症。乌地辛与XOI或选择性黄嘌呤氧化还原酶（XOR）抑制剂相比，能更强地抑制尿酸前体的产生。腺嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸鸟嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷腺嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤核苷鸟嘌呤核苷次黄嘌呤嘌呤腺苷磷酸化酶黄嘌呤鸟嘌呤腺嘌呤脱氨酶次黄嘌呤核苷核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶嘌呤腺苷磷酸化酶黄嘌呤氧化酶尿酸鸟嘌呤脱氨酶嘌呤腺苷磷酸化酶————尿酸氧化酶[ImageInfo]

-Notetocustomers:ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly.Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.尿酸酶（uricase)

rasburicase和pegloticase拉布立布（rasburicase），是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性HUA，尤其适用于放疗所致的HUA。不过，使用拉布立布可诱发抗体生成而使疗效下降。普瑞凯希（pegloticase）,是一种聚乙二醇尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌症的成年难治性痛风患者。普瑞凯希的临床应用适应症：仅用于传统降尿酸治疗无效的成年难治痛风者用法:8mg,每2~4周静滴1次,预先用抗组胺药和激素,静滴>2h突出特点:痛风石消失快(耗竭尿酸池),提高生活质量3大问题限制使用：价格最贵；输液反应；痛风发作其他副作用:发热,贫血,过敏(2%~5%),胃肠不适,胸痛或肌肉痉挛

禁忌症：G6PD缺乏者；充血性心衰新型促尿酸排泄药

URAT1抑制剂--RDEA-594

RDEA-594（Lesinurad）：通过抑制URAT1受体和有机阴离子转运体4（OAT4）的活性，阻断近端肾小管对尿酸的重吸收。突出特点是对线粒体毒性低，被PPARγ诱导的风险亦较低。无肝毒性。

Ⅱ期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分别40%和60%；

对轻中度肾功不全者有效:

诱发肾结石风险极低:无尿酸过度排泄

耐受性好:无严重不良事件Nat.Rev.heumatol.

LesinuradⅡ期临床-28周结果Vced别嘌醇33%80%82%92%别嘌醇+lesinuard600mg

别嘌醇+lesinuard400mg

别嘌醇+lesinuard200mgAnnRheumDis,2011,63(Suppl0):398其他的URAT1抑制剂如Tranilast,RDEA3170，UR-1102、KUX-1151、RLBN1001、LC350189和AC-201等……其中，有些可抑制URAT1和GLUT9，而GLUT9为更强效的尿酸重吸收蛋白，因此GLUT9抑制剂可能具有更广泛的临床意义。

嘌呤核苷酸代谢黄嘌呤尿酸胃肠道排泄肾脏排泄过度循环尿囊素尿酸氧化酶：拉布立酶、pegloticase黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌呤醇、奥昔嘌醇、非布索坦促尿酸排泄剂：丙磺舒、苯溴马隆、RDEA594尿酸尿尿酸盐沉淀痛风结节炎症体激活、急性痛风发作炎症抑制剂：秋水仙碱、非固醇类抗炎药、类固醇、IL-1抑制剂抑制刺激嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂：Uodesine爱西特难以达标者降尿酸药物使用方法一、增加药物剂量比如临床上使用别嘌醇的常规剂量为300mg/d。其主要目的是避免致死性过敏综合征的发生。

但近来研究显示，高剂量别嘌醇疗效明显，剂量增加而不良反应并未增加，超过按内生肌酐清除率（Ccr）调整量的别嘌醇也是安全有效的。

别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800～900）mg/d。在高剂量下，疗效明显增加，而不良反应并未增加。同样，其他降尿酸药如苯溴马隆也可。联合降尿酸的组合方案促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药

非布司他（40~80mg/d）+

RDEA594（600mg/d）﹥

非布司他两种抑制尿酸合成药间的联合

别嘌醇（100~300mg/d）+嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂BCX4208（20~80mg/d）﹥别嘌醇别嘌醇(200~600mg/d)+苯溴马隆(100mg/d)/丙磺舒(0.5g/d)/RDEA594(200~600mg/d)﹥别嘌醇二、联合用药AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401别嘌醇+苯溴马隆>别嘌醇

别嘌醇与苯溴马龙联合降尿酸的疗效*P<0.05*尿酸达标率:别嘌醇+BCX4208﹥别嘌醇BCX4208联合治疗安慰剂20mg40mg80mg安慰剂（N=5）0%（N=4）0%（N=6）17%（N=5）40%别嘌醇100mg（N=5）0%（N=4）0%（N=5）60%（N=5）40%别嘌醇100mg（N=4）0%（N=5）20%（N=5）80%（N=5）8