细胞生物-618第十五章分化

第十第十五学习目的和要掌握细胞分化的基本概念、特点熟悉目前认识到的细胞分化的熟悉细胞间相互作用对细胞分化的调节作用和机了解激素、环境因素对细胞分化的影响了解细胞分化的医学意义退出了解再生的现象与本退出第十第十五首页首页第一概一、多细胞生物发育过程与细胞分化潜能五、细胞与细胞分化细胞分化的概念：由单个卵产生的细胞，在形differentiation)。过程扫描电镜一、多细胞生物发育过程多细胞生物的发育过程一般包括胚胎发育和胚后发育两个阶段，前者包括卵还要经过神经轴胚期以及发生等阶段开始于原肠胚形成之后。动物胚胎的三胚层代表不同类型细胞的分化脊椎动物细胞分化示意细胞分化的潜能随发育进程逐渐“缩窄全能（干）细胞：在一定条件下，能够分化发育成为体的细胞，如哺乳动物桑椹胚的8细胞期之前的细胞。 细胞分化的潜能随发育进程逐渐“缩窄经过发生，各种组织细胞运最终确定，呈单终末分化细胞的细胞核具有全能全能性细胞核（totipotentnucleus）：终末分化细胞证明细胞核全能性的——核移植实验⑴爪蟾核移植实⑵哺乳动物核移植实验——“多莉”（Dolly）羊的诞第十第十五二、细胞决定首页首页细胞决定先于细胞分化并制约着分化的方细胞决定(celldetermination)：在发育过程中，细和系统。细胞决定实验示意第十第十五首页首页细胞决定具有遗传稳（transdetermination）果蝇成虫盘细胞决定状态的移植实第十第十五三、细胞分化的可塑首页首页细胞分化具有高度的已分化的细胞可发生去分化的概念：的。然而在某些条件下，分化了的细胞也不稳定，其活动模式也可发生可逆性的变化，而又回到未分去分化(deentaio。第十第十五首页首页特定条件下已分化的细胞可转分化为另一种类型特定条件下已分化的细胞可转分化为另一种类型必须的是，无论是动物还是植物，细胞分化的稳细胞重编程可以改变细胞的分化状细胞重编程（cellularreprogramming）。4.细胞重编程可以改变细胞的分化状诱导多能干细胞（inducedpluripotentstemcells,iPS细胞）的：如将四个转录因子干细胞研究的进第十第十五首页首页四、细胞分化的时-空在发育过程中，多细胞生物细胞既有时间上五、细胞与细胞分细胞和细胞分化是多细胞生物发育过程通常细胞在增殖（细胞）的基础上进行分化细胞分化发生于细胞的G1期，当G1期很短或细胞旺盛时分化变缓，分化较高时速度第二化的分子基一、组的活动模三、选择性表达的转录水平调控四、非编码RNA在细胞分化中第十五一组第十五一组的活动模的选择性表达是细胞分化的普遍规首页首页细胞分化过程中一般并不伴有组的改变多细胞生物发育与细胞分化过程中，其细胞分化的本质：的选择性表达，一些处于活化状态，同时另一些被抑制而不活化。第十第十五首页首页奢侈蛋白（luxury奢侈（luxurygene）：编码组织细胞特异性蛋白的奢侈蛋白：由奢侈编码，仅存在于特定的分化细胞中，赋予分化细胞不同特征的特异性蛋白。管家蛋白(housekeeprotein)由管家(housekeegene)表达，存在于所有分2.组改变是细胞分化的特组扩增：见于果蝇的腺细胞和滤泡细胞，多次，形成多倍体（polyploid）和多线组丢失在马蛔虫发育过程中，只有生殖细胞得到了完整，而体细胞中的只是部分片段。哺乳动物（除骆驼外）的红细胞核。2.组改变是细胞分化的特 bination）,使DNA序列中不同部位的部分片段连接在一起，组成产生抗体mRNA的DNA序列。第十五第十五二、胞质中的细胞分化决定因子与传递方首页首页效应产物的极性分布决定了细胞分化与发育运效应（maternaleffectgene,MEG）产物：在卵质中呈极性分布、在后被翻译为在胚胎发育中起重要作用的转录因子和翻译调节蛋白的mRNA分子，效应产物的极性分布决定了细胞分化与发育运前后bicoid及翻译蛋白的浓度梯度分第十第十五首页首页胚胎细胞时胞质的不均等分配影响细胞的分不对称的概念：在胚胎早期发育过程中，细区域性。当细胞时，细胞质成分被不均等地控细胞核的表达，在一定程度上决定细胞的不对称的实例细胞质中numb蛋白的不对称分布能够影响果蝇神经细胞的发三、选择性表达的转录水平调的时序性表某一特定表达严格按照一定的时间顺序发，这称为表达的时间特异性（temporal从卵到组织、形成的各个不同发育阶，都会有不同的严格按照自己特定的时间顺间性，也称为阶段特异性（stagespecificity）。以血红蛋白表达为例介绍发育过程中血红蛋和2条β-珠蛋白链组成，其在发育不同时期表达不人珠蛋 结血红蛋白选择性表达机制在发育过程中依次有不同的β-珠蛋白的打开和关闭，这与β-珠蛋白簇上游的座控制区（locuscontrolregion,LCR）有关。LCR距离ε的5′末端约10,000碱基对以上，可LCR控制的β-珠蛋白活化的可能机的组织细胞特异发育过程中，同一产物在不同组织中表一种产物在的不同组织或中表达，即在的不同空间出现，这就是表达的空间特异性（spatialspecificity）。不同组织细胞中不仅表达的数量不相同，而且表达的强度和种类也各不相同，这就是表与表达的调控区相互作用的转录因子分两大类通用转录因子：为大量转录所需要并在许多细组织细胞特异性转录因子：为特定或一系列组织特异性所需要，并在一个或很少的几种细胞通常情况下，细胞特异性的表达是由于仅存于那种类型细胞中的组织细胞特异性转录因子与细胞分化过程中表达调控的复杂⑴一个关键调节蛋白的表达能够启动特定谱系细胞分化主导的概念细胞分化中活化的式是作为转录因子的产物本身起正反馈调节蛋白作用。由此维持一系列细胞分化的活动只需要激活表的起始。细胞分化过程中表达调控的复杂⑴一个关键调节蛋白的表达能够启动特定谱系细胞分化主导的概念该一旦打开，它就维持在活化状态，表现为能充分的诱导细胞沿着某一分化途径进行，从而导致特定谱系细胞的发育。具有这种正反馈作用的起始通常称细胞分主导astercoolgen）。脊椎动物骨骼肌细胞分化机⑵一些调节蛋白的组合能产生许多类型的细组合调控的概念：转录起始受一个调节蛋白的组合而不是单个调节蛋白调控的现象，称为组合调控（combinatorycontrol）。组合调控的一个条件是许多调节蛋白必须能共同作用来影响最终的转录速率。不仅每个拥有许多调节蛋白来调控它，而且每个调节蛋白也参与调控多个。发育过程中一些调节蛋白的组合能产生许多细胞类在图中假设的例子中，利用5种不同的调节蛋白最终形成8种细胞类型（G～N）⑶同源异形框的时空表达确定机体前-后同源异形框：广泛存在于从酵母到人类的各种真核生物中的，其特点是中存在共同的这个共同的180bpDN段被称为同源异形框（homeobox），含有同源异形框的谓之同源异形框（homeoboxgene），如果蝇的HOM，⑶同源异形框的时空表达确定机体前-后同源异形域蛋白：由同源异形框编码的蛋白称 mainprotein）。高度保守的60个氨基酸片段，为一种螺旋环螺旋（HH）结构，其中的个氨基酸（第4～50位）与的大沟相结合，能识别其所控制的启动子中的特异序列，引起特定表达的激活或阻抑。不同生物同源异形框编码的氨基酸序列比这些激活的时间顺序表现为越靠近前部的基因表达越早，而靠近后部的表达较迟；这些表达的空间顺序表现为头区的最前叶只表达该簇的第一个，而身体最后部则表达簇的最后一个。果蝇和小鼠同源异形 及其表达模染色质成分的共价修饰包括DNA的甲基化染色质结构和转录活性的变化。染色质成分的共价修饰在可遗传的。⑴DNA甲基化在转录水平上调控细胞分化的表①DNA甲基化概在甲基转移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可转变5-甲基胞嘧啶，这称为DNA甲基化染色质区，其余则散在于组中。第十第十五首页首页⑴DNA甲基化在转录水平上调控细胞分化的表①DNA甲基化概含量：哺乳动物组中约70%～80%的CpG位点是甲基化的作用：DNA的甲基化位点阻碍转录因子结合，甲DNA转录活性越低第十第十五首页首页人类胚胎红细胞中珠蛋白的甲基②DNA甲基化导致失活/沉默的可能机位点的结合；特异的转录抑制因子直接与甲基化DNA结合染色质结构的改变蛋白的化学修饰将引起染色质结构改变（即染色质重塑），而导致转录或沉默被称为组蛋白（histonecode），它决定了染蛋白的化学修饰将引起染色质结构改变（即染色质重塑），而导致转录或沉默乙酰化的作用：在大多数情况下，组蛋白乙酰化有利于转。低乙酰化的组蛋白通常位于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。（transition）（3）染色质成分的共价修饰具有时空的这些标记在细胞过程中能够被继承并共同作用表观遗传从分子或机制上可定义为“在同一组上建立的能将不同转录和沉默模式传递下去的（3）染色质成分的共价修饰具有时空在由单个卵发育为多细胞过程中，从一个受表观遗传调控的单组逐渐演变为存在于200多种不同类型细胞中的多种表观组。这种程序性的变表观组与细胞分组：某一不变的序列；表观组：染色质模板的总体构成。表观组随细胞类型的不同而变化，并能对其收到的内、外界信号发生反应。表观基因组会在多细胞生物由一个 卵发育到许多已分化细胞这一过程中发生变化。第十五第十五四、非编码RNA在细胞分化中的作首页首页非编码RNA（non-codingRNA）主要包括：小RNA和长链非编码RNA（longnon-codingRNA，小RNA是长度20～30个核苷酸(nt)的非编码RNA微小RNA(microRNAmiRNA)体为70～90nt，由小干扰RNA(smallinterferingRNAsiRNA：来源外源性的长双链RNA，是Dicer酶解小RNA是在研究秀丽隐杆线虫（Celegan）细哺乳动物，具有高度的保守性，通过与靶mRNA互补结合而抑制蛋白质合成或促使靶mRNA降解。研究表明，它们参与了细胞分化与发育的表达调控。第十第十五首页首页第三胞分化的影响三、环境因素对细胞分化的影一、细胞间相互作用对细胞分化中的影胚胎细胞间相互作用的主要表现形式是胚胎胚胎诱导(embryonicinduction)。胚胎诱导的特点：胚胎细胞间的相互诱导作用是有层次的。在三个胚层胚层首先独立分化，该眼球发育过程中的多级诱导作A.BC.释放的各种旁分泌因子（paracrinefactor）实现织细胞的表达而诱导其发育和分化。常见的旁分泌因子及其信号转信号通配体受体细胞节因受体EGF受体FGF受体Eph受体TGF-β超TGF-β受BMP受Patched,旁分泌因子在胚胎的不同发育阶段以及处于不同位置的胚细胞中的表达差异，提供了胚胎发育过程中的位置位置信息（sonichedgehog信号）在翅膀发育中的作侧向抑制（lateralinhibition）。见于脊椎动物的神经板细胞向神体细胞分化过程中。二、激素对细胞分化的调过程中的（metamorphosis）效应。昆虫的发育受蜕皮激素的影响两栖类的与甲状腺激素（T3,T4）有关三、环境因素对细胞分化的细胞分化的方向可因而改变两栖类动物卵的背-腹轴决定，与重力有关在脊椎动物，决定与分化受环境因素第四节细胞分化与医一、细胞分化与肿二、细胞分化与再生一、细胞分化与肿肿瘤细胞主要表现出低分化和高增殖的特征肿瘤细胞是异常分化细胞分化观点认为分化是肿瘤细胞的一个重肿瘤是由于正常功能受控于错误的表达程序肿瘤细胞是丧失接触性抑制的“永生”细一般情况外培的大部分常细胞需粘附于固定的表面进行生长（依赖锚泊），增殖的细胞达到一定密度，汇合成单层以后即停止，此过程称为要依附于固定表面，不受密度限制，可持续，肿瘤细胞的分化肿瘤细胞群体大致可分为四种类干细胞：是肿瘤细胞群体的，具有无过渡细胞：由干细胞分化而来，具备有限增肿瘤细胞的分化肿瘤细胞群体大致可分为四种类终末细胞：是分化成熟细胞，已彻底丧失增殖能力；能但不，在一定条件下，可以更新进入增殖大量表明，肿瘤于一些未分化或微分化的干细胞，由于组织更新时所产生的分化异常所致Tumorstemcellortumorinitiating肿瘤细胞向正常细胞的诱导分慢，分化加强，正常的终末分化。这种诱导分二、细胞分化与再再生现象一些发育成成年动物有再功能上相同的组织或的过程。二、细胞分化与再再生现象再生的本质与方再生的本质：是成体动物为修复缺失组织的再生的方式微再生：是两栖类动物再生肢体的主要方式变形再生：见于水螅的再生补偿性再生：是哺乳动物肝脏再生的方式再生的过蝾螈肢体的再生主要包括以下几个过程顶端外胚层帽和去分化再生胚芽的形成胚芽细胞的增生和再分化再生胚芽的模式形成蝾螈肢体的切除再再生的医学意找出激活曾经是形成的发育程序的方法其中法是寻找相对未分化的多潜能干细胞另外法是寻找能够允许这些细胞开始形成中英文对apicalectodermalcapcelldeterminationcelldifferentiationcellu