转化医学应用现状及其困境分析

转化医学应用现在状况及其困境分析化医学作为一种科学理念，从知名医学杂志TheLancet于1996年刊文提出“转化医学〞的概念至今已近17年。纵观这些年的发展历程，无论是生物医学研究者，亦或是临床医学专家，都正在通过自己的努力，尽力将先进的成功基础理论与结果向“以患者为中心〞的临床医学应用转化，即通过双向转化通道，在基础研究与临床医学之间建立联络的桥梁，进而推动基础研究向临床医疗诊治快速转化与应用。但是，通过长期理论，基础医学与临床医学仍严重脱节，先进的基础研究结果难以向有实际需要的临床医学转化，使转化医学面临众多窘境。因而，面对基础研究与临床医学理论的脱节，有需要找到转化医学理念应用的瓶颈所在，使基础研究向临床医学理论顺利转化。1.转化医学应用现在状况转化医学指基础医学与临床应用之间的双向转化经过，是基础医学与临床应用之间连接的桥梁，属于一种循环式的科学体系，即基础研究的新结果及时转化到临床应用领域〔包含医疗、预防、护理等多个方面〕，为疾病的诊断和治疗提供更先进的办法和方法。另外，在临床应用中及时修正，并将相关信息反应回基础研究中，进一步使其完善、发展，而最终目的是提升人民的健康水平。但值得留意的是，固然转化医学属于双向转化经过，但人们愈加关注的是基础研究向临床应用的转化，而这则是最困难的事情，牵涉到时间、经费、伦理等众多因素。纵观国内外的各种基础医学研究，很大一部分在向临床理论进一步转化的经过中，难以将基础研究结果再次反复。因而，基础研究结果缺乏可反复性，是当前转化医学失败的首要原因，使基础医学与临床医学互相脱节，基础研究的优秀结果难以为临床理论效劳。虽然在转化医学施行的经过中有很多经典的案例，但从国内外对疾病诊治的相关转化医学应用效果来看，应用现在状况仍不容乐观。1.1肝细胞癌的转化医学研究肝细胞癌〔下面简称“肝癌〞属于较为常见的肿瘤，是恶性度较高的肿瘤之一。据统计，在我们国家，肝癌是恶性肿瘤死亡原因的第二位，就全而言，则位于恶性肿瘤死亡原因的第三位。近10年来针对肝癌治疗研究的技术领域不断扩展，具有代表性的研究方法包含基因组学、蛋白质学、代谢组学以及转录组学等，使对肝癌的基础研究获得突飞猛进的发展，获得了丰富的结果，在肝癌发生与发展相关的分子机制和关键分子方面也获得了较为领先的地位。但是，从临床对肝癌诊治的经过中看，肝癌的总体预后仍然很差，难以与基础研究的快速发展相平衡。2004年，Mankoff等的一组数据能够说明问题：就全世界而言，肝癌的发病率仍连续上升，年发病和死亡人数较10年前明显增长，由10年前年发病56.4万人上升到74.8万人，年死亡人数由54.9万人上升到69.6万人。当前，肝癌的5年生存率仍然不足5%。我们国家也存在同样的问题。我们国家是肝癌高发国，患者数量占全世界肝癌人数的一半以上，因而对肝癌诊治的相关研究较为突出，但治疗情况不容乐观。因而，仅就肝癌的转化医学研究而言，转化医学在这里领域进展颇微，固然相关的基础医学发展迅速，高新技术不断更新，但是在检验基础医学应用效果时，其在临床中的应用，肝癌的疾病治疗却进展缓慢，肝癌的基础研究没有到达提升肝癌预后生存率的效果。与国外相比，固然我们国家的肝癌人数占世界肝癌人数一半还多，但相关的分子生物学研究没能通过转化医学而成为真正意义上的有效治疗手段，仍有相当大的差距，转化医学的真正意义难以到达预期的效果。1.2心肌梗死治疗的转化医学研究当前，对于心肌梗死缺血性心脏病的治疗，经太多年的临床理论，治疗经历体验的总结，从基础研究到临床理论的应用，已经通过转化医学理论验证达成了比较清楚明晰的共鸣，一般以为放置血管内支架是治疗缺血性心脏病的最有效的方法，因而，我们国家对于缺血性心脏病的治疗，使用心脏支架的态势呈现疯长。据统计，心脏支架的使用量连续3年每年增长6万例，但是心血管疾病的病死率仍然呈逐年上升态势。一种治疗方法能否有效，要通过预后的效果来判定，即预后的生存时间。冠脉支架和/或搭桥手术，对心肌缺血性心脏病的病死率下降仅为3%?5%。从上述例子可知，我们国家应用转化医学的近10年间，在心肌梗死治疗领域仍然属于探寻求索阶段，还没有到达满意的效果。固然，人们已经普遍意识到心肌梗死最主要的治疗手段就是冠脉支架，由于冠脉支架能快速通顺冠脉，但对于一种临床应用技术的判定不能仅看最近的治愈情况，还应该对临床治疗后的患者进行长期随访，做客观评判。但是预后却难以令人满意，转化医学的效果也同样难以让人满意，需要临床与基础研究的相关人士共同努力协作发展转化医学，共同寻求最佳的诊治策略。1.3实验外科应用的转化医学发展实验外科是外科学的一个分支，重要是用实验医学的方法讨论、验证外科领域的未知问题。首先，是通过动物实验来验证手术方法的效果，通过各种实验技术和方法，验证临床诊治应用的合理性等；其次，是外科疾病的病因、诊断、防治与预后等内容，利用循证医学进行断定。通过上述可知，实验外科是基础医学与临床医学，详细说应该是与外科临床医学相联络的主要枢纽，应属转化医学的范畴。在外科临床诊治的经过中发现问题，通过实验外科的基础医学的相关内容来判定或验证这种问题可解决的办法，进而通过临床理论将基础研究的结果应用于临床诊治。近30年来，固然我们国家的实验外科有了突飞猛进的发展，但与世界先进水平相比，仍然存在很大的差距，其中重要表如今[9]:(1)在国际上有标记影响力的先进结果不多；〔2)每年在SCI具有影响力刊物上发表的论文数量许多，但是真正能将基础研究在临床理论中进行反复验证的却寥寥无几，多数是为了基础研究而进行基础研究；〔3)对疾病进行诊治的临床著名医生许多，但能真正在临床中发现问题进而转入实验外科研究的高条理人才匮乏；〔4)临床外科手术创新不够，高新技术结果及应用较少，多为国外新技术的跟踪引进和反复应用，一些主要的技术和设备仍受制于人，临床研究的创新指数和证据级别也有待提升。比方，外科手术技术最先进的达芬奇手术机器人，是因临床中难以到达精细操作应运而生的，从2000年初次应用，到2010年短短10年的时间，全世界范围内，欧美国家的装机数量迅速增加[1°]。截至2010年12月底，全球的达芬奇手术机器人装机数量为1753台。其中，美国1285台，占73%以上；欧洲316台，占18%;亚洲及其他地区152台，占8.7%。亚洲国家和地区共有96台，其中，韩国34台；中国大陆10台，仅占0.6%;中国香港6台；中国台湾7台；日本20台；印度7台；其他国家共12台[11]。由此可见，我们国家外科学的发展在世界高新技术领域难有竞争力，因而，作为转化医学范畴的实验外科应从战略高度出发，看重医学科学内部学科间的互相转化，提升我们国家医疗的整体水平，合理运用转化医学，培养“实验室一临床一实验室〞综合型人才，使我们国家成为高新技术领域的强国。1.4转化医学资金投入及其结果发表情况与转化医学初志相悖美国国家肿瘤研究院在过去30年间共耗资2000亿美圆，用于基础医学的相关研究，最终发现80%的经费牵涉小鼠、果蝇与蠕虫等的基础性研究，共发表学术论文约156万篇，但肿瘤死亡率却未见明显改善[12]。我们国家也存在着类似的问题，长期以来从事基础医学研究的人员往往将发表论文作为重要的研究结果，只要能在Nature、Science、Cell等刊物上发表文章，就视为科研的最高成就。而临床医生则由于知识的局限性，大多不擅长基础性研究，对临床上发生的难题缺乏敏感性，往往习惯于凭经历体验解决问题；即便在教学医院，临床医生与基础医学研究人员之间的合作也常表现为形式多于实际，缺少有效的沟通与整合，所有这一切都制约了转化医学的发展。对临床工作者而言，实现转化医学的新形式必需改变传统临床科研的思维方法，要以迅速发展的基因组学、蛋白质组学、代谢组学、构造生物学、生物信息学等高新技术为基础，从系统生物学角度，对疾病的实质展开研究，以寻找疾病诊断、分型的新方法，提供疾病治疗新的药物耙点，探寻求索耙向治疗的新手段，这是实现转化医学的关键所在。2转化医学发展的重点与窘境综上可知，全世界的转化医学发展似乎存在一个瓶颈，固然在20中叶就提出了转化医学，但真正意义上的转化需要用时间来断定，需要远期的效果观察来最终做出结论。能够以为，转化医学在世界范围内仍处探寻求索阶段，固然相关的针对临床理论基础医学研究不断更新，但真正意义上能在临床理论经过中应用的却微乎其微。与国外相比，我们国家对转化医学的提出和研究起步较晚，相应的投入和对高精尖技术的关注亦较少，与国外差距较大。而转化医学的重点并非“转化〞的自己，其真正意义是通过这种转化的经过，使有意义的基础医学研究结果真正成为临床医生得心应手的诊治疾病的工具，而且在今后的效果评价中能得到满意的结果。当前转化医学发展的重点和窘境如下。2.1“从临床中来，到临床中去〞形式多于实际这是最主要的一点，也是转化医学施行的窘境。幽门螺杆菌的发现就是诠释从实际出发的最好例子[13]:早在20世纪80年代以前，医学界普遍以为，胃溃疡是由于长期食用辛辣食物、饮食不规律及工作压力大等原因造成的，而在1982年4月，临床医生Marshall与病理学医生Warren合作从胃黏膜活检样本中成功培养和分离出了幽门螺杆菌，并以为这种细菌与胃溃疡、十二指肠溃疡等疾病相关。为了进一步证明这种细菌就是导致胃炎的祸首祸首，Marshall和另一位合作者Morris不吝喝下含有这种细菌的培养液，结果大病一场。在1984年4月5日，他们将研究结果发表于TheLancet上，在国际消化病学界引起了轰动，通过人体试验、抗生素治疗和流行病学等研究，幽门螺杆菌在胃炎和胃溃疡等疾病中所起的作用逐步清楚明晰，科学家对该病菌致病机理的认识也不断深切进入。于是，世界各大药厂投资开发治疗疾病的药物，而且临床试验成功。2005年10月3日，瑞典卡罗林斯卡研究院公布，2005年度诺贝尔生理学或医学奖授予这两位科学家，以表彰他们发现了幽门螺杆菌以及这种细菌在胃炎和胃溃疡等疾病中的作用。这是转化医学理论从临床中来最后应用到临床的典型例子。但是当下基础医学研究与临床医学脱节的原因在于大多基础研究者为了基础研究而研究，没有真正到临床中去调研，查看临床医学实际的需要，盲目进行基础实验，最终实验结果难以到达临床实际需要，浪费了大量的人力物力财力，使转化医学难以施行。同样，临床医生往往不屑于基础研究，以为治好疾病就是好的临床医生，却没有认识到在临床中发现的问题，必需要通过基础研究来解决，到达对疾病诊治的需求。2.2基础医学研究对象的简单性与临床疾病诊治对象的复杂性之间的矛盾基础医学的研究往往为了到达研究的目的，对于研究对象〔包含小鼠，细胞等〕进行了严格的挑选和培养，也就是寻求一种简单性、效率性和因果性。因而，无论实验的方法和技术怎样，这对事先已经预定结果的实验而言，往往能获得成功。但是，基础研究的目的是要转化为医学理论所用，而医学面对的是具有整体性、动态性，富有感情色彩的人，因而，在把基础医学实验结果放到临床进行验证时，很难到达可反复性[]。也就是说，基础研究产生的结果，是基于事先预定好的实验对象进行实验而得出的，而要将这种方法转化为临床应用，要面对不同年龄、不同体质、不同性别等的复杂人体，需要屡次长时间的临床试验来验证这种方法的可行性。因而，二者研究对象的矛盾，注定加剧了转化医学的窘境，基础研究对象的简单性与临床理论的人的复杂性的矛盾是不可调和的，临床医学只要经过大量资料的积累，长期的临床效果观察，对不同条件下的不同人群的反复验证，能力到达基础医学向临床医学理论的真正转化。好像上述肝癌转化医学研究的窘境，即便基础医学得到了飞速的发展，但临床试验需要大样本及长期的临床观察，而面对复杂的人体时，就会产生上述矛盾，阻碍转化医学的顺利进行。2.3基础医学研究与临床理论各自为政人类进行基础研究之初，实验室是在医院之内，随着临床工作复杂性的增长，基础研究人员逐步从医院分离出来，将基础医学研究放到医学院校之内，这样，基础医学研究人员与临床医生分离，进而也导致了基础研究与临床理论脱节，基础研究人员与临床医生各自为政，他们之间的沟通较少，没有沟通就难以相互提出各自的需求，阻碍基础医学研究向临床应用的转化，也阻碍了临床应用需求反应给基础研究。这种各自为政的状况，是转化医学难以施行的关键。实验外科的发展如火如荼，从传统手术到当前手术机器人的发明，能够看出外科学中的实验科学在全球范围内发展迅速，但反观我们国家的实验外科向临床外科学转化的实际，对于先进的手术设备却少有人问津，固然有手术技术不成熟、治疗费用高昂等因素存在，但多数的医院包含临床理论者，没有将这种尖端的技术提到引进的曰程，使实验外科新技术难以在我们国家大范围应用，实属转化医学的又一窘境所在，实验外科的基础研究已经完成，但临床的施行者却将先进技术的引进与医院效益等进行权衡，最终可能由于难以广泛开展而延缓新技术的引进。因而，对于高新技术的研究，临床医生应与基础医学研究者共同协商，在对高新技术开发之前，明确其今后使用的效价比，以避免基础医学研究的结果不符合临床的实际需要，而这种基础医学研究与临床理论的各自为政，是转化医学理论窘境的主要原因。2.4明确基础医学研究与临床研究的目的性：为患者效劳世界卫生组织在〔21世纪的挑战〕中指出：1世纪的医学不该是以疾病为重要研究领域，而应当是以人的健康为医学的重要目的。因而，无论是基础医学还是临床医学，都应明的确施的目的是为患者的健康效劳，只要目的同一，能力为了一样的目的而共同发展。为患者效劳，不只是对患者疾病的治愈，还要节约患者的治疗费用支出，提出最优化治疗方案，提升患者预后的生活质量。只要基础医学研究者和临床医生从“为患者效劳〞的目的出发，节约医疗成本，能力使转化医学最终到达为临床所用之目的，走出窘境，实现发展。3转化医学的将来瞻望3.1相关疾病的转化医学研究瞻望纵观全球近20年的转化医学发展，有较多的转化医学研究的成功案例，如胃肠间质瘤〔应用情况〕〔gas?trointestinalstromaltumor，GIST)是近10年来被从新认识的消化道间叶源性肿瘤，在2000年以前，这一少见肿瘤发病机制的发现没有能转化到治疗干涉中，这时患者的生存率只要10个月?20个月，2000年以后，由于临床研究者留意到伊马替尼对慢性骨髓性白血病的作用，进而转向到胃肠间质瘤的治疗当中，通过基础研究，使伊马替尼成为治疗胃肠间质瘤的有效药物，这使患者的生存率延长至57个月。使其生存率从只10个月?20个月延长到了57个月。但是，临床中仍然有很多疾病有待通过转化医学的研究和应用被攻克。将来转化医学研究的临床疾病中流行症将是主要的一方面，其中亟待通过基础研究解决临床治疗问题的流行症包含：艾滋病、丙型肝炎、乙型肝炎、流感等。而关于这几种流行症转化医学已经提出了相关的研究内容：艾滋病产生的致病机制；预防艾滋病的抗反转录病毒药物的效果；针对丙型肝炎病毒〔HCV)的抑制剂的发现[14];治疗乙型肝炎的蛋白酶抑制剂药物的抗性怎样；H5N1流感的相关致病机制；流感与脓血病〔sepsis)之间的相关性[15];H5N1疫苗的免疫效果可否通过MF59免疫佐剂加强；流感疫苗的相关研究，等等。值得提出的是，由于流感病毒的变异性较大而且变异速度较快，近期已经发现了H7N9型流感病毒，这又为转化医学研究者带来了宏大的挑战。除此之外，转化医学将来的研究领域还牵涉代谢性疾病、精神疾病、运动系统疾病、视网膜疾病、遗传病、器官移植等。而相应的研究内容包含：糖尿病相关动脉粥样硬化的治疗；人造胰脏治疗1型糖尿病；阿尔茨海默病联合治疗新方法；通过恢复控制多巴胺传递的蛋白(GRK6蛋白〕改善帕金森病症状；干细胞治疗帕金森病后的运动障碍；保卫具有骨质增生的Wnt蛋白的作用；脊髓损伤之后病情恶化与Surl蛋白的关系；基因治疗脊髓性肌萎缩；先天性失明的治疗；提升终末期器官衰竭患者移植存活率；失眠的致病机制及其对人体的影响，等等。可见，转化医学的将来发展仍然任重而道远，仍然有很多疾病亟需转化医学研究解决相关的临床诊疗问题，这需要基础与临床研究者的有效沟通，相信不久的将来随着多学科穿插理念的推广，转化医学研究必将突飞猛进地发展，为人类将来攻克各种疾病提供更广阔的空间。但是，转化医学应用现在状况仍不容乐观，笔者建议：首先，对于基础研究者来说，在进行基础研究之前，明确研究目的，到临床中进行调查，验证该研究能否在一定水平上解决临床诊治困难，应用前景能否乐观，对医生和患者能否适宜。随着高新技术的发展和研究，诊治手段的精到准确与多样性，对广阔患者来说是一项利好消息，但诊治费用必将提升，患者的医疗负担也会相应提升，等等，这些都应该是在进行基础研究之前需要做的工作。其次，临床医生要培养在临床理论中发现问题的习惯，在疾病的诊治经过中，在完成临床疾病知识充分的同时，要看重基础医学理论的学习[18]。只要二者相结合，利用转化医学理念，就能找到临床理论中需要的基础医学知识，找到基础研究向临床转化的方法，使得转化医学发挥其真正的作用，使得转化医学为临床效劳，为患者效劳。3.2转化医学研究的政策支持3.2.1建立转化医学研究机构，与医学院校和医疗机构深度合作美国国立卫生研究院〔NationalInstitutesofHealth，NIH)在2003年描绘的路线图计划中，明确了所谓的双向、开放、循环的转化医学体系[1]，成立了转化医学研究机构，NIH路线图计划一经确立，就得到了全球的各大机构及制药公司的鼎力支持，相应成立了转化医学研究机构及其研究的项目，提供大量资金扶持转化医学的研究。在2006年，NIH成立了由20多所大学和机构协同合作的一个协作组织，专门负责对临床和转化医学的推动发展，并使其他学科参加到临床转化医学研究中来，通过合作、协助等方式对研究进行创新。包含各种研究的项目设立、新式计划和手段的应用、技术的介绍，而这些项目和技术均与临床癌症防治相关，目的在于找到相应的组织工程技术，癌症防治技术的临床转化，干细胞技术对临床疾病治疗的方法和转化。鉴于此，肝癌的转化医学研究，相应的基础研究结果已经问世，对恶性肿瘤的防治应该能够到达降低死亡率的目的，但通过调查，肝癌的年死亡率升高，年存活率未有改变，因而，应成立相关的转化医学机构，必需与医学院医学与哲学2013年6月第34卷第6A期总第478期