原料药注册法规要求与DMF文件编写20130526课件

2022/12/8李宏业1原料药注册法规要求

与DMF文件编写

主讲人：李宏业欧美GMP认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师国家食品药品监督管理局高级研修学院培训讲师

2022/12/8李宏业2重点议题国内外原料药和制剂的注册方式CEP证书申请EDMF/ASMF文件编制DMF文件编写要求（CTD格式）DMF编写中的重点议题（分析方法验证，稳定性实验，标准品）申请文件中的十大缺陷2022/12/8李宏业3国内外原料药注册方式中国药品生产企业，独立申报，获得产品批准文号；欧洲从属于制剂申报，EDMF文件和CEP程序，美国从属于制剂申报，DMF文件2022/12/8李宏业5欧洲药管结构与药品注册体制上市许可申请（MAA）仅对制剂药,不针对API3个申请程序集中程序互认程序和非集中（分散）程序成员国程序2022/12/8李宏业6欧洲药管结构与药品注册体制集中程序一份申请递交EMEA由EC在EMEA评估结果基础之上授权一个MAH，

在所有欧洲国家都有效。1MAH1MA特定的适用范围：

强制：AIDS、癌症、神经退化性疾病、糖尿病、免疫性疾病、病毒性疾病、疑难病等。可选择：从未上市的新物质等2022/12/8李宏业7欧洲药管结构与药品注册体制非集中程序对所有欧洲国家递交相同的申请由一个欧洲国家进行评估其它国家承认评估结果，1MAH有xMA(证书可能一致)2022/12/8李宏业8欧洲药管结构与药品注册体制成员国程序

适用于老的或者区域性的药品在目标国家各递交一份申请在每个国家都要评估一次1个上市许可持有人可能有多个证书。1MAH持有xMA(证书可能不同)2022/12/8李宏业10FDA对要求的注册管理NDA申请:适用:新化合物用作药用已批准的药增加适应症在美国第一次作为药用改变剂型或给药途径.

2022/12/8李宏业12FDA对要求的注册管理ANDA申请:“仿制”一种非专利药.

程序:ANDA申请–(等效性研究)–批准或拒绝

BA/BE:2022/12/8李宏业14药品进入美国的程序与步骤

A.原料药美国代理人寻找;

美国代理人对产品质量和生产设施的确认;DMF制作与归档;

终端用户的寻找;

终端用户对产品质量和生产设施的确认;

终端用户提起ANDA申请;FDA审查DMF;FDA对生产设施的符合性检查与483表;

批准与拒绝.

2022/12/8李宏业15药品进入美国的程序与步骤

B.制剂药

NDA程序:申请人申请/辅助申请

ANDA程序:申请人申请/辅助申请

2022/12/8李宏业16药品进入美国的程序与步骤ANDA主要评价：化学与微生物学标签生物等效（BE)

法律冲突2022/12/8李宏业17药品进入美国的程序与步骤对GENERIC的要求—与被仿制药“一样”：活性成分剂型给药途径含量规格使用方法与条件标签2022/12/8李宏业18药品进入美国的程序与步骤ANDA一般程序形式审查－－法律冲突审查－－受理－－化学与微生物学审查－－标签审查－－等效研究审查－－工厂GMP检查－－批准2022/12/8李宏业20原料药注册程序欧洲EDMF/ASMF欧洲药物档案，一个制剂一个申请分为公开部分，保密部分按照CTD文件的格式进行编写2022/12/8李宏业21原料药注册程序欧洲CEP证书程序欧洲药典适用性证书与EDMF相比，大大减少了管理负担：只需集中申报、审阅一份文件；变动更加容易：只需向一家管理机构申报；便于对文件进行微小变动：每5年更新一次；减少了客户的书面工作，省略了DMF缺陷信。2022/12/8李宏业23原料药注册程序DMF是提交给FDA的、提供有关一种或多种人用药的生产、处理、包装和储存过程中所使用的设施设备、工艺方法和物料用品的详细机密资料的技术文件。法律或FDA规则并不强制要求提交DMF，是否提交完全由持有人自行决定。DMF中的资料可用于支持INDA、NDA、ANDA、其他DMF、出口药申请或对上述文件的修订和补充。DMF也可以不公开地结合进新药申请或补充中。2022/12/8李宏业24原料药注册程序DMF并不能替代INDA、NDA、ANDA或出口药申请。FDA不对其做出批准或不批准的决定。只有在进行IND、NDA、ANDA或出口药申请审查时，FDA才对DMF的技术内容进行审查。08/12/202226CEP证书申请

法规要求欧洲理事会公共卫生委员会采纳的决议AP-CSP(07)1描述程序的流程具体内容详见EDQM网站()指南注释(ICH+CPMP/CVMP)对原料药要求的总论

(CPMP)杂质检测(ICHQ3A)溶剂(ICHQ3C)=PhEurgeneraltext5.4稳定性试验(ICHQ1+CPMPforexistingsubst.)GMP(ICHQ7A)TSE(CPMP/CVMP)=PhEurgeneraltext5.2.8李宏业08/12/202227

CEP证书申请

注重保密性

CEP申请文件直接由生产商提供,无公开部分(≠EDMF)独立于任何上市申请

保存于特定的严格控制的区域

(EDQM)在EDQM批准的前提下由两个评审员进行评估李宏业08/12/202228

CEP证书申请

如何申请?

完整文档:CTD格式

申请表(声明)费用:3000Eurosperdossier样品李宏业08/12/202230CEP申请文件涉及到的内容Module1行政信息Module2CTD总结

2.1CTD内容目录

2.2简介2.3质量全面总结

2.3.S原料药Module3质量

3.1内容目录

3.2数据主体

3.2.S原料药李宏业08/12/2022313.2.S.1一般信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3.2杂质3.2.S.4原料药质量控制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装和密闭系统3.2.S.7稳定性试验李宏业08/12/202232CEP申请文件的提交

1份英文（首选）/法文电子版专家报告（M2）费用样品李宏业08/12/202233CEP申请受理确认和文件审评证书秘书处,8天内发出受理通知函。5个月审评得出结论1个月实施结论李宏业08/12/202234审评结论四种结论—1Ph.Eur.方法可以完全控制质量颁发CEP证书李宏业08/12/202235

审评结论四种结论--2Ph.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的信息（新的，经过验证的分析方法和/或附加试验）可以保证完全控制质量。颁发CEP证书李宏业08/12/202236审评结论四种结论--3不充分补充材料:6个月.3个月

…授予证书李宏业08/12/202237审评结论四种结论--4Ph.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致。拒绝>申诉李宏业08/12/202238更新

1.每5年的例行更新:>6个月2.变更通知:14天小变更:AR5天,30天批准/发补30天,30天….大变更:AR5天,90天批准/发补30天,30/90天…随欧洲药典的更新:3个月,120天批准/发补30,30天...李宏业08/12/202239费用Newapplications

Fee(€)

Simplecertificate(chemical+TSE+herbalproduct)3000Certificateforchemicalpurityandsterility6000Doublecertificate(chemical+TSE)6000Doublecertificate(chemical+TSE)coveringalsosterility9000Revisionsofcertificates

Fee(€)

Simplenotification

500

Multiplenotifications(max3*)

1000

Simpleminorrevision

1000

Multipleminorrevisions(max3*)orMultipleminorrevisions+notifications(max3*)

1500

Simplemajorrevision

1500

Majorrevision(max1*)andMultipleminorrevisions/notifications(max2*)

1500

Consolidatedrevisions(morethan3*)ofmajor,minorornotification

2500

Quinquennialrenewal1500Evaluationofsterilitydata3000Technicaladvice

Fee(€)

Requestfortechnicaladvice

1000

李宏业工作流程：08/12/202240申请CEP批准通过进行更新：-任何变更(通知,

次要/重要)-5年之后(重新修订)

要求增加信息评估(2个评估者)

+必要时采用问卷调查要求进行检查对专论进行修订拒绝可能举行听证会通知认证机构收到时确认转交欧洲药典专家组李宏业整个过程需要多长时间?08/12/202241EDQM将在收到申请档案后的5个月内向申请者通知评估结果如果需要附加信息,申请者应在6个月内进行回复回复将在4个月内进行评估采用严格的程序-附加信息的要求只提一次李宏业适用性证书，化学品：08/12/202242证明给定物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制–在必要时包含增补内容(在CEP中申明)

该证书不能替代分析证书

该证书不是GMP证书李宏业适用性证书，TSE：08/12/202243证明该物质在降低TSE风险方面符合EMEANfG要求

它不能证明物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制它不是一种分析证书

它不是GMP证书李宏业所有CEP都详细说明08/12/202244独有参考编号

(例如R0-CEP2009-001-Rev01)标题：物质的准确定义+等级，如果必要

（例如粉末状,灭菌的,…）持有者+生产地有关专论起效日期行编号和附加详情（如果适当）李宏业如果必要，还应包括08/12/202245其它杂质/溶剂/催化剂包括限度及方法复验周期包括储存条件+容器专论中可以忽略的检测是否使用动物源性材料李宏业如果是TSE证书，则还应包括08/12/202246动物的原产地国家动物以及使用组织的性质采用的生产流程

(如果相关，比如明胶)李宏业08/12/202247CEP与EDMF/ASMF

相同点1．支持性材料，制剂药上市申请（MAA）；

2．证明原料药质量；

3．持有人可以是生产商,贸易商或代理商

4.符合原料药GMPICHQ7

李宏业08/12/202248CEP与EDMF/ASMF不同点1.CEP只能用于Ph.Eur.收载的原料药

EDMF可以用于所有原料药2.CEPEDQM证书，信息网上可查询

EDMFEMEA/成员国药管当局

登记号3.CEP独立申请,集中评估

EDMF依附于制剂申请4.CEP一个文件EDMF两个部分（application’spart/restrictedpart)5.CEPEDQM执行现场检查

EDMF制剂商对GMP符合性负责，自检/第三方审计李宏业08/12/202249不同申请程序的选择原则

Ph.Eur.收载的物质,如:

API或药用辅料,由发酵生产的非直接基因产品,有TSE风险的产品,草药及草药制品.CEP(首选)EDMF

Ph.Eur.没有收载的原料药EDMF

李宏业08/12/202250DMF文件编写要求（CTD格式）CTD的背景介绍CTD的组成与区域特点原料药相关部分的详细介绍李宏业08/12/202251CTD的背景介绍什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用药品注册通用技术文件；目的：美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一意见；范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；李宏业08/12/202252CTD的范围新化学物质新生物制品新用途新剂型新用药途径非专利药非处方药EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括*血液制品例外李宏业08/12/202253CTD的排版要求CTD中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改CTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。纸张大小：欧洲和日本，A4;美国letter纸（8.5×11``）文档和表格应留出余地，以方便在纸张上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响。字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性文档采用TimeNewRoman,12的字符。缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。每页必须有编号页码。李宏业08/12/202254总目录1.1M1目录或总目录,包括M12.1CTD总目录(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目录4.1M4目录5.1M5目录李宏业08/12/202255编号系统1.0 区域管理信息1.1 M1目录或总目录,包括M12.1 CTD目录(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 质量概述2.4 非临床研究回顾2.5 临床研究回顾2.7 临床研究总结2.6 非临床研究的文字及表格总结Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0质量非临床研究报告临床研究报告Module2李宏业08/12/202256申请文件的构成模块1：行政信息和法规信息本模块包括那些对于各地区或国家特殊的文件要求，例如申请表，声明信，总的要求等，其内容和格式可以由各个地区和法规当局的相关注册机构自行指定。李宏业08/12/202257美国DMF文件M1要求对于美国DMF文件，模块1的要求应包括（1）COVERLETTER(首页）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(声明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美国代理人的指定）（5）LetterofAuthorization（授权信）（6）HolderNameTransferLetter（证书持有人转移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有人的接受函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF的取消与关闭）（9）Patentstatement（专利声明）李宏业08/12/202258欧洲CEP申请的M1要求欧洲CEP证书申请：（1）申请表（2）letterofAuthorisation（授权信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（证书持有人与生产商不同的声明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接受检查的声明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE风险的声明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意提供样品的声明）李宏业08/12/202259模块2部分模块2CTD文件综述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。李宏业08/12/202260编号系统:M2李宏业08/12/202261编号系统:M2（续）李宏业08/12/202262模块M2：质量综述2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1药品名称原料药的中英文通用名、化学名2.3.S.1.2结构原料药的结构式、分子式、分子量2.3.S.1.3理化性质原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。李宏业08/12/202263模块M2：质量综述2.3.S.2生产信息2.3.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。2.3.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：明确写明，并参见申报资料3.2.S.2.2（第？页）（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（3）返工；（4）生产收率和产品批量李宏业08/12/202264模块M2：质量综述2.3.S.2.3物料控制生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等）一般以列表的形式李宏业08/12/202265模块M2：质量综述2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（第？页）中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（第？页）李宏业08/12/202266模块M2：质量综述2.3.S.2.5工艺验证和评价无菌原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）其他原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）2.3.S.2.6生产工艺的开发简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。李宏业08/12/202267模块M2：质量综述2.3.S.3.

结构确证2.3.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（第？页）。说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。（2）理化性质详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（第？页）。多晶型的研究方法和结果：溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：粒度检查方法和控制要求：李宏业08/12/202268模块M2：质量综述2.3.S.3.2杂质按表格列出已鉴定的杂质：杂质情况分析杂质名称，杂质结构，杂质来源质量标准对于杂质的控制能力残留溶剂的测定与方法验证李宏业08/12/202269模块M2：质量综述2.3.S.4原料药的控制2.3.S.4.1质量标准按表格方式提供质量标准2.3.S.4.2分析方法列明各色谱方法的色谱条件：有关物质、残留溶剂、含量等。李宏业08/12/202270模块M2：质量综述2.3.S.4.3分析方法的验证按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。专属性，线性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液稳定性，耐用性等李宏业08/12/202271模块M2：质量综述2.3.S.4.4批检验报告三个连续批次（批号：）的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4（第？页）2.3.S.4.5质量标准制定依据质量标准制定依据以及质量标准合理性的讨论。李宏业08/12/202272模块M2：质量综述2.3.S.5对照品药典对照品：来源、批号。自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。详细信息参见申报资料3.2.S.5（第？页）。2.3.S.6

包装材料和容器

描述成品的包装形式，包括内外包装情况；李宏业08/12/202273模块M2：质量综述2.3.S.7稳定性2.3.S.7.1稳定性总结包括长期稳定性实验，加速稳定性实验，2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案详细信息参见申报资料3.2.S.7.2（第？页）。拟定贮存条件和有效期：2.3.S.7.3稳定性数据总结李宏业08/12/202274模块2欧洲CEP证书申请模块2按照欧洲EDQM的要求，关于CEP申请有对于模块2的专家报告的编写模板，具体要求每一项内容。李宏业08/12/202275模块3模块3：质量部分提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息李宏业08/12/202276模块M3李宏业08/12/202277模块3：质量部分3.1目录3.2.SDRUGSUBSTANCE原料药3.2.S.1GeneralInformation一般信息3.2.S.1.1命名国际非专用名；药典（例如USP药典）名；系统化学名；公司或试验室用名；其他非专用名；化学文摘登记号。李宏业08/12/202278模块3：质量部分3.2.S.1.2化学结构结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量。3.2.S.1.3一般特性物化特性和其他特性：外观、溶解度、熔点、旋光度，晶型，pKa,pH等。李宏业08/12/202279模块3：质量部分3.2.S.2.1生产商●生产商名称:

地址:

邮编:

电话:

传真:

电子邮件:网址：●DMF持有人名称:

地址:

邮编:

电话:

传真:

电子邮件:网址：●生产地址名称:

地址:

邮编:

电话:

传真:

电子邮件:网址：李宏业08/12/202280模块3：质量部分3.2.S.2.2生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的简要描述。生产工艺流程图，包括起始物料、中间体、试剂、原料药的分子式、分子量、收率、化学结构等。注明操作参数和溶剂。李宏业08/12/202281模块3：质量部分生产工艺的文字描述，并包括关键工序、中间控制、设备、操作参数的说明。如有备用生产工艺，应同样进行描述。生产批量和产率给出最大批产量和每一生产步骤的收率范围。返工应写明什么情况下可以返工，并写明返工的具体操作。李宏业08/12/202282模块3：质量部分3.2.S.2.3物料控制生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、试剂、催化剂等。有关起始物料信息，生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标准均应写明，包括催化剂等李宏业08/12/202283模块3：质量部分3.2.S.2.4关键工艺步骤和中间体的控制关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在既定范围内，从而可以保证最终产品符合其质量标准。关键步骤举例：●多种物料的混合的步骤；●相变化和相分离的步骤；●温度和pH需着重控制的步骤；●引入重要分子结构或导致重要化学转化的中间步骤；●向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤；●最终纯化步骤;●混批。

中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中间体的编号、名称（包括英文名称）、分子式等。对中间体的材料提供要求与3.2.S.2.3物料控制一致。李宏业08/12/202284模块3：质量部分3.2.S.2.5工艺验证关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工艺验证的情况。提供工艺验证报告。3.2.S.2.6生产工艺的改进与变更控制生产工艺和/或生产地点的重大变更的描述和讨论。

李宏业08/12/202285模块3：质量部分3.2.S.3结构表征3.2.S.3.1结构表征和其他特性元素分析，紫外，红外，核磁共振，质谱，X射线粉末衍射，差式热分析等

李宏业08/12/202286模块3：质量部分3.2.S.3.2杂质无机杂质重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等。包括毒性物质。有机杂质遗传毒性杂质李宏业08/12/202287模块3：质量部分残留溶剂ICH1类溶剂：苯等ICH2类溶剂：甲醇（3000ppm）；ICH3类溶剂：乙醇。残留溶剂的分析方法验证资料需要提供。

李宏业08/12/202288模块3：质量部分3.2.S.4原料药控制3.2.S.4.1质量标准提供该原料药的质量标准。3.2.S.4.2分析方法质量标准中用到的分析方法的详细描述。3.2.S.4.3分析方法验证如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证。3.2.S.4.4批分析报告提供近期的连续三批的批分析报告。3.2.S.4.5质量标准合理性分析李宏业08/12/202289模块3：质量部分3.2.S.5对照品对照品的信息3.2.S.6包装容器和密封方式包装密封系统的描述。提供包材的质量标准和检查方法。李宏业08/12/202290模块3：质量部分3.2.S.7稳定性实验3.2.S.7.1稳定性实验概述和结论包括实验条件和具体方法。ICHQ13.2.S.7.2申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证3.2.S.7.3稳定性实验结果列表稳定性实验分析方法及必要的验证。稳定性实验结果。李宏业08/12/202291模块4模块4：非临床研究报告提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容李宏业08/12/202292模块5模块5：临床研究报告提供制剂在临床实验方面的内容李宏业08/12/202293模块5李宏业分析方法验证法规要求验证目的分析方法验证分析方法确认分析方法再验证和再确认2022/12/894分析方法的法规要求第十二条质量控制的基本要求：（四）检验方法应当经过验证或确认；2022/12/895分析方法的法规要求第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。2022/12/896分析方法的法规要求（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；2022/12/897验证的目的验证：证明采用的方法适合于相应的检测要求。确认：证明分析方法在本实验室条件下的适用性。2022/12/8982022/12/899检验项目和验证内容验证项目含量溶出量杂质鉴别定量限度检查准确度++--精密度++--专属性++++检测限-*+-定量限-+--线性++--范围++--耐用性++++2022/12/8100术语（1）准确度－－是指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（％）表示。精密度－－是指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度，一般用偏差，标准偏差或相对标准偏差表示。2022/12/8101术语（2）专属性－－是指在其他成分（如杂质、降解产物，辅料等）可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。如方法不够专属，应采用多个方法补充。检测限－－是指试样中被测物能被检测出的最低量。定量限－－是指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测量结果应具一定准确度和精密度。2022/12/8102术语（3）线性－－是指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。范围－－是指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。耐用性－－是指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为使方法可用于提供常规检验依据。2022/12/8103分析方法的验证内容项目典型分析方法验证的内容：－专属性specificity－精密度precision－准确度accuracy－检测限detectionlimit－定量限quantitationlimit－线性linearity－范围range－耐用性robustness

2022/12/8104分析方法的验证-专属性专属性鉴别:确保可以鉴别被分析物杂质检查：确保所有的分析过程能够为杂质的含量提供准确的数据，如相关物质检查、重金属限度检查、残留溶剂检查等含量测定：提供准确的检测结果以保证含量样品中被分析物的含量或效价值准确无误2022/12/8105分析方法的验证-专属性专属性－方法定性分析（鉴别）：样品阳性结果＋空白阴性结果＋结构相似物质的阴性结果；杂质检查（对照品可得）：将可能的杂质对照品加入样品中；杂质检查（对照品不可得）：－用另外一种官方的标准或经验证的方法对样品和经降解的样品分析，比较两种方法得到的杂质概况

－使用其他技术对峰纯度进行检查，如二极管阵列检测器、MS等2022/12/8106分析方法的验证-专属性含量测定：

被分析物与其他干扰峰完成分离。向样品中加入一定量的干扰物，含量测定的结果不受干扰；检查主峰的纯度2022/12/8107分析方法的验证-精密度精密度precision

－重复性repeatability：短时间内同一分析人员使用同一仪器－中间精密度intermediateprecision:在同一实验室内的变化，如不同分析时间、不同分析人员、不同分析仪器－重现性reproducibility:在不同实验室之间的变化

2022/12/8108分析方法的验证-精密度精密度－方法

－100％浓度≥6次－3浓度×3次-建议的可接受标准含量和溶出度：RSD%不得过2.0%

有关物质：含量在最小检测量以上的各杂质峰数一致；杂质之和的绝对偏差不得超过质量标准的50%。或者是：根据不同的杂质检测结果计算RSD%

2022/12/8109分析方法的验证-精密度杂质情况RSD%要求＜0.1%≤30.0%0.1%≤限度＜0.2%≤20.0%0.2%≤限度＜0.5%≤10.0%0.5%≤限度＜5.0%≤5.0%≥5.0%≤2.5%2022/12/8110分析方法的验证-准确度准确度－方法：

－原料药：分析已知含量的对照品；第二种确定的方法分析，结果比较－制剂：加样回收；第二种确定的方法分析，结果比较－应在方法的范围内－计算回收率：3浓度×3次

2022/12/8111分析方法的验证-准确度准确度建议的可接受标准－含量分析：回收率为98.0%~102.0%－有关物质：当杂质的水平为＞0.5%时，回收率为90%~110%；0.3%~0.5%时，回收率为80%~120%；若回收率小于80%，在计算时需加入校正因子。－溶出度：平均回收率为95%~105%。2022/12/8112分析方法的验证-检测限检测限detectionlimit－表示为在样品中的浓度％,ppm－方法：－检测已知浓度的样品(对照品)－杂质的DL<0.05%－信噪比2:1/3:12022/12/8113分析方法的验证-定量限定量限quantitationlimit－表示为在样品中的浓度％,ppm－方法：－已知浓度样品（对照品）－相关物质≤0.05％－证明精密度和准确度－信噪比10:12022/12/8114分析方法的验证-线性与范围－方法：一定范围内的不同浓度点进样，绘制响应值（y）与浓度(x)之间的回归线，计算回归方程，相关系数（r,r2）

－主成分含量测定：80％－120％检测浓度－杂质含量测定：定量限（50％）－120％标准－溶出实验：±20％规定范围－含量和杂质为同一方法，用归一化法，范围为杂质限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%－建议的可接受标准：含量r2不得小于0.999，溶出度和有关物质r2不得小于0.99分析方法的验证-线性与范围2022/12/8115要提供如下数据：回归方程y＝a+bx回归曲线相关系数2022/12/8116分析方法的验证-耐用性耐用性robustness－方法：刻意改变参数，考察结果的变化流动相的pH值、流动相的组成（极性的变化）、不同供应商柱子、柱温、流速等分析方法的验证-耐用性液相：评估柱温、流速、色谱柱、缓冲盐pH、有机相比例、流动相比例、溶液放置时间对检测结果的影响气相：评估柱温、流速、色谱柱、溶液放置时间对检测结果的影响2022/12/81172022/12/8118分析方法的验证-系统适用性系统适用性systemsuitability－耐用性验证的结果－影响参数在方法中列出－在日常样品分析前、过程中进行考察－色谱方法中尤为重要分析方法的验证-系统适用性液相和气相可以不同；液相：任何两个组分之间的分离度R不小于1.5；重复进样(6次)的相对标准偏差RSD不大于2.0%气相：任何两个组分之间的分离度R不小于1.5；重复进样(6次)的相对标准偏差RSD不大于10%。2022/12/8119分析方法确认适用于药典方法和其他已验证的法定标准。因为药典方法和其他法定标准被认为是验证过的分析方法，不需要验证，但需要通过方法确认来证明方法在该实验室条件下的适应性。2022/12/8120分析方法确认对于方法确认，通常采用两种方式：一、由两名检验人员分别独立对同一批产品进行检验（如可能使用不同的仪器）比较两人的检测结果来证明方法在本实验室（人员，分析仪器，试剂）的适用性；二、根据验证目的和评估结果选择相关项目进行确认：（具体见下表）2022/12/8121分析方法确认2022/12/8122分析方法再验证在某些情况下，如生产工艺变更、制剂组分变更、分析方法进行修订等，均有必要对分析方法再次进行部分或完整的再验证，以保证分析方法可靠。

2022/12/8123分析方法再验证当原料药合成工艺发生改变时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要再进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰。2022/12/8124分析方法再验证当制剂的处方组成改变、辅料变更时，可能会影响鉴别的专属性、溶出度和含量测定的准确度，因此需要对鉴别、含量测定方法再验证。当原料药产地来源发生变更时，可能会影响杂质检查和含量测定的专属性和准确度，因此需要对杂质检查方法和含量测定方法进行再验证。2022/12/8125分析方法再验证再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。当这种改变到达一定程度时，则需要完整的验证。如分析方法完全改变时，则应视为新方法并需要完整的验证。方法再验证是对分析方法的完善过程，应根据实际改变情况进行再验证，从而保证所采用的分析方法能够控制药品的内在质量。2022/12/81262022/12/8127稳定性实验法规要求：第三节持续稳定性考察第二百三十一条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。第二百三十二条持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。李宏业2022/12/8128稳定性实验（续）法规要求：

第二百三十三条持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。李宏业2022/12/8129稳定性实验（续）法规要求：

第二百三十四条持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：

（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；

（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；

（三）检验方法依据；

（四）合格标准；

（五）容器密封系统的描述；

（六）试验间隔时间（测试时间点）；

（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；

（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。李宏业2022/12/8130稳定性实验（续）法规要求：第二百三十五条考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。第二百三十六条某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。第二百三十七条关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应当有书面协议，且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。李宏业2022/12/8131稳定性实验（续）法规要求：第二百三十八条应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。第二百三十九条应当根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告。李宏业2022/12/8132稳定性实验－应建立一个文件化的持续监测的规程以监控药品的稳定性特征，其结果用于制定确定适当的贮存条件和有效期－稳定性试验中用到的检测方法应是经过验证的稳定性指示性的方法－稳定性试验的样品应为市售包装或模拟市售包装李宏业2022/12/8133稳定性实验－通常情况下头三批验证或销售批次的产品应放入稳定性监控计划中以确定有效期－每年应将至少一批生产（除非当年没有生产）的品种加入到稳定性监控计划中且至少每年检测一次以确定其稳定性李宏业2022/12/8134稳定性实验－对于有较短有效期的，应当增加检测的频率。如：对有效期只有一年或更短的制品，稳定性样品应在前三个月每月检测一次，以后可每三个月检测一次。如果已有的数据证明稳定性不会发生变化可以考虑取消特定的检测间隔－适当情况下，稳定性样品的储存条件应与ICH/药典稳定性指南的条件一致李宏业2022/12/8135稳定性实验持续稳定性考察长期稳定性试验加速稳定性试验影响因素试验李宏业2022/12/8136稳定性实验－长期稳定性试验－试验条件条件常温25℃±2℃/60%RH±5%RH对温度敏感6℃±2℃李宏业2022/12/8137稳定性实验－长期稳定性试验－试验批次：3批（放大试验和大生产都要）－检测时间：0，3rd,6th,9th,12th,18th,24th,1次/年－检测项目：全检－样品包装：与市售包装一致－试验设备：稳定性试验箱或独立房间－记录：连续记录李宏业2022/12/8138稳定性实验－持续稳定性考察－试验批次：1批－检测时间：0，3rd,6th,9th,12th,18th,24th,1次/年－检测项目：全检－样品包装：与市售包装一致－试验设备：稳定性试验箱或独立房间－记录：连续记录李宏业2022/12/8139稳定性实验－加速稳定性试验－试验条件条件一般情况40℃±2℃/75%RH±5%RH对温度敏感25℃±2℃/60%RH±5%RH李宏业2022/12/8140稳定性实验－加速稳定性试验－试验批次：3批－试验时间：6个月－检测时间：0，1st,2st,3rd,6th－检测项目：全检－样品包装：与市售包装一致－记录：连续记录－试验设备：稳定性试验箱李宏业2022/12/8141稳定性实验－影响因素试验－考察制剂处方的合理性－考察制剂生产工艺－考察制剂包装条件－一批样品

－除去外包装，置适宜的开口容器中进行高温、高湿、强光照试验－按稳定性重点考察项目考察李宏业2022/12/8142稳定性实验－影响因素试验

—高温60℃放置10天，第5,10天取样，若含量低于规定限度，在40℃进行，若无明显变化，则不再进行40℃的试验李宏业2022/12/8143稳定性实验－影响因素试验

—高湿

25℃，湿度95%±5%，放置10天，第5,10天取样，若95%±5%吸湿增重在5%以上，在75±5%进行；若吸湿增重在5%以下，其它考察项目符合要求，则不再进行此项试验。饱和氯化钠：75%±1%饱和硝酸钾:92.5%—强光照

4500lx±500lx，放置10天，第5,10天取样李宏业2022/12/8144标准品或对照品的管理

法规要求：第二百二十条质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。李宏业2022/12/8145标准品或对照品的管理

（续）法规要求：第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求

（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；

（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；

（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。

李宏业2022/12/8146标准品或对照品的管理一级对照品（primaryreferencestandard）

－官方对照品（USP,EP,CP）－企业自制工作对照品(in-house/secondaryreferencestandard)李宏业2022/12/8147标准品或对照品的管理－如果官方一级对照品不可得，应建立企业内部的一级对照品；应进行适当的检测以建立此一级对照品的鉴别和纯度，并保留这些检测的记录－工作对照品应适当制备、鉴别、检测、批准和储存；每批工作对照品使用前都应与一级对照品比较和标定以确定其适用性；每批工作对照品都应根据书面方案进行定期复标。李宏业2022/12/8148标准品或对照