原发性开角型青光眼诊疗规范(PPP,2012)课件

原发性开角型青光眼的诊疗规范

葛坚中华医学会眼科分会青光眼学组中山大学中山眼科中心中国和全球青光眼发病形势严峻1.QuigleyHA,BromanAT.Thenumberofpeoplewithglaucomaworldwidein2010and2020.BrJOphthalmol.2006,;90(3):262-7.

Vision2020-Globalinitiativefortheeliminationofavoidableblindness:ActionPlan2006-2011.WHO2007WHO报告显示：中国及全球青光眼患者数量呈增加趋势，预计到2020年，全球青光眼患者将达到8000万，我国青光眼患者将达2200万光学性盲：白内障(2007CSR:4502012CSR：>1000)

角膜病神经性盲：青光眼视网膜色素变性老年黄斑变性糖尿病性视网膜病变－手术复明效果好－尚无有效复明手段内界膜/神经纤维层神经节细胞层内丛状层内核层外丛状层外核层外界膜视锥视杆层色素上皮层脉络膜毛细血管光学相干断层扫描视网膜视神经晶体角膜Weinreb,Khaw.Lancet2004;22:1711-20.多重因素危害视网膜神经节细胞RGCIOP神经营养被阻断及其他各种因素外侧膝状体及其他目标筛板星形细胞小胶质细胞谷氨酸过度刺激一氧化氮,TNF,ROSROS,PGE2,一氧化氮炎性细胞因子RGC:视网膜神经节细胞免疫失调缺氧缺血微循环T视神经损伤机制FrancoisPaquet-Dur,etal.J.NeuroscienceResearch.2007,85:693-702.μ-钙蛋白酶

m-钙蛋白酶早期视网膜神经元死亡促进事件视网膜神经元死亡视神经DNA损伤的修复

甲基化V.S去甲基化调控视网膜胶质细胞的活化为何基础研究与临床应用存在鸿沟？原发性青光眼病因复杂：体外实验和动物实验难以模拟其自然病程，理想化的研究结果难以匹配复杂的临床表现；发病与神经损伤机制复杂：针对单一因素进行干预处理往往是一叶障目，难以奏效干预时机的错失：青光眼视神经保护的策略犹如对肿瘤的干预，越早越好。ZhuoYH,WeiYT,GeJ.MolVis2008;14:1533-9.WangL,ZhuoY,GeJ.MolVis2007;13:618-25.HeY,LeungKW,,GeJ*etal..IOVS,2008;49(4):1447-58.HeY,GeJ*,Tombran-TinkJ..IOVS,2008;49(11):4912-22.ZhangY,JiangR,GeJ*.MolVis2008;14:1028-36.

青光眼发病的线粒体机制原发性开角型青光眼:

是成人中一种进行性、连续性、慢性视神经病变，在眼压和其他未知因素下出现特征性获得性视神经萎缩和视网膜神经节细胞及其轴索的丢失。前房角镜下房角开放美国眼科临床指南

(PreferredPracticePatterns,PPP）

Weinrebetal.AmJOphthalmol.2004;138:458-467.正常细胞凋亡加速节细胞死亡/轴突丢失视网膜神经纤维层改变(检查不出)短波自动视野计发现视野改变自动视野计发现视野改变视野改变(中度)视野改变(严重)失明"检查不到的病变"功能缺损无症状的病变RNFL和视神经改变(可以检查)HRTGDxOCT‘早期’FDT‘进展期’‘晚期’中华医学会眼科学分会青光眼组中华医学会中华眼科杂志编辑委员会2008.5北京香山<<我国原发性青光眼诊断和治疗的专家共识>>中华眼科杂志，2008，44，（9）：862-863主要内容青光眼的基本检查原发性开角型青光眼诊断原发性闭角型青光眼诊断4.原发性开角型青光眼诊断的处理5.原发性闭角型青光眼诊断的处理POAG:IOP≥21mmHg眼底有青光眼的特征性损害,和/或视野出现青光眼性损害，房角开放NTG:IOP<21mmHg，眼底有青光眼的特征性损害,和/或视野出现青光眼性损害，房角开放中华眼科杂志，2008，44，（9）：862-863原发性开角型青光眼的诊断OCT-光学活检

nervefiberlayerganglioncelllayerinnerplexiformlayerinnernuclearlayerouterplexiformlayerouternuclearlayer

externallimitingmembraneinnerphotoreceptorsegm.photoreceptorsegm.Interfaceouterphotoreceptorsegm.retinalpigmentepitheliumRPEcellbodies?choriocap.?bloodvesselsinternallimitingmembraneAdaptiveOptics(AO)技术通过一系列的可形变镜面或液晶矩阵，自动减少/补偿光学系统的高阶相差，以达到提高分辨率的效果最早应用于航空领域（1990s)青光眼的最基本检查眼底检查在使用直接检眼镜检查的基础上，建议采用裂隙灯前置镜检查法和眼底图像记录技术进行眼底检查

房角镜静态与动态检查Scheie分类法进行分级眼压检查可以使用各种方法，推荐使用Goldmann压平眼压计推荐测量24小时动态眼压(>6次/天)

ForPACGorPOAG虹膜厚度、长度、睫状体囊肿、脉络膜渗出多元化眼压测量Schiotz眼压计Goldmann眼压计NCTDynamicContourTonometer,DCTTono-PeniCareProview自测式眼压计ContactlensembededSensorZiemerOphthalmicSystemsAGTwaMD,etc,.JGlaucoma.2010全面、准确、完整理解眼压眼压是唯一可以控制、定量测量的独立危险因素，眼压控制是青光眼治疗的关键影响因素过多：体位昼夜节律长期波动短期波动浪涌年龄、中央角膜厚度。。。眼压计本身的系统误差

临床试验主要结果MPTTMoorfieldsprimarytreatmenttrial初始治疗中小梁切除术比激光小梁成形术、药物治疗效果更好GLTGlaucomalasertrial激光小梁成形术和药物治疗效果相同FFSSFluorouracilfilteringsurgerystudy5-FU能明显提高高危病人小梁切除术的成功率AGISAdvancedglaucomainterventionstudy晚期青光眼患者眼压降低与视野保护成剂量-效应关系；白人术后降压治疗的效果比黑人好

临床试验主要结果NTGSNormaltensionglaucomastudyNTG病人眼压下降30%能使视野损害速度从30%下降到10%OHTS

Ocularhypertensiontreatmentstudy降压治疗能使高眼压症病人出现青光眼性损害的风险由10%降到5%CIGTSCollaborativeinitialglaucomatreatmenttrial初始治疗中药物治疗与手术治疗的效果一致EMGTEarlymanifestglaucomatreatmenttrial降压治疗能使青光眼性损害从62%下降到45%OcularHypertensionTreatmentStudy(OHTS)

降压治疗能使OH发展成POAG的风险由10%降到5%;OH发展为POAG的危险因素：老年、大视杯、高眼压、高视野模式变异、薄角膜。其中中央角膜厚度意义更大。KassMAetal.ArchOphthalmol.2002,120(6):701-13.GordonMO,etal.ArchOphthalmol.2002,120(6):714-20.POAG的累积发生率(OHTS)49%required>=2agentstoreach20%IOPreductionAdvancedglaucomainterventionstudy

(AGIS)研究目的：晚期青光眼患者经常要进行多次手术治疗，哪种手术顺序的治疗效果更好。干预因素（手术顺序）：ATT：argonlasertrabeculoplasty(ALT)-trabeculectomy-trabeculectomyTAT：trabeculectomy-ALT-trabeculectomy

眼压波动与视野丢失的关系平均眼压20.2mmHg16.9mmHg14.7mmHg12.3mmHgAGISAmJOphthalmol2000;130:429-440associative

analyses低眼压青光眼治疗研究(LoGTS)

Krupinetal.AmJOphthalmol,2011研究目的：比较0.2%阿法根与0.5%Timolol在低眼压青光眼中的视功能保护作用研究设计：多中心、双盲、随机对照数据分析：逐点线性回归（主要终点）、3Omitting法、GCPM法（次要终点）研究时间：2年193例入组

2例入组后测出日间IOP>21mmHg1例neuroVF190例接受随机化处理12例退出178例接受研究评估79例分配到噻吗洛尔组99例分配到溴莫尼定组溴莫尼定治疗组患者视野进展率降低LoGTS研究结论接受0.2%溴莫尼定治疗的低眼压青光眼患者，与接受0.5%噻吗洛尔治疗的患者相比，出现视野进展的风险显著更低由于两者降压效果相仿，溴莫尼定的视神经保护作用是非眼压依赖性的，具体机制需要进一步研究青光眼治疗目标青光眼治疗目标维持患者视功能和生活质量使眼压控制在目标范围维持视神经功能维持视野How?1.EGSTerminologyandguidelinesforglaucoma3rdedition20082.AmericanAcademyofOphthalmology.PrimaryOpen-AngelGlaucoma2010EGS,2011目标眼压的设定强调青光眼患者的个体化诊治考虑疾病的严重程度患者的眼压高低患者的期望寿命、生活方式与生活质量如年龄轻的青光眼患者，“目标眼压”应该较低年龄大的青光眼患者，“目标眼压”应该较高不要过于改变患者的生活方式与生活质量基线眼压的定义初始眼压：从未用药状态下的眼压水平用药洗脱（wash-out）后的眼压水平最好停药一个月（pilocarpine1w、timolol/Azopt/alphagan2-4w、PG4w）理想的目标眼压AAO建议：在基线眼压的基础上降低至少20%需个体化监控视神经结构及功能改变减缓或阻止病情进展眼压降低30%，视功能损害的危险性降低50%

(BaltimoreEyeSurvey)青光眼病人应该控制的平均眼压收缩压（mmHg）C/D0.9100-2016128120-22191511140-25221814160-28252117

陆道平等，眼科学报，第1期，1985：77-80青光眼视神经保护青光眼视神经保护的三原则神经保护（neuroprotection）神经增强（neuro-enhancement）神经再生（neuro-regeneration）青光眼视神经保护策略1.寻找和关注“窗口机会”（windowopportunity），早期诊断与早期干预是关键控制达到“目标眼压”是青光眼视神经保护治疗的重要策略选择具有神经保护的临床药物替代疗法（alternatives）：运动，瑜伽，气功，食疗等

综合治疗和分期靶点干预是神经保护的方向

确认具有临床视神经保护作用的药物必须符合：视网膜或视神经有特异性的受体靶点能在视网膜或视神经达到有效药物浓度动物实验结果证明能降低视神经损伤或增加其活性经多中心、大规模随机临床对照实验（RCT）结果证实WeinrebRN.CanJOphthalmol，2007，42:396-398.

视神经保护的新趋势促进视网膜神经元DNA的早期修复抑制视网膜胶质细胞的活化改善视网膜神经元与上位神经元的联系干细胞替代治疗肿瘤干细胞神经干细胞诱导体细胞分化为干细胞（iPS）中药川芎嗪治疗POAG各种切变率下全血粘滞度明显降低眼底荧光血管造影各充盈时间明显缩短Humphrey静态视野TD、MD明显减少动态视野I4e等视线面积明显扩大100’、25’、6’三种方格PVEP潜伏期明显缩短刘杏,周文炳,葛坚中国实用眼志,1999,17(1):14-7.YangZK,TanZQ,GeJ*NeurochemInt.2008,52(6):1176-87

国际上首次证实川穹嗪可减少神经节细胞线粒体活性氧的产生、稳定线粒体膜电位，显著延长神经节细胞的存活时间视神经保护的植物疗法白藜芦醇莱菔硫烷姜黄素儿茶酚胺大蒜辣素金丝桃素TrendsinNeurosciences，2006NeurohormeticPhytochemicalsTrendsinNeurosciences,2006视神经保护的植物疗法机理青光眼临床治疗进展青光眼药物治疗前列腺素衍生物应用日益广泛固定配方复合制剂降压效果显著控制眼压波动（Influtuation）控制浪涌（Surge/peak）药物防腐剂对眼表的影响受到关注减少用药次数复合制剂新型防腐剂无防腐剂药物缓释系统青光眼激光治疗激光虹膜成形与周边切除术激光小梁成形术ALT（氩激光）SLT（Nd:YAG倍频)TiataniumSapphireLaser(790nm)CO2/UV激光小梁切开术(Ablation)经巩膜或内窥镜下睫状体光凝小梁切除术仍是常规(Mainstay)单纯Phaco或联合手术日渐广泛植管手术已可作为青光眼治疗的首选新型植入物(ShuntSurgery)ExpressGlaukosiStentiScienceGMS植入青光眼手术治疗小梁切除手术

(mainstay)明确青光眼诊断和手术方案的选择是手术成功的前提；眼球固定呈现由直肌缝线固定法向透明角膜缝线固定法转变的趋势；眼球筋膜囊组织的修剪与否取决于患者的具体情况；巩膜瓣的制作应该根据患者的具体情况调整；抗代谢药物和可调整缝线的应用是小梁切除术兴盛的主要因素；虹膜周边切口基底应宽于小梁切除口；术终应用黏弹剂填充或前房注水有利于前房形成；术后观察和处理对于手术成功与否具有重要意义。Micro-invasive,MoreSimple,MinifyingScarringMillingtrabeculoplastyTrabecualrBypasssurgerySuprachoroidalshunsDeepSclerocanalostomyGoldMicroShuntExpressParsplanaAGVimplantation青光眼的基因治疗HumanGenomeProjectHapMapProject3.5MSNPsGWAS>=10%variantsNotdiseaserisk1000GenomicsProject906genes–of697people(9units)15MSNPs95%variantsmeasuredPOAG基因研究GWAS技术开始应用于POAG的基因检测

--10PLXDC2(OR=1.49) --CARD10(novellocusforopticdiscarea)

HumMolGenet,2011,20PNAS,2009,106OcularGenetics,2011NEIGHBOR&GLAUGENNEIglaucomahumangeneticcollaboration2000例POAG，2000例对照

22位主要的研究者，12个研究所Gene-environmentinteractioninglaucoma1200例POAG，720例NTG，1200例对照

通过联合以上两个研究的Meta分析，发现开角型青光眼可能与以下两个基因位点变异有关：

1.9p21---rs2157719（CDKN2BAS）

2.8q22---rs284489（LRP12ZFPM2）

二者均可能与TGF-β的功能有关

WiggsJL…etal,PLosGenet.2012EstrogeninRelationtoPOAG

PasqualeLR.etal.Molvis（underreview）新加坡国立基因研究院启动的庞大的协作研究计划：收集3771名PAGC患者及18551例的对照组联合中国大陆、香港、新加坡、美国、德国、英国等国家和地区用GWAS筛出三个位于8号染色体长臂的新PACG位点：

1.PLEKHA7---rs110241022.COL11A1---rs37538413.PCMTD1/ST18---rs1015213

PACG基因筛选计划

Genome-wideassociationanalysesidentifythreenewsusceptibilitylociforprimaryangleclosureglaucoma.NatureGenetics.2012Glaucomamayleapaheadmaculardegenerationintheracetowardsgenetherapy基因治疗载体AAV/rAAVDNAnanoparticlesElectroporationLipofectionRNAinterferenceCurrOpinOphthalmol,2011,22BJO,2011,95Science,2011,332基因治疗靶点视网膜:节细胞：CNTF、BDNF胶质细胞：GDNF小梁网：Caldesmon、

ScaffoldProtein人工视觉替代治疗视网膜假体：（retinalprosthesis）

SecondSightProject：

美国政府资助的一项为期15年，资助总额达7100万美元的重大研究计划。植入的视网膜芯片的电极量预计到2015年左右可达1000个/mm2优化治疗性干细胞的靶向输送方法：

ES、MS、iPS视网膜下腔注射玻璃体腔注射纳米人工玻璃体植入静脉注射

3D或单层视网膜细胞培养

视网膜神经样细胞

（神经节细胞、感光细胞、色素上皮细胞）定向分化分离纯化宣教比宣传与培训更重要

宣教Promulgation宣传Promotion教育Education宣教：牧师布道，“信徒”皈依“牧师”医患关系：依从（Compliance)依附(Adherence)

是“标准化”而不是“数据库”

“数据库”可以替代每台仪器敏感性与特异性吗？欧美国家强调：每台仪器必须有各自的正常值、敏感性与特异性！每台仪器的检查结果不可相互替换（Non-interchangeable)，每次形态和功能检查的可重复性（Repeatability)以期避免数据偏差（AvoidingDataBias)

不同品牌OCT差异StratusOCTCirrusOCTTopcon3DOCT对RNFL厚度的测量不一致，不具可比性!Warning每台机器必须进行：建立正常值数据库一致性检验特异性、敏感性分析不同公司仪器检查结果同一公司不同型号仪器检查结果同一型号不同机器仪器检查结果差异中山眼科中心七年182眼恶性青光眼临床分析VonGraefe(1869)首次描述,又称睫状环阻滞性青光眼、房水错流综合征，表现为术后前房消失或极浅，眼压升高或正常最近UBM/OCT：与脉络膜水肿、增厚、渗出、囊肿等相关处理困难，预后差，是青光眼术后最严重的一种并发症恶性青光眼诊断标准1.中央和周边前房均变浅或消失2.滤过术后早期（10天以内）眼压超过10mmHg，中后期可超过21mmHg3.使用缩瞳剂后眼压不降或反而升高，前房进一步变浅4.超声波检查可发现玻璃体腔内有水囊形成5.UBM检查可观察到睫状体水肿、僵直、前旋形成睫状环阻滞EpsteinDL.ChandlerandGrant’sglaucoma.4thed.恶性青光眼的危险因素posterioraqueousdiversionorciliaryswellingandblock,

Wise

&

Shaffer(1992)Lenszonularloose,dehiscence,Chandler&Grant(1962)Choroidaledema,thickening,

oozeandexpansion,

Quigley(2011)CurrOpinOphthalmol,2008.19(2):107-14研究对象2005.4.～2012.12七年间中山眼科中心青光眼专科确诊的恶性青光眼患者163例（182眼）中山眼科中心2005年4月-2012年5月青光眼住院患者基本情况*恶性青光眼/PACG=2.15%（158/7349）2005.4.-2012.5.住院人数(人)平均住院日(日)平均住院次数(次)青光眼患者133238.01.14PACG患者73496.91.08*恶性青光眼患者15810.71.47住院青光眼患者情况恶青和PACG患者的年龄及性别构成

PACG男女患者分别为2984人、4597人（1：1.54）