重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南

重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（中华医学会重症医学分会）第一页，共四十三页。内容提要抗真菌治疗临床诊断ICU真菌感染的特点第二页，共四十三页。InvasivefungaldiseaseHaematologicalmalignancyAllogeneicHSCTICUCGDBurnsLiverHeartTransplantRenalLungPatatriskofdevelopingIFDHIV第三页，共四十三页。CandidaAspergillusHiBud!Hipal!Opportunityknocks!Huh.Youguysgetalltheattention

FusariumThemainplayersFromDonnellyJP第四页，共四十三页。1.SEC1996-1998Yeastfungi(candida):91.4%Calbicans40%Ctropicalis60%Mouldfungi:5.9%2.PUMCH1950-1990Biopsy:Yeastfungi:15% Mouldfungi:85%真菌感染菌株Aprospectivemulticenterstudyin435non-neutropenicpatsNewoccurrenceofinvasivemycosisFungalcolonization:64% Candidaspecies56% Aspergillus4%IntensiveCareMed,1997,23,317第五页，共四十三页。Pathogenesis

invasiveCandidainfectionsMostsystemicinfectionswithCandidaalbicansarecausedbyendogenousorganismsviatranslocationfromthegastrointestinaltractorbysequentialspreadfromotherbodysitesApparentoutbreaksofinfectionhavebeenreported,raisingthepossibilityofhorizontaltransmissionAverageof39%ofsurgicalICUstaffwerefoundtocarryCandidaspeciesInfectioncontrolmeasuresmaybevaluableFrom34thICAAC,Orlando,Florida第六页，共四十三页。ICU患者念珠菌血症的高危因素10年(1990-2000)的回顾性荟萃分析患者比例(%)CharlesPEetal.IntensiveCareMed.2003;29:2162-2169.第七页，共四十三页。

念珠菌感染的预后--高死亡率EdmondMB,WallaceSE,McClishDK,PfallerMA,JonesRN,WenzelRPClinInfectDis1999;29:239-244.49家美国医院开展的为期3年的医院内血液感染的监测研究第八页，共四十三页。EpidemiologyofInvasiveAspergillosisProspectiveSurveyinFrance(1994-1999)Hospitallocationsof621proven(n=115)

orprobable(n=506)cases63%4%6%15%12%HaematologicalwardsMiscellaneouswards

(includingInternalmedicine/Respiratoryunits)InfectiousdiseasewardsImmunologicalunitsICUOverallcrudemortality=63%(375/598)AdaptedfromCornetMetal.第九页，共四十三页。InvasiveAspergillosisinCriticallyIllPatswithoutMalignancy1,850patsinamedicalICU127例确诊/临床诊断曲霉菌病MicrobiologicalorhistopathologicevidenceofinfectionwithAspergillus:

6.9%Aspergillusfumigatus:96%Aspergillusniger:3isolateAspergillusflavus:1isolateAmJRespirCritCareMed,2004,170:6217%第十页，共四十三页。CrudeMortalityforInvasiveAspergillosis86%

(109/127)69%100%

(38/38)48%80%

(71/89)PatswithmalignancyCasefatalityrate(%)OverallPredictedMbySAPSIIICUmortality9070503020010406080PredictedMbySAPSIIICUmortalityPatswithoutmalignancyAmJRespirCritCareMed,2004,170:621第十一页，共四十三页。

ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素immunocompromised

ICU患者的免疫状态immunoparalysisimmunocompetent

ICU患者与其它科室的患者相比，最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏。ICU患者往往带有多种插管，且消化道难以正常利用，较其他病人具有更多生理屏障损害，因此使得正常定植于的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液。第十二页，共四十三页。内容提要抗真菌治疗临床诊断ICU真菌感染的特点第十三页，共四十三页。DefininginvasivefungaldiseaseHostfactorClinicalfeatureMycologyTissueInvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroup组织病理学仍是诊断的“金标准”第十四页，共四十三页。确诊临床诊断拟诊诊断的三个层次第十五页，共四十三页。1、深部组织感染2、真菌血症3、导管相关性真菌血症对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖（长度5cm）半定量培养菌落>15CFU/mL,或定量培养菌落计数＞102CFU/mL且与外周血培养为同一致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。确诊第十六页，共四十三页。临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆合格标本获取不易，危重病人难承受侵入性检查继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以定主次实验室检查手段有限，并有时效性？结果的评判困难，难以确定病原性危险因素＋临床表现＋影像学＋实验室检查诊断困难第十七页，共四十三页。拟诊IFI临床诊断IFI确诊IFIIFI防治策略1.一般预防2.靶向预防3.经验性治疗4.抢先治疗5.目标性治疗临床特征微生物学检查组织病理学宿主因素重症患者IFI的诊治流程第十八页，共四十三页。治疗面临的困境治疗

清单吡咯类多烯类脂质剂棘白菌素类联合治疗

IFD

What？菌种？药物？When？我们应该在何时开始治疗?第十九页，共四十三页。CandidaAspergillus最好扼杀在摇篮中＋＋第二十页，共四十三页。内容提要抗真菌治疗临床诊断ICU真菌感染的特点第二十一页，共四十三页。重症患者IFI的一般预防

积极进行原发病治疗尽可能保护解剖生理屏障

减少不必要的侵入性操作已经存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整

例如尽早拔除留置的导管，减少静脉营养的应用时间，早日转化为肠内营养等。加强对于ICU环境的监控，进行分区管理，建设隔离病房。第二十二页，共四十三页。

严格执行消毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等，减少交叉感染的几率。在医院消除所有环境来源，对病房、仪器等进行定期严格的消毒，尽可能减少灰尘，避免污水存留。加强病房的通风，高效粒子空气过滤器（HEPA）和层流（LAF）。需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力度，开展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。重症患者IFI的一般预防第二十三页，共四十三页。推荐意见1：预防侵袭性真菌感染首先需要进行原发病治疗，尽可能保护并早期恢复解剖生理屏障。(E级)推荐意见2：预防侵袭性真菌感染需要加强对ICU环境的监控(E级)第二十四页，共四十三页。重症患者IFI的靶向预防推荐意见3：对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物预防治疗。(A级)

推荐意见4：对于ICU中无免疫功能抑制的患者一般不进行抗真菌药物预防治疗。(C级)

靶向预防治疗对于粒缺、移植的患者意义重大RexJH,ClinicalInfectiousDiseases.2001;32:1191-200.第二十五页，共四十三页。预防性抗真菌治疗一般不主张预防性抗真菌治疗预防性抗真菌治疗盲目性大、费用高，增加耐药性但具有IFI危险因素的ICU重患可应考虑具有高危因素的器官移植的危重患者接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者具有高危因素的粒细胞缺乏患者高危的HIV患者第二十六页，共四十三页。1.HIV感染，伴有念珠菌定植2.有高危因素的粒缺患者①因急性髓性白血病接受正规化疗;②异基因或高危自体骨髓移植者：③在接受免疫抑制治疗的肿瘤患者，为避免感染复发而进行预防是必要的3.实体器官移植①肝移植伴有2个以上危险因素

再次移植、行胆囊-空肠造口、术中输血>40u、Cr>2mg/dl、移植后3天内出现真菌定植;②心脏移植有高危IA因素的

再手术、CMV感染、移植后透析、之前2月有IA史

③其他器官如：胰腺（有研究指出，预防性应用Flu400mg，7天，感染率10%降至6%且移植物存活率增加，患者生存率提高）体现靶向预防治疗价值的患者第二十七页，共四十三页。预防性抗真菌治疗CritCareMed2006;34:1216–1224StudySelection:RCTusingazolesasantifungalprophylaxisvs.placebowereincludedinthestudy(inhigh-risksurgicalICUpats)Theprophylacticuseofazolesinhigh-risksurgicalICUpatsisassociatedwithareductionoffungalinfections,Butnotinall-causemortality第二十八页，共四十三页。经验性治疗对象:拟诊IFI的患者争论多、难掌握、很重要高危,临床表现,但没有真菌感染证据一旦IFI，病情危重和高死亡率,经验治疗地位重要存在高危因素的病人在进入危险期时开始长时间、严重的粒缺持续不明原因的发热，广谱抗生素无效或起初有效但3-7d后再发热侵袭性真菌感染不能被排除第二十九页，共四十三页。抢先治疗对象:临床诊断IFI的患者高危患者连续监测:每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗药物选择可参考所检测到的真菌种类而定治疗应足量、足疗程，以免复发

第三十页，共四十三页。意义:尽可能降低不恰当的经验性治疗所导致的抗真菌药物的不必要使用，降低真菌耐药及医疗花费增加前提:临床医生的警觉性及实验室诊断技术进步GM、G试验以及真菌特异DNA的PCR+临床征象(CT扫描)+微生物培养抢先治疗开始抢先治疗、监测病程和评价治疗反应提供更多的参考价值第三十一页，共四十三页。CordonnierCetal.Blood2006;108:abstr20199%3%€2337€221866%46%95%98%150143293neutropenicpatientsIFIwerediagnosed

survivorsantifungalsmeancosts现有的关于抢先治疗与经验性治疗比较的研究显示，患者存活率无差异，经验性治疗的花费和应用的抗真菌药物相对更多。EMPIRIC3dayspersistingfeverPRE-EMPTIVEimagingclinicslaboratoryEmpiricalORPreemptive?第三十二页，共四十三页。实验室设备有限经验有限EMPIRICAPPROACHPREEMPTIVEAPPROACH策略的选择理想的诊断工具

便捷的CT工具设施完备的实验室丰富的经验 内部专业人员 普通患者人群第三十三页，共四十三页。目标治疗针对的是确诊IFI的患者针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性的治疗，也可适当根据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整给药药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定第三十四页，共四十三页。对于微生物学证实的侵袭性念珠菌感染，主要应结合药敏结果进行用药白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑敏感，同时也可以选择其他唑类、棘球白素类等药物光滑念珠菌和克柔念珠菌因为对氟康唑有不同程度的耐药，治疗时不应首选氟康唑大部分侵袭性曲霉感染的患者多为拟诊或临床诊断，少数患者能确诊。治疗药物的研究多集中在初始治疗和对难治性患者的治疗方面，还有联合治疗目标治疗第三十五页，共四十三页。推荐意见5：对于拟诊IFI的重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。（E级）推荐意见6：对于ICU中临床诊断IFI的患者建议进行抢先治疗，同时进一步寻找病原学证据。（E级）推荐意见7：对于ICU中侵袭性真菌感染的高危患者，应开展连续监测，避免不恰当的经验性治疗，尽可能实施抢先治疗。（C级）第三十六页，共四十三页。器官功能障碍与抗真菌治疗ICU医生必须面对的难题：ICU患者往往都存在多器官功能障碍或衰竭临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其它毒副作用应正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能的避免或减少器官损害※ICU医生必须重视脏器功能不全的评估第三十七页，共四十三页。注：加号表示毒性程度：-,无毒性,+，轻度；++中度；+++，重度;NR为无研究数据a包括低钾血症和低镁血症;ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39.毒性类型抗真菌药物两性霉素B两性霉素B脂质体两性霉素B脂质复合物脂质体两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净肝毒性+++++++++++++肾毒性++++++++++++-----血液毒性++++NRNRNR++输液反应+++++++++++---++电解质紊乱a+++++++++NR+++NR抗真菌药物毒性比较第三十八页，共四十三页。推荐意见8：抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝肾功能状态以及药物对肝肾功能的影响。(E级)推荐意见9：延长两性霉素B脱氧胆酸盐注射时间可增加患者对药物的耐受性，减少肾毒性。(C级)推荐意见10：接受血液净化的重症患者进行抗真菌治疗时，应根据药物的清除率来调整药物剂量。(D级)第三十九页，共四十三页。免疫调节治疗主要包括胸腺肽α1、白细胞介素、G-CSF、GM-CSF和M-CSF、粒细胞输注等目的是增加中性粒细胞、吞噬细胞的数量，激活中性粒细胞、吞噬细胞和树突状细胞的杀真菌活性，增强细胞免疫，缩短中性粒细胞减少症的持续时间等研究表明，免疫治疗可以改善中性粒细胞减少症的IFI患者的预后，但尚缺乏大规模随机对照研究

尚不被推荐作为常规治疗第四十页，共四十三页。外科治疗对于曲霉肿，外科摘除是明确的治疗方法鼻窦感染，治疗应