EDMFCEFDA认证及GM基础知识

CEP、EDMF、FDA认证及GMP知识培训2007年11月10日一、术语：1、CEP（或COS）认证：欧洲药典适应性证书（certificateofsuitabilitytomonographofEuropeanPharmacopoeia），由欧盟药品质量指导委员会（EDQM）进行认证。

2、EDMF：欧盟药品主文件（EuropeanDrugMasterFile），由欧盟的药品注册当局进行审查。3、DMF：美国药物主文件档案（DrugmasterFile），由美国FDA进行认证。二、CEP认证和EDMF的区别是评审方式上的不同；针对的情况不同；适用的范围不同；所要求提供的资料不同；申请的结果不同；EDMF是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审的。无论原料药物用于哪个制剂的生产，也无论该EDMF是否已进行过登记，都要进行重新评审，因而对我们这些原料药的生产厂家来说是多次申请登记，要花费更多的时间和精力。而COS申请文件是由有关当局组成的专家委员会集中评审的，评审结果将决定是否发给COS证书。一个原料药一旦取得COS证书，就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。

评审方式上的不同EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（MAA）不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而COS证书则是直接将证书颁发给原料药的生产厂家，因此可由原料药生产厂家独立申请,并不需要现成的中间商和终端用户，因而生产厂家在申请过程中更加主动。针对的情况不同适用的范围不同EDMF程序适用于所有的原料药品，EDMF的使用范围：

1.新原料药

2.已知的但欧洲药典或其成员国药典没有收载的原料药

3.欧洲药典或成员国药典已收载的原料药

只要是原料药，无论是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场，而COS证书只能处理欧洲药典已收载的物质，当然不仅是原料药，也包括生产制剂所用的辅料，我国的药用辅料也可以申请COS证书。所要求提供的资料不同EDMF文件必须包括药物的稳定性研究资料，而COS证书的申请文件并不强求这些资料申请的结果不同申请COS证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一个证书，只要将这个证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户，对方就可以购买我们的原料药，而EDMF文件登记的结果是只告诉制剂生产厂家一个EDMF文件的登记号，欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家，原料药的生产厂家只能从负责申请登记的欧洲药品制剂的生产厂家那儿查询这个登记号三、DMF和EDMF的区别原料药生产厂家和申请人是两个概念保密问题递交程序原料药生产厂家和申请人是两个概念USDMF可以直接递交，但是要通过你指定的美国代理交给FDA而不是生产厂家直接给FDA。DMF可以单独递交，但如果没有客户提出申请，FDA不会进行审查。保密问题在美国的整整个DMF文件均被视视为机密保保存.该产品的部部分DMF摘要资料也也许会提供供给客户，，此部分分的DMF资料称为““技术资料料档”.在欧盟之EDMF及加拿大的的DMF,分为公开及及保密管制制两个部分分.递交程序根据欧洲药药物管理档档案程序的的要求，EDMF只能在递交交制剂药品品上市许可可证申请时时递交，并并且只有欧欧洲的制剂剂生产厂家家及其授权权的代表（（如，进口口商）才能能递交EDMF。

递交的的EDMF应包括两个个部分：--EDMF的申请人部部分（即公公开部分））；--原料药生产产厂家（ASM）的限制部部分（即保保密部分））GMP知识GMP是英文单词词GoodManufacturingPractices的缩写(药品生产质质量管理规规范)，它最初是是由美国坦坦普尔大学学6名教授编写写制订，20世纪60-70年代的欧美美发达国家家以法令形形式加以颁颁布，要求求制药企业业广泛采用用。世界上上第一个GMP1962年在美国诞诞生。中国国自1988年正式推广广GMP标准以来，，先后于1992年和1998年进行了两两次修订。。GMP内容GMP要求在机构构、人员、、厂房、设设施设备、、卫生、验验证、文件件、生产管管理、质量量管理、产产品销售与与回收、投投诉与不良良反应报告告、自检等等方面都必必须制订系系统的、规规范化的规规程，通过过执行这一一系列的规规程，藉以以达到一个个共同的目目的：共同的目的的防止不同药药物或其成成份之间发发生混杂；；防止由其它它药物或其其它物质带带来的交叉叉污染；防止差错与与计量传递递和信息传传递失真；；防止遗漏任任何生产和和检验步骤骤的事故发发生；防止任意操操作及不执执行标准与与低限投料料等违章违违法事故发发生；制订和实施施GMP的主要目的的保护消费者者的利益，，保证人们们用药安全全有效；保护药品生生产企业，，使企业有有法可依、、有章可循循；验证：“验证””是质量管管理朝着““治本”方方向发展的的必要条件件，是GMP发展史上新新的里程碑碑。验证的由来来1962年10月10日美国首版版的GMP批准以前，，FDA(药品和食品品管理局)对药品生产产和管理尚尚处在“治治表”的阶阶段，他们们把注意力力集中在药药品的抽样样检验上。。当时，样样品检验的的结果是判判别药品质质量的唯一一法定依据据。样品按按USP(美国药典)和处方集的的要求检验验合格，即即判合格格；反之，，则判为不不合格。但但FDA的官员在他他们的管理理实践中发发现，被抽抽检样品的的结果并不不都能真实实地反映市市场上药品品实际的质质量状况，，被抽检样样品的结果果合格，其其同批药品品的质量在在事实上可可能不符合合标准。这这些不符合合质量标准准的药品有有可能通过过检查出厂厂，危及大大众的健康康而不受制制裁。验证的由来来这种状况持持续了数年年，FDA为此大伤脑脑筋。在此此期间，他他们对一系系列严重的的药品投诉诉事件进行行了详细的的调查。在在那些事件件中，有的的用户受到到伤害，有有的死亡。。调查结果果表明，多多数事故是是由于药品品生产中的的交叉污染染所致，并并且往往与与青霉素及及己烯雌酚酚类药物的的污染有关关。一系列列临床事故故的发生成成了修订法法规的强大大推动力。。于是，1962年美国国会会认真地听听取了FDA的报告并采采纳了他们们的建议，，将GMP立法。从此此，如果制制药工厂所所采用的生生产工艺达达不到规定定的要求，，不管样品品抽检是否否合格，FDA有权将这样样的工艺生生产出来的的药品视作作伪劣药品品而不予认认可。GMP的公布从这这个意义上上来说，是是药品生产产质量管理理中“质量量保证”概概念的新的的起点。验证的由来来在60年代末70年代初，，FDA的官员曾曾把他们们的注意意力放在在“药品品质量保保证计划划”(DrugProductQualityAssuranceProgram)上。他们们制定了了一个庞庞大的抽抽样计划划，企图图通过扩扩大抽样样检查的的办法来来实现保保证药品品质量的的目标。。在推行行这个计计划的过过程中，，FDA的官员们们再次碰碰到了样样品是否否具备代代表性的的问题以以及如何何评价样样品抽检检结果的的问题。。他们认认识到：：一方面面，工厂厂中产品品存在与与其它药药物交叉叉污染的的可能，，这种污污染靠样样品的规规格检查查通常不不易发现现问题；；另一方方面，对对样品的的无菌检检查并不不能保证证同批的的产品都都是无菌菌的，甚甚至不能能保证这这个样品品的本身身就一定定是无菌菌的。验证的由由来在深入的的调查中中并没有有查出抽抽样和检检验方法法方面的的问题、、出厂批批号的产产品、其其相应的的原料、、半成品品及成品品均经过过抽样检检验且检检验结果果符合标标准，但但他们查查不到所所采用的的工艺能能始终如如一地生生产出符符合规定定质量标标准产品品的证据据，即投投入商业业性生产产的工艺艺没有经经过验证证，问题题还是在在工艺上上，而不不是在检检验上。。FDA的一位高高级官员员在回顾顾了这一一历史过过程后感感慨地说说：“我我们这些些药政管管理的官官员，经经历了许许多年的的经验和和教训之之后终于于明白，，我们在在制订法法规过程程中并没没真正研研究过工工艺过程程的本身身，……我们以往往的立足足点是在在质量检检验上，，而不是是在质量量保证上上”。他他从历史史的回顾顾中得出出的结论论是：““工艺验验证应当当是我们们的立足足点”。。GMP中验证概概念的引引入，标标志着质质量管理理“质量量保证””概念的的成熟。。工艺验验证是GMP发展史上上新的里里程碑。。验证定义义为某一特特定的工工艺、方方法或系系统能够够持续地地产生符符合既定定接受标标准的结结果提供供充分保保证的文文件程序序。（（ICHQ7A）Adocumentedprogramthatprovidesahighdegreeofassurancethataspecificprocess,method,orsystemwillconsistentlyproducearesultmeetingpre-determinedacceptancecriteria.验证内容容验证方针针验证文件件确认工艺验证证的方法法工艺验证证的程序序验证系统统的定期期评价清洗验证证分析方法法的验证证验证方针针公司的总总体验证证原则、、目的和和方法，，包括生生产工艺艺、清洁洁规程、、分析方方法、过过程控制制测试规规程以及及计算机机系统的的验证和和负责设设计、审审核、批批准和为为各个验验证阶段段提供证证明文件件的人员员都应当当明文规规定。关键的工工艺参数数/属性通常常应当在在开发阶阶段或从从以往的的数据中中加以确确定，并并应当规规定工艺艺可重复复性操作作所必需需的范围围。验证文件件应当有书书面的验验证方案案，阐明明如何进进行某个个工艺的的验证。。验证方方案应当当由质量量部门和和其他指指定的部部门审核核并批准准。验证方案案应当明明确规定定验证的的关键工工序和认认可标准准，所要要进行的的验证类类型（回回顾性验验证、预预验证、、同步验验证）和和工序运运转的次次数。验证文件件应当拟定定一份能能交叉引引用验证证方案的的验证报报告，概概括得到到的结果果，说明明发现的的任何偏偏差，并并作出必必要的结结论，包包括为整整改而必必须做的的变更。。任何对验验证方案案的偏离离都应当当归档备备案，并并作适当当说明。。确认在开始工工艺验证证活动前前，应当当完成适适当的关关键设备备和辅助助系统的的确认。。确认一一般是通通过单独独或联合合进行以以下活动动来实行行的：设计确认认（DQ）：是对对提议的的设施、、设备或或系统适适用于预预期的目目的的一一种成文文的确认认；安装确认认（IQ）：对安安装好的的和调整整过的设设备或系系统符合合已批准准的设计计、制造造商建议议的和/或用户的的要求的的成文的的确认；；运行确认认（OQ）：对安安装好的的和调整整过的设设备或系系统能在在整个预预期的操操作范围围内按要要求运行行的成文文的确认认；性能确认认（PQ）：是对对设备或或其辅助助系统在在相互连连接后，，能根据据已获准准工艺方方法和质质量标准准有效的的、重现现的进行行运转的的成文的的确认。。工艺验证证的方法法工艺验证证（ProcessValidation）是证明明在预定定的工艺艺参数范范围内运运行的工工艺能持持续有效效地生产产出符合合预定的的质量标标准和质质量属性性的中间间体或原原料药的的证明文文件。工艺验证证的方法法工艺验证证方法有有三种：：首选的方方法是预预验证。。所有原原料药生生产工艺艺一般来来说都应应当进行行预验证证。对原原料药工工艺所作作的预验验证的结结果，必必须在用用该原料料药制成成的制剂剂产品销销售前完完成。同步验证证：有时时由于原原料药生生产批号号有限，，原料药药批号不不是经常常生产，，或原料料药是用用验证过过的，但但已变更更的工艺艺生产的的，无法法从连续续生产中中得到数数据，可可进行同同步验证证。同步步验证完完成之前前，只要要对原料料药批号号进行了了充分的的监控和和测试，，这些批批号可以以放行并并用于最最终制剂剂药的商商业销售售。回顾性验验证：某某些工艺艺已确立立了很久久，而且且原料、、设备、、系统、、设施或或生产工工艺的变变化对原原料药的的质量没没有明显显的影响响，此时时就可以以例外地地进行回回顾性验验证。工艺验证的程程序验证时生产工工艺的运行次次数，应当由由工艺的复杂杂性或要考虑虑的工艺变更更的大小来决决定。作为一一个指南，预预验证和同步步验证应当采采用三个连续续的、成功的的批号，但可可能在某些情情况下需要更更多的批号来来保证工艺的的一致性（例例如，复杂的的原料药生产产工艺，或原原料药工艺耗耗时很长）。。回顾性验证证一般应当审审查从10到30个连续批号得得到的数据来来评估工艺的的一致性，但但是，如果有有理由，审查查的批数可以以少些。验证系统的定定期评价应当对系统和和工艺进行周周期性的评价价，以确认它它们仍然能有有效地运作。。如果系统或或工艺并没有有大的变动，，而质量回顾顾证实系统和和工艺在稳定定地生产着符符合其质量标标准的物料，，通常就不必必验证了。清洗验证通常应当验证证清洗程序。。一般来说，，清洗验证应应当针对那些些如果受到污污染或偶然带带入异物就会会对原料药的的质量带来极极大危险的情情况或工序。。清洗程序的验验证应当反映映实际的设备备使用情况。。如果多个原原料药或中间间体都在同一一设备内生产产，而该设备备用同一个程程序清洗，那那么就要选择择代表性的中中间体或原料料药来作清洗洗验证。应当当根据溶解性性，清洗难度度，以及依据据效价、毒性性和稳定性计计算出来的残残留物的限量量来作选择。。清洗验证清洗验证方案案应当描述要要清洗的设备备、程序、物物料、可接受受的清洗程度度、要监测和和控制的参数数、以及分析析方法。方案案还应当指出出要得到的样样品的种类，，和如何取样样及标记。取样应当包括括擦拭法、冲冲洗法或可供供选择的方法法（如直接萃萃取），如果果合适的话，，同时检测不不溶性和可溶溶性的残留物物。所用的取取样方法应当当能定量地检检测出清洗之之后留在设备备表面的残留留物质。当与与产品接触的的表面，由于于设备的设计计和/或工艺限制（（如，软管的的内表面，运运输管道，反反应釜的开口口很小或装卸卸有毒物质，，以及一些小小的复杂的设设备，如微粉粉粉碎机，流流化床式微粉粉机），很难难触及时，擦擦拭取样就无无法实施。分析方法的验验证分析方法应当当进行验证，，除非采用的的方法列在相相关的药典或或其它公认的的参照标准中中。然而，所所有测试方法法的适应性应应当在实际使使用条件下加加以证实，并并归档备查。。方法验证应当当包括ICH分析方法验证证指南中的特特征的考虑。。方法验证进进行的程度应应当反映分析析的目的和原原料药生产工工艺的步骤。。分析方法的验验证在开始分析方方法验证前，，应当考虑对对分析设备的的适当的确认认。已验证过的分分析方法的任任何修改都应应当保存完整整的记录。这这类记录应当当包括修改的的理由和合适适的数据，以以证实该修改改所产生的结结果和规定的的方法同样准准确、可靠。。9、静夜四四无邻，，荒居旧旧业贫。。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、雨中黄叶树树，灯下白头头人。。21:57:1021:57:1021:5712/7/20229:57:10PM11、以我我独沈沈久，，愧君君相见见频。。。12月月-2221:57:1021:57Dec-2207-Dec-2212、故故人人江江海海别别，，几几度度隔隔山山川川。。。。21:57:1021:57:1021:57Wednesday,December7,202213、乍见翻翻疑梦，，相悲各各问年。。。12月-2212月-2221:57:1021:57:10December7,202214、他乡生白白发，旧国国见青山。。。07十二二月20229:57:10下下午21:57:1012月-2215、比不了得就就不比，得不不到的就不要要。。。十二月229:57下下午12月-2221:57December7,202216、行行动动出出成成果果，，工工作作出出财财富富。。。。2022/12/721:57:1021:57:1007December202217、做前，，能够环环视四周周；做时时，你只只能或者者最好沿沿着以脚脚为起点点的射线线向前。。。9:57:11下午午9:57下午午21:57:1112月-229、没没有有失失败败，，只只有有暂暂时时停停止止成成功功！！。。12月月-2212月月-22Wednesday,December7,202210、很很多多事事情情努努力力了了未未必必有有结结果果，，但但是是不不努努力力却却什什么么改改变变也也没没有有。。。。21:57:1121:57:1121:5712/7/20229:57:11PM11、成成功功就就是是日日复复一一日日那那一一点点点点小小小小努努力力的的积积累累。。。。12月月-2221:57:1121:57Dec-2207-Dec-2212、世间成事事，不求其其绝对圆满满，留一份份不足，可可得无限完完美。。21:57:1121:57:1121:57Wednesday,December7,202213、不知香香积寺，，数里入入云峰。。。12月-2212月-2221:57:1121:57:11December7,202214、意志坚强强的人能把把世界放在在手中像泥泥块一样任任意揉捏。。07十二二月20229:57:11下下午21:57:1112月-2215、楚楚塞塞三三湘湘接接，，荆荆门门九九派派通通。。。。。十二二月月229:57下下午午12月月-2221:57December7,202216、少年十五二二十时，步行行夺得胡马骑骑。。2022/12/721:57:1121:57:1107December202217、空山山新雨