胺碘酮的临床应用-刘课件

胺碘酮的临床应用刘少稳上

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医

院上海交通大学附属第一人民医院心内科胺碘酮发展简史RosenbaumMB,etal:AmJCardiol1976:38:934-941胺碘酮(amiodarone，AM，Cordarone)为含碘苯呋喃衍生物90ys196270ys80ys2000ys冠脉扩张剂CAST特点：负荷期和半衰期长并且因人而异口服静脉

达峰时间(Tmax)2.5-5小时15-30分钟

半衰期(T1/2)20-100天数小时之内

生物利用度35-65%

蛋白结合率67%-98%67%-98%

组织分布肺、肝、肾、心、脂肪等肺、肝、肾、心、脂肪等

组织蓄积脂肪脂肪

代谢/代谢产物肝脏/去乙基乙胺

碘呋酮盐酸盐肝脏/去乙基乙胺

碘呋酮盐酸盐

排泄胆汁，粪便，肾排泄极少胆汁，粪便，肾排泄极少70%药动学特征多通道阻滞剂III类药物：钾通道阻滞，延长动作电位时程钠通道阻滞(轻度)(I类药物)非竞争性抑制α、β肾上腺素能受体(II类药物)钙通道阻滞(轻度)(IV类药物)胺碘酮的电生理和药理作用房颤的药物治疗--维持窦律CTAF--CanadianTrialofAFPtswithoutRecurrence(%)100806040200DaysofFollow-up0 100 200 300 400 500 600Amiodarone(n=201)Sotalol(n=101)Propafenone(n=101)NEJM2000,342:913AFFIRM---治疗策略的转变?平均随访3.5年4060例房颤患者（至少合并一项血栓栓塞事件的危险因素）

维持窦律组控制心室率组

窦律维持率60％

心室率成功控制率80％23.8％

全因死亡率（P=NS)21.3％7.1％

缺血性脑卒中率（P=NS)

5.5％

两组患者的生活质量、心功能指标差异均无显著性AFFIRM研究诠释节律控制组窦律维持不充分(60%)，心率控制组34.6%转为窦律，稀释了两种治疗策略间的差异抗心律失常药物的致心律失常作用增加了死亡率节律控制组停用了华法林，增加栓塞事件窦性心律降低死亡率AFFIRMinvestigators.Circulation.2004:15091.急诊控制(1)无HF、不伴旁道BBs、non-DHP-CCBs(IB)其他药物无效－－AM

(IIa、C)(2)AF+WPW普酰胺/依布利特/AM/丙吡胺(IIb、B)(3)AF+HF、无旁道地高辛/AM

(I、B)2.慢性治疗(1)通常情况BBs/non-DHP-CCB(I、B)(2)HF、无旁道地高辛(I、C)

AM

(IIb、C)反复发作的持续性房颤永久性房颤ACC/AHA/ESC2006AFGuidelines心室率的控制药物给药途径≤7天>7天

推荐力度循证依据推荐力度循证依据多非利特O I A I A氟卡胺O/VI A

IIb B依布利特V

I A IIa A普罗帕酮O/V

I A

IIb B胺碘酮 O/V IIaA IIaA丙吡胺VIIb B IIb B奎尼丁 OIIb B IIb B普鲁卡因胺VIIb C IIb C地高辛O/V III A III B索他洛尔O/V III A III B房颤的药物治疗—转复窦律证实有效效果较差研究较少不应使用ACC/AHA/ESC2006AFGuidelines房颤的药物治疗—窦性节律维持ACC/AHA/ESC2006AFGuidelines氟卡尼心律平索他洛尔胺碘酮/多非利特

无/轻微心脏病双异丙吡胺普鲁卡因酰胺奎宁丁考虑给予非药物治疗左室肥厚>1.4cm氟卡尼心律平心功能障碍冠心病高血压索他洛尔胺碘硐胺碘酮双异丙吡胺、普鲁卡因酰胺、奎宁丁胺碘酮、索他洛尔是否胺碘酮/多非利特

房颤的导管消融治疗ACC/AHA/ESC2006AFGuidelines急性心肌梗死+AF，心室率控制(1)AMI＋AF控制室率的药物

β阻滞剂、非吡啶CCB、洋地黄、胺碘酮(2)指南推荐药物

①静注胺碘酮，减慢心率，改善LV功能Ⅰ、C

②静给β阻滞剂和non-DHP-CCB，用于控制心功能良好的AMI+AF心室率(无哮喘、无AVB)Ⅰ、C

③AMI＋AF伴LVD和HF，静给洋地黄Ⅱa、C

④AMI患者不能接受ⅠC类药物Ⅲ、C连续78例AMI伴AF心室率在135bpm以上的患者,39例重度心衰，26例肺水肿，13例心源性休克450mgAMsingleI.V.bolus.25例(32%)在30min内转为窦性心律，15例(19%)在24hrs内复律。30min时窦律组心率从152降为88bpm(p<0.0001)，未复律组心率从157降为98bpm(p<0.0001)。SBP下降2例，分别从115降为80和130降到100mmHg，但在10和90min后均自行恢复，无其他药物相关性副作用。IntravenousAMbolusfortreatmentofAFinptswithadvancedcongestiveheartfailureorcardiogenicshockHofmannR,etal.WienKlinWochenschr.2004;116:21胺碘酮的应用口服：住院患者：1.21.8g/d分次口服直到总量达10g，然后200400mg/d维持

门诊患者：600800mg/d分次口服直到总量达10g，然后200400mg/d维持静脉/口服：57mg/Kg静推3060min,然后1.21.8g/d持续静脉点滴或分次口服直到总量达10g，然后200400mg/d维持ACC/AHA/ESC2006AFGuidelines如何从静脉过度到口服在病人可以口服的情况下，从静脉用胺碘酮的第1天起即应给于口服负荷剂量,两种用药重叠几天患者静脉用药时间越长，口服大负荷量的必要性越小

720mg/d二周者改口服200mg/d（0.72X14=10.08g）

720mg/d>1周者改口服400mg/d二周后200mg/d

（0.72X7+0.4X14=5.04+5.6=10.64g）

720mg/d<1周者改口服600mg/d二周后200mg/d长期口服AM者，有心律失常复发，也可静脉再负荷(监测QT不延长者提示心肌内积蓄量不足)ALIVE试验结果

试验药物对入院存活率的影响入院存活率P=0.009P=0.04P=0.04P=0.03P=0.082005年心肺复苏和心血管急救指南

胺碘酮在高级心肺复苏中的应用Guidelines2005forCardiopulmonaryResuscitationandEmergencyCardiovascularCare–InternationalConsensus----Circulation2005Dec;112:IV-1--IV-88胺碘酮、普鲁卡因酰胺、索他落尔--IIa

血流动力学稳定的

宽QRS波心动过速RegularIrregular血流动力学稳定（单形性）

室性心动过速2005年国际指南推荐普鲁卡因酰鞍（IIa）、索他洛尔（IIa）、胺碘酮（IIa）胺碘酮尚未明确评价,其它研究推断可以选择

心功能受损者首选

每一种都被认为优于静脉注射利多卡因（IIb）ST段抬高心肌梗死中AM的应用

VF/无脉VT给予非同步电除颤三次

(360j)((IB)；持续多形性VT>30s或引起血流动力学障碍给予非同步电复律，(200j，200-300j，360j)(IB)；持续单形性VT伴有心绞痛、肺水肿或低血压（<90mmHg）给予同步电复律(100j)(IB)VF/无脉VT电除颤无效者首选胺碘酮静注300mg或5mg/kg

后，再次电除颤(IIaB)2006ACC/AHA/ESC室性心律失常的诊疗和心源性猝死的预防指南ACC/AHA/ESC与HeartRhythmSociety和EuropeanHeartRhythmAssociation合作共同完成

—

胺碘酮总的长期生存益处还有争议。

—SCD–HeFT试验中胺碘酮和安慰剂相比较没有生存获益

—荟萃（ATMA)分析显示，胺碘酮减少了陈旧心肌梗塞或非缺血性扩张性心肌病导致的左室功能不全患者的心源性猝死和总死亡率。β-受体阻滞剂是基础治疗（比索洛尔、倍他乐克缓释片）临床症状重、β-受体阻滞剂治疗无效—选用胺碘酮血流动力学不稳定、致命性室性心律失常—ICD；室速发作频—导管消融治疗合理应用β-受体阻滞剂和胺碘酮可减少ICD放电75%不能用IC类抗心律失常药物伴有器质性心脏病室性心律失常的治疗AM在AAD中特殊地位AM延长复极时间，但不同于其他III类药物，即使QT

显著延长，几乎不发生TdP，使用不需监测QT间期(2)在快速心率时表现钠通道阻滞，但不影响室内传导，可用于LVH和宽QRS波者，无I类药物的促心律失常作用(3)具－受体阻滞作用，相对较弱，负性肌力作用被QT延长纠正(4)对病态心肌钙通道阻滞作用小，不带负性肌力作用，可用于心衰(5)按经验给药，无需电生理试验或Holter指导AM与药物相互作用AM抑制经P450途径代谢的药物，包括(1)抑制CYP2C9，降低Warfarin代谢(2)抑制CYP2D6，降低BBs代谢(3)抑制CYP3A4，降低Cyclosporine和CCBs代谢(4)抑制地高辛肾脏排出，抑制P糖蛋白膜转移系统

因此，服用AM要注意干扰其他药物的代谢warfarin（1/4）、BB、CCB减量1/3、Digoxin(1/2)AM应用绝对禁忌症(1)甲亢(2)肝硬化或其他严重肝脏疾病(3)弥漫性肺纤维化----以前应用该药有过严重不良反应不良反应－肺毒性(1)

(1)最严重的毒性反应，300mg/d，年发生率<1%；AFFIRM研究中，4年随访58％停药，19％是因肺脏毒性而停药

(2)表现咳嗽、气短、发热，肺间质纤维浸润、弥散功能↓(3)原因不清，可能与过敏反应和大面积的磷脂沉着有关，可出现在治疗的早期(6d)或晚期(60/120月)(4)早期认识、及时停药，可用皮质醇，多数病例可逆(5)易患因素：老年人、维持量≧400mg/d、长时间用药不良反应－肺毒性

1）“肺毒性”诊断：症状+二氧化碳弥散功能(DLCO)下降15%（敏感性100%，特异性89%）

Amiodaronepulmonarytoxicity:prospectiveevaluationofserialpulmonaryfunctiontests.MagroSA,etal.JAmCollCardiol.1988;12(3):781-8

2)肺纤维化是否可被预测—肺功能？

Amiodaronepulmonarytoxicity.RakitaL,etal.AmHeartJ.1983;106(4Pt2):906-16AFFIRM研究也发现既往有肺部疾病者有较高的死亡率，但胺碘酮的应用并不增加这些患者肺纤维化的发生率和总死亡率。

不良反应－甲状腺（2）机理:

胺碘酮200mg/d，有机碘75mg/d(正常0.2-0.8mg/d)T4

T3

反T3

T4 增加++反T3 增加+++T3 减低- TSH 增加+

胺碘酮口服AM影响甲状腺生理，是AM治疗的正常甲功反应，3月后多恢复正常AM慢性作用机制(1)降低细胞内T3水平①抑制T3、T4进入细胞②抑制T4转成T3③抑制T3与核糖体结合(2)T3参与膜钾通道的基因表达(如Ikur即Kv1.5)(3)AM干扰了钾通道的功能

Kamiyaketal.Circulation1995:92:373甲状腺功能亢进的预防和处理开始应用前测定TSH，FT4，FT3TSH正常每3-6月重复一次TSH<0.1IU/L,FT4和FT3正常或仅轻度升高，2-4周复查甲状腺超声和多普勒检查如有可能停用胺碘酮TSH<0.1IU/L,FT4升高,FT3水平升高或比治疗前升高50%1型甲亢，抗甲状腺药物，必要时加高氯酸盐2型甲亢，开始强的松治疗Basaria.AmJMed2005:706长期服药者甲状腺毒性10％，甲减比甲亢多2－4倍甲状腺功能亢进的预防和处理Amiodarone-inducedthyrotoxicosis,AITType1伴有基础或潜在甲状腺疾病（Graves病,弥漫性毒性甲状腺肿），大量的碘使甲状腺素合成和释放增加；Type2不伴有基础甲状腺疾病，由药物引起的损毁性甲状腺炎（destructivethyroiditis），滤泡性上皮破坏，已合成的甲状腺素释放。临床表现：男性多见，较少见到甲亢性眼征。原因不明体重下降、近端肌病、心律失常加重、怕热是高度怀疑甲亢的线索，多通过化验发现。Type1可有甲状腺增大和结节，而Type2甲状腺大小正常。甲状腺功能减退的预防和处理长期服药者甲状腺毒性10％，甲减比甲亢多2－4倍开始应用前测定TSH，FT4，FT3TSH正常每3-6月重复一次TSH>4.5IU/L,FT4正常或升高,治疗时间>6月－亚临床甲减TSH>4.5IU/LFT4减低－临床型甲减有症状或怀孕：甲状腺素治疗无症状：3月后复查TSH甲状腺素治疗Basaria.AmJMed2005:706TSH>4.5IU/L,FT4↑,治疗时间<3月，观察不良反应－肝毒性(3)(1)转氨酶(AST)升高，年发生率0.6％(2)很少有自觉症状，6个月查一次肝功能(3)AST高出正常3倍应停药，除非有危及生命的心律失常(4)并发肝硬化极少见，但致死性不良反应－肝毒性

爆发性肝炎--聚山梨醇酯80

Threecasesofsevereacutehepatitisafterparenteraladministrationofamiodarone:theactiveingredientisnottheonlyagentresponsibleforhepatotoxicity.GiannattasioF,etal.AnnItalMedInt.2002;17(3):180-4

Theuseoforalamiodaroneasachronictreatmentinapatientwithpriorfulminanthepatitisduetointravenousamiodarone.López-GómezD,etal.RevEspCardiol.1999;52(3):201-3.

不良反应－神经毒性（4）(1)共济失调、震颤、感觉异常，外周神经疾病所致剂量降低2-4周时减轻,年发生率0.3％

Frequentneurologictoxicityassociatedwithamiodaronetherapy.CharnessME,MoradyF,ScheinmanMM.Neurology.1984;34(5):669-71(2)视神经病变，视神经炎可致失明（1.3-1.8%），停药后50%可恢复

Opticneuropathycausedbyamiodarone.FerreiroJL,etal.Neurologia.1990;5(5):160-3(3)角膜色素70-100%，轻微视力模糊50%，停药后多可恢复

Ocularside-effectsassociatedwithamiodaronetherapy.TurdumambetovaG,etal.KlinMonatsblAugenheilkd.2005;222(6):485-92.不良反应－皮肤毒性（5）(1)日光过敏性皮炎常见，应避免日晒(2)皮肤兰染着色，尤其面部、眼周围不良反应－静脉炎（6）血栓性静脉炎:发生率13.9%，增加19倍(<2mg/mL)Incidenceofphlebitiswithintravenousamiodaroneatguidelinedoserecommendations.SlimAM,etal.MilMed.2007;172(12):1279-83.7