冻干工艺设计原理

....-..word.zl-..word.zl-冻干工艺原理第一节 冷冻枯燥的原理一、冻干的概念、目的及应用真空冷冻枯燥技术主要应用于：热稳定性差的生物制品，生化类制品，血液制品，基因工程类制品等药物冻干；织的处理；果蔬的冻干；皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工；反响工程的催化剂的处理等。二、冷冻枯燥的原理及优点1、水的状态平衡图物质有固、液、汽三态，物质的状态与其温度和压力有关。图1-1示出水〔H2O〕的状态平衡图。图中OA、OB、OC三条曲线分别表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其压力和温度之间的关系。分别称为溶化线、沸腾线和升华线。此三条曲线将图面分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个区域，分别称为固相区、液相区和气相区。箭头1、2、3分别表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升华成水蒸汽的过程。曲线OB的顶端有一点K，其温度为374℃，称为临界点。假设水蒸汽的温度高于其临界温度374℃时，无论怎样加大压力，水蒸汽也不能变成水。三曲线的交点O，为固、液、汽三相其存的状态，称为三相点，其温度为0.01℃，压力为610Pa。在三相点以下，不存在液相。假设将冰面的压力保持低于610Pa，且给冰加热，冰就会不经液相直接变成汽相，这一过程称为升华。真空冷冻枯燥是先将湿料冻结到共晶点温度以下,使水分变成固态的冰,然后在较高温低压下。因此，真空冷冻枯燥的根本原理就是低温低压下传质传热的机理。2、冷冻枯燥的优点微生物之类，不会发生变性或失去生物活力。在冻干过程中，微生物的生长和酶的作用无法进展。因此能保持原来的性状。适合一些化学制品、药品和食品的枯燥。迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。在真空下进展枯燥，物料处于高度缺氧状态下，容易氧化的物质得到了保护。95-99%以上的水份，使枯燥后产品能长期保存而不变质。第二节冷冻枯燥的一般过程干产品应配制成含固体物质浓度在4%～25%之间的稀溶液，以浓度为10%～15%最正确。第一阶段枯燥〕、解析枯燥〔或称第二阶段枯燥〕。一、预冻结1、预冻的方法溶液的预冻方法有两种：冻干箱预冻法和箱外预冻法。箱预冻法是直接把产品放置在冻干机的多层搁板上，由冻干机的冷冻机来进展冷冻成壳状构造，然后再进入冻干箱。800/分左右。2、预冻的过程：溶液需过冷到冰点以后，其产生晶核以后，自由水才会开场以冰的形式结晶，同时放出结晶热使其温度上升到冰点，随着晶体的生长，溶液浓度的增加，当浓度到达共晶浓度，温度下降到共晶点以下时，溶液就会全部冻结。被冻结，此时所形成的晶粒数量越多，晶粒越细；反之晶粒数量越少，晶粒越大。0oC而不象六方晶型那样只有六条。生物体液〔如血液血浆、肌肉浆液、玻璃体液等〕结冰细胞悬浮液〔如红血球、白血球、精子、细菌等悬浮于蒸馏水、血浆或其他悬浮介质中〕，在高零下温度缓慢结冰时，悬浮液量的冰生长，将细胞挤在两冰柱之间的狭窄管道中，管道的悬浮介质因水析出结冰而溶质浓缩，细胞的水通过细胞膜渗透出细胞，但此时细胞不结冰。当在低温下快速结冰时，那么细胞将形成胞冰。冰的大小、形状和冷却速度越快、温度越低，细胞形成的冰越多。悬浮液中添加非渗透性保护剂，可以使快速结冰时细胞形成的冰数目减少。靠扩散或渗透才能逸出，因而枯燥速度慢。因此仅从枯燥速率来考虑，慢冻为好。此外，冻结的速率还与冻结设备的种类、能力和传热介质等有关。过程中水结冰所产生的机械效应和溶质效应是引起生化药品在冻干过程中失活或变性pH值的变化，导致活性物质所处的环境发生变化而造成失活或变性。对这种现象可采用以下措施解决：①预冻采用速冻法，45OC，再放入产品急速冷冻，形成细微冰晶，使其来不及产生机械效应。②选用缓冲剂时要选用溶解度相当的缓冲配对盐。③参加产品保护剂。升华阶段时间的长短与以下因素有关：①产品的品种：共熔点温度较高的产品容易枯燥，升华的时间短些；②每瓶的装量〔正常的枯燥速率大约为1mm/h〕、总装量、玻璃容器的形状、规格；③升华时提供的热量；④冻干机本身的性能二、升华枯燥〔第一阶段枯燥〕升华枯燥也称为第一阶段枯燥。将冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水枯燥。枯燥是从外外表开场逐步向推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成此后升华水蒸汽的逸出通道。已枯燥层和冻结局部的分界面称为升华界面。在生物制品枯燥中，升华界面约为每小时1mm的速度向下推进。当全部冰晶除去时，第一阶段枯燥就完成了，此时约除去全部水分的90%左右。670卡左右的〔可根据制品要制在10-30Pa第一阶段升华枯燥是冷冻枯燥的关键阶段，大局部的水在这一阶段被升华。假设控制不好，会直接影响产品的外观质量和冻干时间。假设搁板的温度过高，搁板向产品提供的热量大于水分升华所吸收的热量，那么产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，那么产生喷瓶或瓶底变空的现象，影响产品的外观质量。赋形剂的选择和用量对冻干生化药品的外观影响很大。由于各个产品的性质不一样、配方各不同、离子浓度各不一样，对赋形剂选择和用量要求各不一样，假设控制不好，冻干后的产品外观成为不易溶解的蜂窝状或粉状，而不能成为构造疏松、易于溶解的网状构造，影响药品的外观质量。但由于产品升华时，升华面不是固定的。而是在不断的变化，并且随着升华的进门迅速地关闭1－2秒的时间〔切不可太长〕。然后又迅速翻开，在关闭的瞬间观察冻么说明产品温度已接近或到达共熔点的温度。第一阶段枯燥完毕可以通过以下现象判断：枯燥层和冻结层的交界面到达瓶底并消失。产品温度上升到接近产品共溶点的温度。冻干箱的压力和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变先检查渗漏的速率〕。当在多歧管上枯燥时，容器外表上的冰或水珠消失，其温度到达环境温度。通常在此根底上还要延长30分钟到1残留的冰。三、解析枯燥〔第二阶段枯燥〕解析枯燥也称第二阶段枯燥。在第一阶段枯燥完毕后，产品还存在10%左右的水分吸附在枯燥物质的毛细管壁和极性基团上，这一局部的水是未被冻结的。当它们到达一定含量，就为微生物的生长繁殖和某些化学反响提供了条件。实验证明：即使是单分子解析枯燥的目的。允许的最高温度以下〔产品的允许温度视产品的品种而定，一般为25℃-40℃左右。病毒性产品为25℃，细菌性产品为30℃，血清、抗菌素等可高达40℃〕，维持一定的时间〔由制品特点而定〕，使剩余水分含量到达预定值，整个冻干过程完毕。如果制品共晶点较高，系统的真空度也能保持良好，凝结器的制冷能力充裕，那么也可采用一定的升温速度，将搁板温度升高至允许的最高温度，直至冻干完毕，但也需保证制品在大量升华时的温度不得超过共晶点。阶段时间，要对冻干箱的压强进展控制，控制的压强围在15～30Pa压力差到达了最大值。这种状况非常有利于产品剩余水份的逸出。有利于残留水分的逸出；持续的时间越长越好，一般过程需要4-6小时；对自动化程度较高的冻干机可采取压力升高试验对残留水分进展控制，保证冻干药品的水分含量少于3%。第三节 冻干曲线的制定冻干曲线就是表示冻干过程中产品的温度、压力随时间变化的关系曲线；冻干时序度、冻干箱压力等四个参数和时间的曲线。这些曲线均为冻干曲线。比拟典型的冻干曲线将搁板升温分为两个阶段，在大量升华时搁板温度保持较低，根据实际情况，一般可控制在-10℃～+10℃之间。第二阶段那么根据制品性质将搁板温度适当调高，此法适用于其熔点较低的制品。假设对制品的性能尚不清楚，机器性能较差或其工作不够稳定时，用此法也比拟稳妥。些；为了长期保存产品，剩余水份含量要求低的产品，冻干时间需长些。剩余水份含量制定冻干曲线和冻干时序主要确定以下数据:预冻速率冻结速率较慢。预冻温度根据预冻方法不同而略有差异。一般来说，搁板温度应低于制品共熔点5～10oC预冻时间预冻所需的时间要根据不同的具体条件而定，总的原那么是应使产品的各局部完全冻牢。一般来说，制品装量多，分装的容器底不平，托盘与搁板接触传热不良，冻干机制冷能力小，产品的过冷度小，搁板间的温差大等均应延长预冻时间。反之预冻时间可以缩短。通常搁板式冻干机，枯燥箱的搁板从室温30oC降到-40oC约需2～4个小时，在制品样品温度降到预定的最低温度后，还需在此温度下保持1～2小时，才能升华。水汽凝结器的降温时间与温度在产品预冻完毕前30-50分钟〔视其制冷能力决定时间长短〕就应使水汽凝结器降温。温度降到-40oC左右，起动真空泵抽真空，当产品外表压力降至10-20Pa以下，起动加热循环泵，给产品供热升华。抽真空时间预冻完毕就是开场抽真空，要求在0.5h左右的时间真空度能到达10Pa；预冻完毕的运转。预冻完毕的时间预冻完毕就是停顿冻干箱板层的降温，通常在抽真空的同时或真空抽到规定要求时停顿板层的降温。开场加热时间一般认为开场加热的时间始于抽真空〔实际上抽真空开场，升华即已开场〕。开场加热是在真空度到达10Pa之后，有些冻干机利用真空继电器自动接通加热，即真空度到达10Pa时，加热便自动开场；有些冻干机是在抽真空之后半小时开场加热，这时真空度已到达10Pa甚至更高。真空报警工作时间真空控制的工作时间真空控制的目的是为了改良冻干箱的热量传递，通常在第二阶段枯燥时使用，待产品温度到达最高许可温度之后即可停顿，继续恢复真空状态，使用时间的长短由产品的品种、装量和真空度的数值所决定。也可第一阶段枯燥时使用。产品加热的最高许可温度冻干的总时间冻干的总时间是预冻时间，加上升华时间和第二阶段工作的时间。总时间确定，冻干完毕时间也确定。冻干总时间根据产品的品种、瓶子的品种、装箱方式、装量、机器性能等来决定，一般冷冻工作的时间较长，在18~24h左右，有些产品需要几天的时间。第四节冻干过程中主要参数的控制冻干机影响枯燥过程的主要因素是升华界面的温度〔或供热量〕和水蒸汽逸出制品的能力。前者主要由搁板的温度和枯燥箱的压力〔真空度〕所决定，而后者主要由升华界面的温度〔对应的水蒸汽饱和压力〕和箱的水蒸汽分压所决定。因此，要使枯燥过程具有“再现性〞，搁板的温度、枯燥箱的压力〔真空度〕和其水蒸汽分压这三个参数进展“过程控制〞，才能使批与批间的制品具有一样的冻干条件和同样的质量和水蒸汽分压的控制。一、搁板温度的控制生物医药冷冻枯燥机均用电加热，利用控制电加热的通断，可以方便地控制加热量和温度。一般采用两种方式。1、阶梯式升温即将升温阶段分成假设干区段，在每区段开场时接通加热器升温。当搁板〔介质〕温度到达该段值上限时，切断加热器，保温到该段时间完毕，再转入下区段的升温。此种方式中每区段搁板的升温速率不进展控制，但因制品升温滞后于搁板的升温，因此制品的升温速率与预定的接近。2、跟踪式升温根据制品要求的升温速率，制定出搁板升温速率曲线，将实测的搁板升温速率与对应时刻要求的升温速率曲线相比拟，确定加热器的通断时间比例，并不断修正这个比例使实际升温曲线跟踪要求的升温曲线，这种方式能较准确的进展过程控制。二、箱压力〔真空度〕的控制过去人们调控箱压力的目的，主要在于提高箱压力，可以提高升华界面允许的最高温度和供热量，从而可加快枯燥的速度。引入“过程再现性〞的观点以后，人们还要用能否获得“一样的冻干条件〞来重新审视这些方法的优劣。箱压力调控的方法主要有：1、校下漏孔法这是目前多数生物、医药冻干机所采用的方法，它是基于提高枯燥塔速率而提出来的。其方法是将无菌空气〔或气体，下同〕引入枯燥箱和冷阱，在冷阱的冷凝外表上形成一层空气膜，因而水蒸汽的凝结阻力增大，冷阱压力提高，同时使枯燥箱的压力也相应提睾。这种方法提高了枯燥箱的全压，改善了传热条件和提高了升华界面的最高允许但是：① 特别是解吸枯燥阶段与升华阶段箱气体成分差异较大，引起较大的测量误差。因此实际使用中多用于升华后期和解吸枯燥初期。阱入口处的气道阻塞。调节真空泵能力法它也是基于提高枯燥速率而采用的。其方法是降低真空泵的抽气能力或关闭真空泵，使漏入的和从制品中挥发出来的不凝性气体逐步聚集在冷阱中，以降低冷凝效率，从而提高了冷阱的压力和枯燥箱的压力。这种方法提高了箱全压，改善了传热条件和升华界面的允许温度，因而对提高升华速率是有效的，且停真空泵还可以降低运行费用。但热功当量传导真空计会出现较大测量误差，仅控制全压在一围，造成全压和水蒸汽分压控制的不确定性。此外，冷阱结冰也不均匀，其进口处可能造成阻塞。节流调压法对于别离型冷凝器是可能的方式，限制枯燥箱与冷凝器间的真空管道的开度，将枯燥发生的水蒸气在管道的流路中用阀门、挡板等进展节流，调节水蒸气流路的在升华阶段箱全压和水蒸汽分压根本相等，因此，这种方法既控制了全压也控制了水蒸汽分压，加上搁板温度的控制，可实现批与批间冻干条件的再现，冷阱的结冰也较均匀。在第一阶段枯燥水蒸气发生期可利用这一方法。这一方法的优点是：第一，仅由箱体发生的水蒸气来控制，没有重新从外部导入气体，所以不需要外部气体的过滤以及气体无菌性的验证。第二、由于在真空管道中将水蒸气气体排除掉，冷凝器健全地工作能够充分发挥其作用。第三，由于在真空管道中将水蒸气气体