盘点2015-糖尿病新药研发sacn.gla

主要内差距-- 研究和治疗现优 治疗新进展：健康多一新靶点药物研究进展 治疗“明天会更好过去50年专 研究和治疗的进1234已明确降已明确胰已明确几临床前和高血糖能 细胞生物床研究研止并发症高血糖的信号途径了新型糖发生和进要病理生为潜在降在血糖控基治疗靶在医不佳时，但也有其系统中已早开始和因素，如用化治疗非岛素抵抗重肠促胰岛缺陷AhrénB.Diabetologia.2015Aug;58(8):1740-目 治疗三大概

针对病理生理过程的靶向治

AhrénB.Diabetologia.2015Aug;58(8):1740-目 药物存在的不 已上市的2 药治疗药物分作用机优缺二甲双抑制肝糖输体重适胃肠道不良反应乳酸酸、肾功能不全磺脲类起效迅低血糖风险、体重增格列奈类瑞格列奈、那格列起效迅噻唑烷二酮类吡格列酮、罗格列改进的脂质制在的减少心肌梗α-糖苷酶抑制剂MittermayerF,etal.CurrsRev.2015;11(1):17-体重适胃肠道不良反NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.BaileyCJ.ClinPharmacolTher.2015Aug;98(2):170-84.目 药物存在的不已上市的2 药治疗药物分作用机优缺DPP4抑制剂GLP-1体重减SGLT2抑制剂降低肾脏的葡萄糖排泄阈体重减MittermayerF,etal.CurrDiabetesRev.2015;11(1):17-31.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.BaileyCJ.ClinPharmacolTher.2015Aug;98(2):170-84.目 药物存在的不已上市的2 药治疗药物分作用机优缺胰岛素降低血无剂量限制、起效迅速体重增加、低血糖风胆汁酸螯合降脂降多巴胺激动剂溴麦角环件可与双胍SU联合用性低血压、、偏头痛、肺纤维化风胰淀素类似物普兰林体重减MittermayerF,etal.CurrDiabetesRev.2015;11(1):17-31.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.,等.中 杂志2015;(1):14-BaileyCJ.ClinPharmacolTher.2015Aug;98(2):170- 最近研究显示，约40-50%的患者未达到或未维持预期A1C目标值。随着疾病严重程度增加、并发症出现、治疗选择受限，迫切需求不同作用机病BaileyCJ.ClinPharmacolTher.2015Aug;98(2):170-2015年之回顾过去前50年，展望未2015年之2015-胰 2015-

肌肉与脂 胃肠 肾

大 巨噬细 肾上增加增加胰岛素释胰2015年之胰2015年之增加胰岛增加胰岛素释放-减少胰高糖素释增加胰岛素分2015-增加胰岛素分2015-脂肪酸受体增加β细胞胃泌增加β细胞胰高胰高糖素抗

KahnSE,etal.Diabetologia.2015Aug;58(8):1735-9.BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.减少肝减少肝糖合成和输2015年之二2015年之增加葡萄糖-代胰岛肝增增加内源性肝糖合葡萄2015-葡萄糖-6-磷酸化2015-果糖-1，5-二磷酸化CPT1A（肉碱棕榈酰转移酶BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan增加胰增加胰岛素敏感性释肌2015年之噻肌2015年之增加增加胰岛素2015-2015-KahnSE,etal.Diabetologia.2015Aug;58(8):1735-9.BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.延迟胃延迟胃排延迟葡萄糖吸胃肠2015年之延迟葡萄糖吸胃肠2015年之α-糖苷酶抑制考来维延迟延迟葡萄糖吸2015-2015-KahnSE,etal.Diabetologia.2015Aug;58(8):1735-9.BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.限制肾限制肾脏葡萄糖重吸肾2015年之肾2015年之新型新型SGLT-2抑制2015-KahnSE,etal.Diabetologia.2015Aug;58(8):1735-9.BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan2015-调整昼调整昼夜节律；多巴胺受体激动大2015年之大2015年之减少减少肥饱腹感诱导2015-肠促胰素样多肽及其小分子受体2015-多种多肽组合/螯合形成的多KahnSE,etal.Diabetologia.2015Aug;58(8):1735-9.BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.巨噬细降低全身巨噬细降低全身炎2015年之减少减少炎IL-1β拮抗2015-IL-1β单克隆抗2015-水杨酸类似KahnSE,etal.Diabetologia.2015Aug;58(8):1735-9.BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.2015年之2015年之减少减少肾上腺皮质激素的作肾上2015-KahnSE,etal.Diabetologia.2015Aug;58(8):1735-9.BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016肾上2015-主要内差距-- 研究和治疗现优 治疗新进展：健康多一新靶点药物研究进展 治疗“明天会更好如如何优治疗优治疗优化可用药提化治疗依进一步研究，以制定更好的预防和治疗方2015年FDA批准 新1Glyxambi（恩格列净/利格列汀复方片剂2Toujeo（甘精胰岛素34Tresiba（德谷胰岛素注射液5Ryzodeg70/30（德谷胰岛素/门冬胰岛素注射液以上产品 上市，相关信息提供仅出于科学交流目治疗靶胰血 实线：直接作BaileyCJ.ClinPharmacolTher.2015Aug;98(2):170-化治12016年为中心的沟通方医护提供任

在照护中，使

时，要注意化加强教育管理以及管理的全面支 betesd—2016主要内差距-- 研究和治疗现优 治疗新进展：健康多一新靶点药物研究进展 治疗“明天会更好成熟靶点，新型药作用机降糖疗研究状艾塞那肽可置入渗透GLP1受体激动模拟GLP1效Ⅲ口服GLP-1类似物（多肽GLP1受体激动模拟GLP1效Ⅱ-Ⅲ非肽类GLP-1受体激动GLP1受体激动模拟GLP1效临床一周1次给药长效DPP-IVTGR5（GPBAR1）激动刺激回肠胆汁酸受增加L细胞分泌肠促胰临床同时模拟GLP1和胰岛素效Ⅲ选择性降低肠道和SGLT1和SGLT2的活增加肾脏的葡萄糖排除调节肠促胰素的分BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan2 新靶点药葡萄糖激 游离脂肪酸受体

蛋白酪氨酸磷酸酶-

BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.Thomsonreuters.Cor lis[DB/OL].[2014-12-1]. 促葡萄糖磷酸化使胰岛素分泌和肝脏糖原产生而降糖；DM2研究4—6月后疗效下降该酶没有负反馈机制而有低血糖选择性肝作用制剂在研究但肝TG研发中的葡萄糖激酶激动 默 默 Glucokinaseactivators, 武田加州公 临床 礼 临床glucokinaseactivators, Poxel BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016JanMatschinskyFM,etal.HandbExpPharmacol.2011(203):357-

LG生命科 临床glucokinaseactivators,SanwaKagakuKenkyusho4SCDiscoveryGmbH、glucokinaseactivators,SanwaKagakuKenkyusho4SCDiscoveryGmbH、G119G蛋白偶联受体119（GPR119）主要分布在胰岛β细胞和胃肠道内分泌细胞表面，促进胰岛素分泌，呈显著的葡萄糖剂量相关可通过cAMP且对GLP-1分泌具有间接调节作用，以及具有降低体质量的潜力疗效弱可能影响骨骼肌代谢健康

研发中的GPR119激动 药物名 研发公 研究状DS- 第一三共株式会 II

MBX- CymaBay

II

ZYG- IBMS- 百时美施贵 I

GPR119agonists,Amgen

安 临床YH-Chem Yuhan 临床GPR119GPR119agonists, RP- Rhizen

临床GPCR119agonists,Eli 礼 临床GPCR119GPCR119agonists,阿斯利临床GPCR119agonists,BoehringerIngelheimBiosciencesInc临床BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.NunezDJ,etal.PLoSOne.2014Apr3;9(4):e92494.LaufferLM,etal.Diabetes.2009May;58(5):1058-Thomsonreuters. lis[DB/OL].[2014-12-

GPR119agonists,LGLifeSciences

LG生命科 临床GCGRGCGRantagonists,Merck&Co 研发中的胰高糖素受体拮抗IsisPharmaceuticalsLigandPharmaceuticalsGCGRantagonists,MitsubishiTanabePharmaBaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.D'AlessioD.DiabetesObesMetab.2011Oct;13Suppl1:126-32.Thomsonreuters.Cor lis[DB/OL].[2014-12-1].腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）激动腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）对维持细胞的能量平衡具有重要作用刺激骨骼肌摄取葡萄糖，脂肪和其他组织氧化脂肪酸，并降低肝葡萄糖生由于AMPK研发中的AMPK激动药物名 研发公 研究状 Poxel II

c Esperion BalticBioBetagenon KareusTherapeutics

AMPKactivators,TGBiotech

TGBiotech

RigelPharmaceuticals

CNX-012 勃林格殷格 临床BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan

AMPKstimulators,

Poxel CoughlanKA,etal.DiabetesMetabSyndrObes.2014Jun24;7:241-53.Thomsonreuters.Cor lis[DB/OL].[2014-12-1].

Debiopharm 游离脂肪酸受体1激动 织中量较丰富。胰岛β细胞的表达最高通过激活FFAR1，与长链FFA结合能增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌武田TAK875因肝毒性而终止包括GPR40增加细胞内钙—又称FFAR1—TAK875因肝毒性退市其他GPR40在研制和GPR119—激活cAMP类似GLP-1 也会增加a细胞分泌 他们也作用于KLI细 影响PYYGLP-1GIP分

研发中的FFAR1激动GPR120（FFAR4）脂肪表达促脂形成增加胰岛素敏感减少异位脂药物名 研发公sPharmasPharmaII Piramal LY-LY- Hyundai GPR40agonists,JiangsuHengruiMedicine

江苏恒 临床dualGPR40/GPR120agonists,UniversitydualGPR40/GPR120agonists,UniversityofSouthernDenmarkdualGPR40/120AdvinusGPR40agonists,ConnexiosLifeSciencesConnexiosLifeSciences 丹麦南丹麦大 临床BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016JanIchimuraA,etal.ProstaglandinsOtherLipidMediat.2009Sep;89(3-4):82-8.Thomsonreuters.Cor lis[DB/OL].[2014-12-1].蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制 研发中的PTP-1B抑制药物名 研发公 研究状 TransTechPharma II

PMP-1P1Binhibitors,ChineseAcademyofSciences

中 中 药 临床 中 药 临床剂

PTP1Binhibitors, 中国医 中国医 药 临床

Kaneq

PTP1Binhibitors, IsisPharmaceuticalsKyotoPharmaceuticalPTP1Binhibitors,AurigeneDiscoveryPTP1Binhibitors,CentralDrugResearchInstituteCentralDrugResearchBaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.BarrAJ.FutureMedChem.2010Oct;2(10):1563-76.Thomsonreuters. lis[DB/OL].[2014-12-11β-羟类固醇脱氢酶1抑制研发中的11β-HSD1抑制VitaePharmaceuticals11-羟类固脱氢（11）是皮质素调酶，提高皮质素水，诱D能降低质激活性改善岛素抗，少肝糖输出，从而控制血糖改胰岛抵抗减少rneocorl改善脂谱减少体重减少肝研发中的11β-HSD1抑制VitaePharmaceuticalsWenzhouWenzhou温州 Rockefeller11β-HSD1,

11β-HSD1,Toray

东丽株式会 临床BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016JanStimsonRH,etal.HormMolBiolClinInvestig.2013,15(2):37-

11β-HSD1 Poxel PharmaceuticalsCo;Equis&ZarooPharmaceuticalsCo;Equis&ZarooConnexiosLifeSciencesPvt其他新靶点降糖药 G蛋白偶联受体（GPR120）参与调节一系列的代谢过程，能显著降低血糖和增强胰岛素释放过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR）激动剂能直接增加脂肪细胞和胰岛素等作用 增加胰岛素FGF21类似 受体 感性和改善 Ⅰ动 ，，BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016MoranBM,etal.DiabetesObesMetab.2014Nov;16(11):1128-HuX,etal.Diabetologia.2007May;50(5):1048-57.Epub2007Mar

酸受

临床Ⅰ-Ⅱ其他新靶点降糖药杂合型和嵌合型多肽类模拟肠促胰岛素和其他多肽类作用果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂通过减少肝葡萄糖输出量，降低血糖 研发中的新靶点降糖药 研发中的新靶点降糖药 果糖-16-二磷1,6-二磷果糖-16-二磷酸酶抑制剂BaileyCJ,etal.果糖-16-二磷1,6-二磷果糖-16-二磷酸酶抑制剂

主要内差距-- 研究和治疗现优 治疗新进展：健康多一新靶点药物研究进展 治疗“明天会更好第二代CSII使用Tamborlaneet第二代CSII使用Tamborlaneetal;NEJM,1979胰高血糖素动态血糖监测系生生器

胰岛素泵变得更加可靠和轻VolVol1,技术&Pickupetal;BMJ,1978胰岛素的发2001:首糖病技术会光谱反射KovatchevBP,etal.Scientifica(Cairo).人工胰腺开

NIH发布JDRF多中心JDRF多中心

(Weinzimer&

Padova,

(DassauDoyle,

JDRFJ&J和BD 2009-

2013-2000:

FDA

JDRFCGM

(DeUVA/Padova谢模(Cobelli&Kovatchev)

NEJM,

KovatchevBP,etal.Scientifica(Cairo).人工胰腺一项开放、随机、三组对照交叉研究，30例1型患者，按1:1:1:1:1:1的方式随机接受单激素（胰岛工胰腺或双激素（胰高糖素+胰岛工胰腺统胰岛素泵治疗，每种方 0

0

传统胰岛素泵单 工胰腺双 工胰传统胰岛素 单 工胰腺双 工胰 HaidarA,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2015Jan;3(1):17-人工胰腺的研究进家用可穿戴人工胰腺具有可行性、安全性和有效性，作用可达12周，且患者的血糖控制目标范围内改善11%，低血糖发生率降低了39%主要问题包括：校 、设备故障、警报容易干扰睡眠及设备的穿戴、管理双腔泵（胰高血糖素和胰岛素）、腹腔内胰岛素输注及整合M、运行系统与泵的综合多功能设备，而这些技术的发展可能会大大改变1型 的治疗FarringtonC.LancetDiabetesEndocrinol.2015动物研究，纳入40只雌性大鼠，随机分为2组，间充质干细胞移植组（n=30）和对照组（n=10）；对间充质干细胞移植组进行胰腺内移植骨髓间充质干细胞（MSCs），对照组接受0.2ml的磷酸盐缓冲液处理；另一正常对照组（n=10）无处理。分别在第0、7、42天外周冲液处静脉静脉注血糖水平胰岛直径血糖水平胰岛直径时间（天

植

LiL,etal.CellTissueRes.2015Dec间充质干细胞研究现状与未间充质干细胞有效治疗未来发展方向GuanLX,etal.ExpTherMed.2015May;9(5):1623-智能胰岛素—新 治疗技院–微针 1212YuJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2015Jul7;112(27):8260-智能胰岛素皮

葡萄

胰岛葡萄胰岛缺氧缺氧回应合葡萄糖氧化智能胰岛素微针贴片监测葡萄糖和释放胰岛

疗效，则将会立即开展试验VeisehO,etal.Nature.2015Aug6;524(7563):39-YuJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2015Jul7;112(27):8260-治疗肥胖的药物研究进药机缺芬特高血压、心动过，可增加交感神经活厌食托吡抗惊厥心动过苄非他苯丙胺，阻碍单胺摄仅能短期使奥利司脂肪酶抑制剂，防止脂肪吸胃肠道副作利拉鲁GLP-1受体激动胃肠道副作