细胞分裂与细胞周期课件

ProliferationoftheCell细胞分裂与细胞周期细胞分裂与细胞周期细胞分裂细胞周期及其调控细胞周期与医学的关系

细胞生命活动的重要特征之一，亲代细胞形成两个子代细胞的过程。通过细胞分裂，亲代细胞的遗传物质和某些细胞组分可以相对均等地分配到两个子代细胞中，保证了生物遗传的稳定性。细胞分裂（Celldivision）光滑爪蟾胚胎发育过程细胞周期细胞周期细胞的分裂呈周期性进行，包括细胞生长、DNA复制、倍增的染色体分配到子细胞中及细胞分裂等过程。这些过程在细胞内外各种复杂因素的协调下，高度有序地进行。无丝分裂(amitosis)由亲代细胞直接断裂形成子代细胞的过程

直接分裂（directdivision）分裂前细胞与胞核增大，DNA复制

核膜不消失，无纺锤体形成及染色体组装无丝分裂(amitosis)由亲代细胞直接断裂形成子代细胞的过程

直接分裂（directdivision）分裂前细胞与胞核增大，DNA复制

核膜不消失，无纺锤体形成及染色体组装分裂迅速、能耗少，分裂中细胞仍继续执行功能低等生物常见，人体中创伤、衰老、病变的细胞无丝分裂与有丝分裂可互转有丝分裂(mitosis)

高等真核生物细胞分裂的主要方式细胞核发生复杂变化，包括DNA复制、染色体组装等通过有丝分裂器将遗传物质平均分配到两个子代细胞中的过程

间接分裂（indirectdivision）连续动态变化过程根据细胞形态和结构变化，分为前、中、后、末四期有丝分裂(mitosis)播放动画有丝分裂过程间期（interphase）前期（prophase）前中期（prometaphase）中期（metaphase）后期A（anaphaseA）后期B（anaphaseB）末期（telophase）有丝分裂过程着丝粒含高度重复DNA纺锤体微管动粒主要成分蛋白质前期染色质凝集（起始标志）核仁解体核膜破裂分裂极确定纺锤体形成组蛋白磷酸化

动粒组装有丝分裂过程前期染色质凝集核仁解体核膜破裂分裂极确定纺锤体形成有丝分裂过程前中期核膜破裂（标志）纺锤体形成染色体向赤道面运动（染色体列队）有丝分裂过程中期染色体凝集最大化排列在细胞中央赤道面上（赤道板）有丝分裂器（mitoticapparatus）所有染色体着丝粒位于同一平面

染色体两侧动粒朝向两极每个动粒连接数十根微管两侧微管长度相等，呈动力平衡态有丝分裂过程后期着丝粒纵裂姐妹染色单体发生分离并移向细胞两极后期A：纺锤体微管牵引染色单体的向极运动；后期B：两极间距离增加和纺锤体拉长导致染色体的向极运动后期B后期A后期A：纺锤体微管牵引染色单体的向极运动有丝分裂过程末期子代细胞核形成胞质分裂组蛋白H1去磷酸化

染色体解聚

RNA合成恢复核仁重现核膜重建有丝分裂过程末期子代细胞核形成胞质分裂细胞骨架与细胞质分割细胞分裂全程包括细胞核分裂和细胞质分割过程，一旦核分裂完成，接着要进行胞质分割，只有当细胞质能正常分割，才能形成正常的后代细胞。动物细胞的胞质分割是由肌动蛋白形成的收缩环(如图)实现的。细胞骨架与胞质分割洋葱根尖细胞的缩时显微电影技术观察离体培养动物细胞的有丝分裂观察播放动画减数分裂(meiosis)有性生殖细胞的成熟方式

DNA只复制一次，细胞连续分裂两次子代细胞染色体数目比亲代减半形成仅具单倍体遗传物质的配子细胞维持生物世代遗传稳定性有重要意义构成生物变异及多样性的基础减数分裂的分期播放动画减数分裂前期I第一次减数分裂前期(前期I)比较复杂，按照染色体的行为变化，具体又可划分为细线期、偶线期、粗线期、双线期和终变期。其中在偶线期开始同源染色体的配对(即联会)，双线期同源染色体开始分开，这期间同源染色体发生了部分片段交换，增强了子细胞间的差异性。染色体凝集染色体配对和重组减数分裂过程前期I（prophaseI）中期I（metaphase

I）后期I（anaphaseI）末期I（telophaseI）前期II中期II后期II末期II细线期（leptotenestage）偶线期（zygotenestage）粗线期（pachytenestage）双线期（diplotenestage）终变期（diakinesisstage）减数分裂过程前期I（prophaseI）细线期（leptotenestage）染色质凝集染色体端粒通过接触斑与核膜相连染色粒出现

部分DNA片段尚未复制减数分裂过程前期I（prophaseI）偶线期（zygotenestage）同源染色体配对联会（synapsis）二价体（bivalent）=

四分体（tetrad）部分DNA合成二价体(四分体)与单价体(二分体)同源染色体配对的过程称为联会（synapsis）。同源染色体完全配对后形成的复合结构，称为二价体（bivalent），因其共有四条染色单体，又称四分体（tetrad）。偶线期时，联会通过临时性结构联会复合体（synaptonemalcomplex）得以实现。同源染色体配对(示联会复合体)联会复合体在细线期开始装配，偶线期完成。在同源染色体之间沿纵轴方向形成联会复合体。其微细结构在各种动植物中大体相同，都包括复合体两侧的侧生成分、中间电子密度较低的中间区及电子密度较高的中央成分。侧生成分和中央成分间还通过横向纤维(L-C纤维)相连。同源染色体配对(示联会复合体)联会复合体主要成分是蛋白质、DNA、RNA等。侧生成分：宽20-40nm，蛋白质，包括DNA拓扑酶、组蛋白等；中间区：宽100nm，非组蛋白；中央成分：L-C纤维交会处；L-C纤维：主要为非组蛋白。DNARNA—核糖核蛋白复合体重组结：粗线期出现，直径90nm，直接参与基因重组。减数分裂过程前期I（prophaseI）粗线期（pachytenestage）染色体进一步缩短变粗同源染色体间DNA片段的交换和重组重组结（recombinationnodule）特有组蛋白合成少量DNA合成减数分裂过程前期I（prophaseI）双线期（diplotenestage）同源染色体分离（去联会）交叉端化（chiasma

terminalization）减数分裂过程前期I（prophaseI）双线期（diplotenestage）减数分裂过程前期I（prophaseI）双线期（diplotenestage）同源染色体分离（去联会）交叉端化（chiasma

terminalization）二价体呈V、8、X、O形状人卵母细胞双线期可持续50年灯刷染色体减数分裂过程前期I（prophaseI）终变期（diakinesisstage）染色体再凝集，形成短棒状交叉完全端化核仁消失中心体完成复制，移向两极形成纺锤体核膜破裂，微管侵入核区减数分裂过程中期I（metaphaseI）灯刷现象消失四分体排列在赤道面上姐妹染色单体动粒朝向同极减数分裂过程中的染色体行为减数分裂过程同源染色体分离移向两极（标志）随机分离

223种排列方式交叉缺乏导致分离受阻，如唐氏综合征等后期I（anaphaseI）侧面极面减数分裂过程后期I（anaphaseI）21三体综合征又称先天愚型，在1866年JohnLangdonDown医生第一次对其典型体征进行完整描述并发表，因此命名为唐氏综合症。1959年证实其通常是由于在卵细胞减数分裂I过程中，一条21号染色体不分离而导致【47，XX（或XY），+21】。减数分裂过程后期I（anaphaseI）唐氏综合症是一种偶发性疾病，活婴中发生率约1/（600～800），每个怀孕的妇女都有可能生出“唐氏儿”

，母亲年龄愈大发病率愈高。60%患儿在胎儿早期即夭折流产。因此在怀孕第9-14周进行孕早期唐氏筛查，并进行风险评估，以降低缺陷儿出生率。患儿具典型体格特征，包括通贯掌、虹膜有色斑、长耳、乳头间距増宽、颈蹼和第一趾间隙増宽等，可作为诊断依据。患儿几乎每一个器官/系统出现异常的风险率都较一般儿童高，包括学习障碍、智能障碍和残疾等高度畸形。减数分裂过程末期I（telophaseI）染色体去凝集核仁核膜重现胞质分裂，形成两个子代细胞染色体数目减半进入短暂间期减数分裂过程间期II持续时间短无DNA合成，无染色体复制细胞中染色体数目已减半某些生物不经过间期II减数分裂过程第二次减数分裂减II分为前期II、中期II、后期II、末期II与有丝分裂相似后期II姐妹染色单体分离形成四个子代细胞播放动画有丝分裂Vs减数分裂有丝分裂减数分裂发生范围体细胞生殖细胞分裂次数1次2次分裂过程前期无染色体的配对、交换与重组染色体配对、交换、重组(前期I)中期二分体排列于赤道面，与染色体两个动粒相连的动粒微管分别位于染色体两侧四分体排列于赤道面(中期I)，与染色体两个动粒相连的动粒微管位于染色体同侧后期染色单体移向细胞两极同源染色体移向细胞两极（后期I）末期染色体数目不变染色体数目减半（末期I）分裂结果子细胞染色体数与分裂前相同，子细胞遗传物质与亲代相同子细胞染色体数减半，子细胞遗传物质与亲代及子细胞间均不同分裂持续时间一般1-2h较长，可为数月、数年减数分裂的生物学意义

减数分裂最主要的意义在于保持了遗传性状的相对稳定；

减数分裂是分离定律和自由组合定律的细胞学基础；

减数分裂是人类复杂的遗传和变异的基础之一。减数分裂与配子发生卵子的发生始于早期胚胎卵巢，卵原细胞通过有丝分裂形成初级卵母细胞，后者通过减数分裂I形成次级卵母细胞和极体，各自分裂最终可形成3个极体和1个成熟卵子。精子的发生起源于精原细胞，通过有丝分裂形成初级精母细胞，后者通过两次有丝分裂形成4个精细胞，精细胞通过变形最终形成有功能的精子。女性出生时卵巢内有几百万个初级卵母细胞（停留在前期I双线期），但一生中仅有约400个卵泡发育成熟，其余卵泡则发育到一定阶段自行退化。青春期开始后，在脑垂体分泌的促卵泡成熟激素和促黄体生成激素的作用下，一部分卵泡先后成熟（一般每次仅一个），停留在中期II等待受精，受精后迅速完成减数分裂，形成一个卵子和三个极体。卵巢与卵子发生精巢与精子发生CellProliferationCycle细胞周期细胞周期

细胞周期的概念

细胞周期时间

细胞周期各时相的动态变化

细胞周期的调控指连续进行分裂的细胞从上一次分裂结束开始到下一次分裂结束为止所经历的全过程，称为细胞周期(cellcycle)，也称为细胞增殖周期(cellproliferationcycle)。细胞周期包括分裂间期(G1期、S期和G2期)与分裂期(M期)。细胞周期（CellCycle）两个特点连续分裂细胞分裂期＋间期细胞周期细胞周期一个典型的细胞周期包括分裂间期和分裂期，前者包括G1期、S期和G2期，后者又可分为前期、中期、后期、末期等四个不同的时期。细胞周期时间具有种属和组织细胞特异性；不同发育阶段细胞的周期长短不尽相同；

G1期是调节细胞周期时间的关键因素；存在某些特异的细胞周期。细胞周期时间的特点细胞周期细胞周期典型快速增殖的人体细胞周期24h，M期仅1h；

受精卵早期周期可短于30min；

某些细胞进入G0期（静止期）；肿瘤细胞的G1期通常较长。细胞周期细胞周期特异的细胞周期细胞周期：正常细胞Vs早期胚胎细胞早期胚胎细胞的细胞周期可能短于30min，细胞不生长，分裂很快，缺乏G1期和G2期，DNA复制很快，故S期很短。典型快速增殖的人体细胞周期24h，M期仅1h；受精卵早期周期可短于30min；

某些细胞进入G0期（静止期）；肿瘤细胞的G1期通常较长。细胞周期细胞周期特异的细胞周期细胞周期细胞周期

不再增殖群体：细胞高度分化，停留在G1期，最后衰亡。如神经元、红细胞、上皮细胞、肌细胞。

暂不增殖群体：细胞暂时离开细胞周期，处于G0期，一定条件下仍可增殖，如肝、肾细胞。

快速增殖群体：连续周期细胞，保持旺盛分裂能力，如骨髓、生殖腺、分生组织。三种细胞群体（3cellpopulations）

G0期细胞又称静止期细胞；转化多发生于G1期；

G0期细胞仅在接收到适当信号后迅速返回细胞周期；如结缔组织的成纤维细胞在组织受伤后；如培养细胞在营养补充后。特异的细胞周期典型快速增殖的人体细胞周期24h，M期仅1h；受精卵早期周期可短于30min；

某些细胞进入G0期（静止期）；

肿瘤细胞的G1期通常较长。细胞周期细胞周期特异的细胞周期细胞种类周期(h)细胞种类周期(h)食管上皮144食管癌250.8胃上皮66胃癌80.0结肠上皮24～48结肠癌22～125骨髓细胞24～40急性白血病48～96正常细胞Vs癌细胞的时间肿瘤细胞的G1期通常较长，根据周期行为不同可分为三种类型：增殖型细胞、暂不增殖型细胞和不增殖型细胞。细胞周期细胞周期

增殖型细胞：细胞不断进行分裂，连续进入细胞周期，直接引起肿瘤的增长，其数量比例决定肿瘤恶性程度。

暂不增殖细胞：具潜在分裂能力的G0期细胞，代谢不活跃，但外界因素刺激下重新进入周期，是肿瘤复发的根源。

不增殖型细胞：细胞脱离周期、永不分裂，并逐渐衰亡，能降低肿瘤的恶性程度。肿瘤细胞（tumorcells）细胞周期各时相的动态变化G1期S期G2期M期细胞周期细胞周期体积显著增大；

RNA大量转录；蛋白质合成量增加（DNA聚合酶、触发蛋白、钙调蛋白、细胞周期蛋白、抑素等）；蛋白质磷酸化显著；细胞膜物质转运作用加强。G1期S期G2期M期DNA复制准备时期细胞周期细胞周期大量的DNA复制；多种复制酶类含量和活性增加；组蛋白、非组蛋白大量合成；中心粒复制。G1期S期G2期M期DNA复制时期细胞周期细胞周期

RNA、ATP等大量合成；蛋白质大量合成（微管蛋白、MPF等）；中心粒体积增大，开始分离并移向细胞两极。G1期S期G2期M期有丝分裂准备时期细胞周期细胞周期细胞核分裂；细胞质分裂；蛋白质合成显著降低；细胞“站立”。G1期S期G2期M期细胞分裂时期细胞周期细胞周期播放动画细胞周期蛋白细胞周期蛋白激酶成熟促进因子细胞周期检测点：R点生长因子抑素

……细胞周期的调控细胞周期细胞周期调节细胞周期的特殊蛋白；含量和活性随细胞分裂表现周期性变化；种类众多，可与相应的结合蛋白(cdk)结合；功能多样。细胞周期蛋白(cyclin)细胞周期细胞周期细胞周期蛋白的动态变化真核生物cyclin具同源性；哺乳动物cyclinA~H；细胞周期各阶段，不同cyclin相继表达，调节细胞周期相关活动；均含有一段保守的细胞周期蛋白框，介导cdk结合；含有破坏框或PEST序列，介导cyclin降解。细胞周期蛋白(cyclin)细胞周期细胞周期细胞周期蛋白在细胞周期中的调控作用类型合成时期结合靶蛋白功能AG1期向S期转变时合成，G2期迅速降解失活cdk2启动S期,并调节其进程,可能调节G2/M期转换BG2/M期转换时达到峰值含量，M期结束时迅速降解失活cdk2G2末期启动G2/M期转换C合成开始于G1期，进入S期后开始降解cdc2G1期启动G1/S期转变D细胞由静止状态进入细胞周期时首先合成cdk4或cdk6促使细胞由G0期进入G1期E合成比cyclinD稍晚，G1晚期达到活性高峰cdk2G1中晚期促使细胞由G1期进入S期细胞周期蛋白在细胞周期中的调控作用类型合成时期结合靶蛋白功能AG1期向S期转变时合成，G2期迅速降解失活cdk2启动S期,并调节其进程,可能调节G2/M期转换BG2/M期转换时达到峰值含量，M期结束时迅速降解失活cdk2G2末期启动G2/M期转换C合成开始于G1期，进入S期后开始降解cdc2G1期启动G1/S期转变D细胞由静止状态进入细胞周期时首先合成cdk4或cdk6促使细胞由G0期进入G1期E合成比CyclinD稍晚，G1晚期达到活性高峰cdk2G1中晚期促使细胞由G1期进入S期细胞周期蛋白在细胞周期调控中的作用启动S期启动G2/M期转换促使细胞由G1期进入S期细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（cdk）通过磷酸化多种细胞周期相关蛋白调控细胞周期；活性依赖于周期蛋白，而呈周期性变化；其功能在结合cyclin与磷酸化双重作用下被激活；

cdk激酶抑制物（CKI）的负调节。细胞周期细胞周期细胞周期蛋白激酶及其功能细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（cdk）已被鉴定的有cdk1~8；均含一段相似的激酶结构域，介导cdk与cyclin的结合；细胞周期各阶段，不同cdk结合特定cyclin，使相应蛋白磷酸化；引发或控制细胞周期。细胞周期细胞周期细胞周期的各个阶段，不同的cdk通过结合特定的cyclin，使相应的蛋白质磷酸化，由此引发或控制细胞周期的一些主要事件。成熟促进因子(MPF)细胞周期细胞周期

M期及间期Hela细胞融合实验成熟爪蟾卵细胞质显微注射实验

MPF与染色体超前凝集（PCC）现象细单线状20世纪70年代，R.T.Johnson&P.N.RaoMPF与染色体超前凝集（PCC）现象粉末状MPF与染色体超前凝集（PCC）现象双线染色体状孕酮对卵泡成熟的调节作用1971，Y.Masui等，成熟爪蟾卵细胞质显微注射实验

中期孕酮成熟卵细胞两种蛋白亚基组成的异二聚体（cdk1+cyclinB）；成熟促进因子(MPF)细胞周期细胞周期cyclinB周期蛋白依赖性蛋白激酶cdk1两种蛋白亚基组成的异二聚体（cdk1+cyclinB）；蛋白激酶，可使多种底物磷酸化；

G2期形成，调节G2/M、M/G1转换。成熟促进因子(MPF)细胞周期细胞周期成熟促进因子的动态变化MPF在细胞周期中的活性变化G2晚期cdc25M期后期末MPF失活与染色体的凝集直接相关；作用于核纤层蛋白，导致核膜破裂；使微管结合蛋白磷酸化，调节微管组装；使APC磷酸化，导致姐妹染色单体分离，促进M期中/后期进程；后期末cyclinB被降解，MPF失活，促使细胞转向末期。MPF在M期的作用细胞周期细胞周期cdk1cyclinBMPF与细胞周期调控细胞中存在的一系列监控系统，可对细胞周期发生的重要事件及出现的故障加以检测，只有事件完成或故障修复后，才允许细胞周期进一步运行。

未复制DNA检测点纺锤体组装检测点

染色体分离检测点

DNA损伤检测点检测点：R点（checkpoint）细胞周期细胞周期cyclinD在检测点中的作用1.加生长因子；2.10-16h后，实验组（右）于不同时间注射anti-cyclinDantibody；3.培养基加入BrdU；4.继续培养16h后分别检测对照组（左）和实验组（右）掺入BrdU的细胞百分比。检测到BrdU的细胞表示其进入S期。Microinjectionexperimentswithanti-cyclinDantibodydemonstratethatcyclinDisrequiredforpassagethroughtherestrictionpoint.若实验组在加入生长因子10h或12h后，注射an