第11章 药物微粒分散系的基础理论

第十一章药物微粒分散系的基础理论

第一节概述分散体系(dispersesystem)是一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系。被分散的物质称为分散相(dispersephase)，而连续的介质称为分散介质(dispersemedium)o分散体系按分散相粒子的直径大小可分为小分子真溶液(直径＜10-9m)、胶体分散体系(直径在10-7〜10-9m范围)和粗分散体系(直径＞10-7m)。将微粒直径在10-9〜10-4m范围的分散相统称为微粒，由微粒构成的分散体系则统称为微粒分散体系。在药剂学中，微粒分散体系被发展成为微粒给药系统。属于粗分散体系的微粒给药系统主要包括混悬剂、乳剂、微囊、微球等，它们的粒径在500nm〜100〃m范围内；属于胶体分散体系的微粒给药系统主要包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等，它们的粒径全都小于1000nm。上述二者的粒径范围有一定交叉。微粒分散体系由于高度分散而具有一些特殊的性能：①微粒分散体系首先是多相体系，分散相与分散介质之间存在着相界面，因而会出现大量的表面现象；②随分散相微粒直径的减少，微粒比表面积显著增大，使微粒具有相对较高的表面自由能，所以它是热力学不稳定体系，因此，微粒分散体系具有容易絮凝、聚结、沉降的趋势；③粒径更小的分散体系还具有明显的布朗运动、丁泽尔现象、电泳等性质。微粒分散体系在药剂学中具有重要的意义：①由于粒径小，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度；②有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性；③具有不同大小的微粒分散体系在体内分布上具有一定的选择性，如一定大小的微粒给药后容易被网状内皮系统吞噬；④微囊、微球等微粒分散体系一般具有明显的缓释作用，可以延长药物在体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用；⑤还可以改善药物在体内外的稳定性等等。总而言之，微粒分散体系具有很多优良的性能，在缓控释、靶向制剂等方面发挥着重要的作用。随着纳米技术的应用，更加快了微粒给药系统的发展，未来几十年内，围绕着微粒给药体系的研究和应用，必将有一个非常广阔的前景。微粒的基本性质决定，分散系中普遍存在微粒的絮凝、聚结、沉降等物理稳定性问题，是热力学与动力学不稳定体系。本章以微粒分散系的物理稳定性为中心，介绍其基本性质及有关稳定性的基本理论。微粒给药系统方面的有关内容，如包封率、渗漏、释放等将在新技术与新剂型的有关章节中介绍。第二节微粒分散系的主要性质与特点微粒分散体系的性质包括其热力学性质、动力学性质、光学性质和电学性质等。这里主要介绍与其粒径大小和物理稳定性有关的基本性质。一、微粒大小与测定方法微粒大小是微粒分散体系的重要参数，对其体内外的性能有十分重要的影响。微粒大小完全均一的体系称为单分散体系；微粒大小不均一的体系称为多分散体系。除极少数情况外，绝大多数微粒分散体系为多分散体系。由于每个粒子的大小不同，存在粒度分布，所以常用平均粒径来描述粒子大小。应该强调的是，平均粒径的基准不同、物理意义不同、测定仪器不同，结果也是不同的。微粒分散系中常用的粒径表示方法有几何学粒径、比表面粒径、有效粒径等。这些微粒大小的测定方法有光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stoke’s沉降法、吸附法等。有关详细内容见第十三章粉体学基础。这里主要介绍测定纳米级粒子大小的方法。1.电子显微镜法肉眼在正常情况下能够观察到的最小物体的限度为200nm左右。为了研究更小的物体或物体的微细结构，人类发明了光学显微镜，但受到了光衍射的限制，若想得到分辨率更高的显微镜，必须采用波长更短的波，这样电子显微镜应运而生。电子显微镜的测定原理为：电子束射到样品上，如果能量足够大就能穿过样品而无相互作用，形成透射电子，用于透射电镜（TEM）的成像和衍射；当入射电子穿透到离核很近的地方被反射，而没有能量损失，则在任何方向都有散射，即形成背景散射；如果入射电子撞击样品表面原子外层电子，把它激发出来，就形成低能量的二次电子，在电场的作用下它可呈曲线运动，翻越障碍进入检测器，因而使表面凸凹的各个部分都能清晰成像。二次电子的强度主要与样品表面形貌有关。二次电子和背景散射电子共同用于扫描电镜（SEM）的成像。此外，其他的相互作用还可产生特征X射线、俄歇（Auger）电子和阴极荧光等。电子显微镜主要包括透射电镜（TEM）和扫描电镜（SEM）。扫描电镜具有焦深大，图像富有立体感，放大倍数可以从十几倍到二万倍，而且制样简单，样品的电子损失小等特点，已成为高分子材料研究中重要的分析手段，在观察形态方面效果良好。由于微粒一般分散在分散介质中，用TEM测定微粒的粒径比较常用。滴一滴稀释了的微粒分散体系于有支持膜的铜网上，经冷冻干燥后投影，即可得到TEM图谱。在制样和观察过程中注意不要使微粒变形，测量尺寸前需要用标准铜网来校准电镜的放大倍数。传统的图像分析方法先拍摄电镜照片，然后逐一测量粒子的尺寸再做统计。现在已有图像分析仪可以自动对底片进行分析，直接得到微粒粒径分布和平均值的数据。2.激光散射法当一束单色、相干的激光沿入射方向照射到无吸收的溶液时，分子的电子云在电磁波的作用下极化，形成诱导偶极子，其随着电磁波的振动，向各个方向辐射出电磁波，形成二次光源，这就是散射光的来源，散射光方向与入射光方向的夹角称为散射角。对于溶液，散射光强度、散射角大小与溶液的性质、溶质分子量、分子尺寸及分子形态、入射光的波长等有关，对于直径很小的微粒，存在瑞利散射公式：II24兀3UV2（n2—n2》（11-1）0入4n2+2n20式中，I一散射光强度；1。一入射光的强度；n一分散相的折射率；n0-分散介质的折射率；久一入射光波长；V—单个粒子的体积；u-单位体积溶液中粒子数目。由该公式得到，散射光强度与粒子体积V的平方成正比，利用这一特性可以测定粒子大小及分布。用已知光强度的光照射微粒分散体系时，会有一部分光被散射，用光敏元件检测光强，变成电压脉冲信号，再经转换器后，就可给出粒径大小或粒径分布图。现在市场上已有多种型号的激光散射粒度仪产品，可以方便地给出平均粒径的大小，分散指数和粒径分布的图谱，有的还可以同时测定微粒的表面电位。二、微粒大小与体内分布不同大小的微粒分散体系在体内具有不同的分布特征。小于50nm的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛细血管末梢或通过淋巴传递进入骨髓组织。静脉注射、腹腔注射0.1〜3.0^m的微粒分散体系能很快被网状内皮系统（RES）的巨嗜细胞所吞噬，最终多数药物微粒浓集于巨嗜细胞丰富的肝脏和脾脏等部位，血液中的微粒逐渐被清除。一般在静脉注射后几分钟内，就有80%左右的微粒集中在肝脏中。静注7〜12^m的微粒时，大部分微粒由于不能通过肺的毛细血管，结果被肺部机械性地滤取。人肺毛细血管直径为2pm,人体红血球大小为6〜7^m，但红血球有较大的弹性，可伸展变形通过毛细血管，而一般弹性小的微粒则不能通过。球形粒子比纤维状粒子容易通过毛细管，纤维状粒子容易阻塞毛细血管。肺是静注给药后第一个能贮留的靶位，大于肺毛细血管直径的粒子被滞留下来，小于该直径的微粒则通过肺而到达肝、脾，被巨嗜细胞清除。若注射大于50pm的微粒全肠系膜动脉、门静脉、肝动脉或肾动脉，可使微粒分别被截留在肠、肝、肾等相应部位。三、微粒的动力学性质1827年Brown在显微镜下对水中悬浮的花粉进行了观察，发现花粉微粒在不停地无规则移动和转动，并将这种现象命名为布朗运动。研究表明，布朗运动是液体分子热运动撞击微粒的结果。如果微粒较大，如在10-5m以上时，在某一瞬间液体分子从各个方向对微粒的撞击可以彼此抵消；但如果微粒很小，如在

10-7m以下，某一瞬间液体分子从各个方向对微粒的撞击就不能彼此抵消，某一瞬间在某一方向上获得较大冲量时，微粒就会向此方向作直线运动，在另一瞬间又向另一方向运动，即表现为布朗运动。布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现。正是由于布朗运动使很小的微粒具有了动力学的稳定性。微粒作布朗运动时的平均位移△可用布朗运动方程表示：式中，t—时间；T—系统温度;(11-2)n—介质粘度；r—微粒半径；NA—介质中微粒的数目。式中，t—时间；T—系统温度;四、微粒的光学性质光是一种电磁波，当一束光照射到一个微粒分散体系时，可以出现光的吸收、反射和散射等现象。光的吸收主要由微粒的化学组成与结构所决定；光的反射与散射主要取决于微粒的大小。当微粒大小适当时，光的散射现象十分明显。如前所述，基于光散射的原理可以进行微粒大小的测定。丁泽尔现象正是微粒散射光的宏观表现。如果有一束光线在暗室内通过微粒分散体系，在其侧面可以观察到明显的乳光，这就是Tyndall现象。在纳米级大小的微粒分散体系中，即使在正常的室内光线下，也可以观察到明显的乳光，事实上，这已经成为判断纳米体系的一个简单的方法。同样条件下，粗分散体系由于反射光为主，不能观察到丁泽尔现象；而低分子的真溶液则是透射光为主，同样也观察不到乳光。可见，微粒大小不同，光学性质相差很大。五、微粒的电学性质微粒的表面可因电离、吸附或摩擦等而带上电荷。（一）电泳如果将两个电极插入微粒分散体系的溶液中，再通以电流，则分散于溶液中的微粒可向阴极或阳极移动，这种在电场作用下微粒的定向移动就是电泳（electro-phoresis）。设有一个半径为r的球形微粒，表面电荷密度为。，在场强为E的电场作用下移动，其恒速运动的速度为v，此时微粒受二种作用力，一种是静电力（Fe），另一种是摩擦阻力（Fs），而且这两种力在恒速运动时大小相等，即：Fe=OE（11-3）

(11-4)(11-5)Fs=6nnrvaE=6nnrv故有：(11-4)(11-5)v=aE/6nnr（11-6）可见微粒在电场作用下移动的速度与其粒径大小成反比，其他条件相同时，微粒越小，移动越快。（二）微粒的双电层结构在微粒分散体系的溶液中，微粒表面带有同种离子，通过静电引力可使与其电荷相反的离子（称为反离子）分布于微粒周围，微粒表面的离子与靠近表面的反离子构成了微粒的吸附层；同时由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现距微粒表面越远则浓度越稀的梯度分布（见图11-1所示），从吸附层表面至反离子电荷为零处形成微粒的扩散层，吸附层与扩散层所带电荷相反。微粒的吸附层与相邻的扩散层共同构成微粒的双电层结构，如图11-1所示。图11-1图11-1微粒的双电层结构与Z电位从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差叫动电位，即Z电位。Z电位与微粒的物理稳定性关系密切。Z电位除了与介质中电解质的浓度、反离子的水化程度等有关外，也与微粒的大小有关。根据静电学，Z电位与球形微粒的半径r之间有如下关系：Z=O£/r（11-7）式中，a一表面电荷密度；£一介质的介电常数。可见在相同条件下，微粒越小，Z电位越高。第三节微粒分散体系的物理稳定性微粒分散体系的物理稳定性直接关系到微粒给药系统的应用。在宏观上，微粒分散体系的物理稳定性可表现为微粒粒径的变化，微粒的絮凝、聚结、沉降、乳析和分层等等。影响微粒分散体系物理稳定性的因素是十分复杂的，而研究这些因素将有利于最终改善微粒分散体系的物理稳定性。一、热力学稳定性微粒分散体系是典型的多相分散体系，存在大量的相界面。随着微粒粒径的变小，表面积A不断增加，此时表面自由能的增加△G可用下式表示：△G=o△A(11-8)式中，。一表面张力；△A-表面积的增加。对于常见的不溶性微粒的水分散体系而言，。为正值，而且数值也比较大。从式(11-8)可见：表面积增加：可使表面自由能大大增加。根据热力学第二定律的能量最小原理，为了降低表面积、降低表面自由能，微粒分散体系中的微粒具有强烈的聚结趋势。因此，微粒分散体系是典型的热力学不稳定体系，而且微粒越小，聚结趋势就越大。聚结的结果是粒径变大，分散度下降。表面张力降低：可以明显降低体系的表面自由能，从而增加体系的物理稳定性。因此选择适当的表面活性剂是最常用的稳定化方法。在O/W乳剂的体系中加入某些脂肪醇类表面活性剂，甚至可使表面张力。^0，形成热力学稳定的纳米乳剂。另外一些稳定剂可吸附在微粒表面形成机械性或电性保护膜，防止微粒间的相互聚结；增加介质粘度也是常见的稳定化方法。热力学稳定性还体现在微粒大小的改变方面。微粒越小，溶解度越大，因此在微粒分散体系的溶液中，可能出现小品粒溶解，大品粒长大的现象。二、动力学稳定性微粒分散体系的动力学稳定性主要表现在两个方面。一个是分子热运动产生的布朗运动，一个是重力产生的沉降，二者分别提高和降低微粒分散体系的物理稳定性，当微粒较小时，布朗运动起主要作用，当微粒较大时，重力起主要作用。粒径较大的微粒受重力作用，静置时会自然沉降，其沉降速度服从Stoke’s定律：(11-9)V=2"(L2)g

9n(11-9)式中，V—微粒沉降速度，cm/s；r—微粒半径，cm；p1、p2—分别为微粒和分散介质的密度，g/cm3；门一分散介质的粘度，P(泊)(1P=0.1Pa.s)；g—重力加速度常数，cm/s2。由Stoke's公式可知沉降速度V与微粒半径r成正比，所以减小粒径是防止微粒沉降的最有效方法；同时，V与粘度门成反比，即增加介质的粘度门，可降低微粒的沉降速度；此外，降低微粒与分散介质的密度差(p1-p2)、提高微粒粒径的均匀性、防止品型的转变、控制温度的变化等都可在一定程度上阻止微粒的沉降。一般实际的沉降速度小于计算值，原因是多分散体系并不完全符合Stoke’s定律的要求(如单分散、浓度无限稀释、微粒间无相互作用等)。沉降速度V可用来评价粗分散体系的的动力学稳定性，V越小说明体系越稳定，反之不稳定。三、絮凝与反絮凝除了热力学、动力学因素外，微粒表面的电学特性也会影响其物理稳定性。微粒表面具有扩散双电层，使微粒表面带有同种电荷，在一定条件下因相互排斥而稳定。双电层的厚度越大，则相互排斥的作用力就越大，微粒就越稳定。如在体系中加入一定量的某种电解质，可能中和微粒表面的电荷，降低双电层的厚度，降低表面所荷的电量，使微粒间的斥力下降，从而使微粒的物理稳定性下降，出现絮凝状态，即微粒呈絮状，形成疏松的纤维状结构，但振摇可重新分散均匀。这种作用叫做絮凝作用，加入的电解质叫絮凝剂。除了扩散双电层产生的斥力外，离子的强度、离子价数、离子半径等都会对微粒的带电量及双电层厚度产生影响。系统对离子选择性的吸附可以中和微粒表面的电荷而形成絮凝。其中电解质的离子价数和浓度对絮凝的影响很大，一般离子价数越高，絮凝作用越强，如化合价为2、3价的离子，其絮凝作用分别为1价离子的大约10倍与100倍。当絮凝剂的加入使Z电位降至20〜25mv时，形成的絮凝物疏松、不易结块，而且易于分散；增加离子浓度，降低双电层厚度，可促进絮凝；另外，还应注意体系是否存在高分子电解质，如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素等均带负电荷，在低浓度时具有絮凝剂的作用；若同时使用带正电荷物质会发生聚集，从而促进体系的絮凝；加入高分子物质可在微粒周围形成机械屏障或保护膜，可阻止絮凝发生；有时加入带有某种电荷的表面活性剂也可避免或减少由相反电荷造成的絮凝，如非离子表面活性剂（如吐温、司盘类等）在水溶液中常带负电荷。如果在微粒体系中加入某种电解质使微粒表面的Z电位升高，静电排斥力阻碍了微粒之间的碰撞聚集，这个过程称为反絮凝，加入的电解质称为反絮凝剂。如在硫酸钡的混悬剂中，当Z电位在22mV以下时出现絮凝现象，当Z电位在50〜66mV时出现了反絮凝现象。对粒径较大的微粒体系，如果出现反絮凝，就不能形成疏松的纤维状结构，微粒之间没有支撑，沉降后易产生严重结块，不能再分散，对物理稳定性是不利的。同一电解质可因加入量的不同，在微粒分散体系中起絮凝作用（降低Z电位）或反絮凝作用（升高Z电位）。如枸橼酸盐或枸橼酸的酸式盐、酒石酸盐或酸式酒石酸盐、磷酸盐和一些氯化物（如三氯化铝）等，既可作絮凝剂又可作反絮凝剂。絮凝和反絮凝主要应用于解决微粒分散体系的物理稳定性方面。但絮凝剂与反絮凝剂的使用是比较复杂的，应综合考虑絮凝剂或反絮凝剂种类、用量以及微粒表面的荷电性质等不同因素。四、DLVO理论微粒之间普遍存在VanderWaals吸引作用，在相互接近时又因双电层的重叠而产生排斥作用，微粒的稳定性就取决于微粒之间吸引与排斥作用的相对大小。在本世纪四十年代，苏

联学者Derjauin、Landau与荷兰学者Verwey、Overbeek分别提出了关于各种形状微粒之间的相互吸引能与双电层排斥能的计算方法，并据此对微粒稳定性进行了定量分析，得到了关于微粒稳定性的DLVO理论。（一）微粒间的VanderWaals吸引能分子之间的VanderWaals作用，指的是以下三种涉及偶极子的长程相互作用：（a）两个永久偶极之间的相互作用；（b）永久偶极与诱导偶极间的相互作用；（c）诱导偶极之间的色散相互作用。上述三种相互作用全系负值，即表现为吸引，其大小与分子间距离的六次方成反比。除了少数的极性分子，色散相互作用在三类作用中占支配地位。微粒可以看作是大量分子的集合体。Hamaker假设，微粒间的相互作用等于组成它们的各分子之间的相互作用的加和，对于两个彼此平行的平板微粒，得出单位面积上的相互作用能为①:A中=—A（11-10）A12兀D2式中，D一两板之间的距离；A-Hamaker常数，它是物质的特征常数，与组成微粒的分子之间的相互作用有关。对于同一物质，半径为«的两个球形微粒之间的相互作用能为：(11-11)一Aa12H式中，H一两球之间的最短距离。(11-11)式（11-10）与（11-11）适用于微粒大小比微粒间距离大得多的情形，若微粒非常小，则必须考虑对板厚与球半径的校正。Hamaker常数是个很重要的特征常数，它直接影响^A的大小。上述两式中的A是两粒子在真空条件下测得的，对于分散在介质中的微粒，A必须用有效Hamaker常数代替。对于同一物质的两个微粒有：A⑶=（A1/2一Ai/2）（11-12）式中，A—微粒在介质中的有效Hamaker常数；A—微粒的Hamaker常数；A—介质本1311133身的Hamaker常数。上式表明，同物质微粒间的VanderWaals作用永远是相互吸引，介质的存在能减弱吸引作用，而且介质与微粒的性质越接近，微粒间的相互吸引就越弱。（二）双电层的排斥作用能微粒表面双电层的结构已如前述。当微粒彼此的双电层尚未接触时，两个带电微粒之间并不存在静电斥力作用，只有当微粒接近到它们的双电层发生重叠，并改变了双电层电势与电荷分布时，才产生排斥作用。计算双电层的排斥作用，最简便的方法是采用Langmuir的方法，将排斥力当作是在两双电层重叠之处过剩离子的渗透压所引起，其表达式为：式中，Or—两球之间的在单位面积上的排斥能；a—微粒半径；H—两球间最近距离；y0—与表面电荷量有关的参数；1/X一双电层的厚度；门0一分散介质的粘度；k一波兹曼常数；T一绝对温度。式（11-13）表明，微粒之间的排斥能随y0和a的增加而升高，随H的增加以指数形式减少。（三）微粒间总相互作用能微粒间总相互作用能①t=OA+①r。以①t对微粒间距离H做图，即得总势能曲线。从式（11-11）可见，当H逐渐减小时，①A的绝对值无限增加，①/随H的减小而趋于一极限值。因此可以推断，在H很小时，必定是吸引大于排斥，①t为负值；当微粒距离H增大时，Or和①A都下降，其中Or随距离增加而呈指数下降，因此在H很大时，①t也是负值；若距离再增加，ot也自然趋近于零。在中间地段，即距离与双电层厚度同数量级时，Or有可能超过OA，从而Ot-H曲线出现峰值，即势垒。若势垒足够高，则可以阻止微粒相互接近，不至于聚沉。然而，Or也可能在所有距离上都小于OA，则微粒的相互接近没有任何阻碍，很快聚沉。还应该指出，虽然在丑很小时吸引大于排斥，但在微粒间相距很近时，由于电子云的相互作用而产生Born排斥能，总势能又急剧上升为正值。因此，O丁-H曲线的一般形状如图11-2所示，在距离很小与很大时各有一势能极小值出现，分别称为第一与第二极小值。在中等距离，则可能出现势垒，势垒的大小是微粒能否稳定的关键。式（11-11）表明，OA与Hamaker常数A有关，而A对于给定的体系是个定值，很难改变。而Or与OA不同，Or随X与表面电荷量的改变而改变，如增大溶液电解质浓度或反离子价数，则双电层被压缩，从而使Or减小，总势能曲线的势垒也随之减小，直到整个势能曲线降至横轴以下，微粒在任何距离上都是吸引占优势，便发生聚沉。当X降低时，势能曲线变化方向相反，微粒的稳定性增加。图11-2图11-2总势能曲线的一般形状图11-3图11-3电解质浓度对两球形微粒相互作用能的影响临界聚沉浓度微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小，可以将势垒当作判断微粒稳定与否的标准。势垒的高度随溶液中电解质浓度的加大而降低，当电解质浓度达到某一数值时，势能曲线的最高点恰为零，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这就是临界聚沉状态，这时的电解质浓度即为该微粒分散体系的聚沉值(见图11-3)。由图11-3知道，处于临界聚沉状态的势能曲线在最高处必须满足两个条件，即：这样得到:聚沉值=C•'3"550(11-14)2Z6式中，C一常数；£一介质的介电常数；z一离子的价数。这是DLVO理论得出的关于电解质聚沉作用的重要结果。聚沉值具有如下特征：①在表面电势较高时，聚沉值与反离子价数的六次方成反比，在一般情况下，视表面电势的大小，聚沉值与反离子价数的关系应在Z-2与Z-6之间变化；②聚沉值与介质的介电常数的三次方成正比；③当规定零势垒为临界聚沉条件时，聚沉值与微粒大小无关。通常，在势垒为零或很小时聚沉才发生，微粒凭借动能克服势垒的障碍，一旦越过势垒，微粒间相互作用的势能随彼此接近而降低，最后，在势能曲线的第一极小处达到平衡位置。如果微粒之间的相互作用的势能曲线有较高的势垒，足以阻止微粒在第一极小值处聚结，但其第二极小值足以抵挡微粒的动能，则微粒可以在第二极小处聚结。由于此时微粒间相距较远，这样形成的聚集体必定是一个松散的结构，容易破坏和复原，表现出触变性质。习惯上，将第一极小处发生的聚结称为聚沉(coagulation)，而将在第二极小处发生的聚结叫絮凝(flocculation)。对于小微粒(例如r<300nm)，其第二极小处不会很凹，但若微粒很大，例如乳状液，其絮凝则是不稳定的表现。五、空间稳定理论DLVO理论的核心是微粒的双电层因重叠而产生排斥作用。但是，在非水介质中双电层的排斥作用已经相当模糊，实验已证明，即使在水体系中，加入一些非离子表面活性剂或高分子能降低微粒的Z电势，但稳定性反而提高了。这些事实表明，除了双电层的静电作用外，还有其他的稳定因素起作用，即微粒表面上吸附的大分子从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻碍了它们的聚结，因此称这一类稳定作用为空间稳定作用。

空间稳定作用很早以前就得到应用，在我国古代，向墨汁中掺进树胶，可使炭粉不致聚结。现代工业上制造油漆、照相乳剂等，均加入高分子作为稳定剂。这种稳定作用的理论是六十年代之后才逐渐发展起来的，虽然现在还未发展成统一的定量理论，但其发展很快，已成为近年来微粒稳定性研究的重要课题。（一）实验规律分子稳定剂的结构特点作为有效的稳定剂，高分子必须一方面和微粒有很强的亲和力，以便能牢固地吸附在微粒表面上；另一方面又要与溶剂有良好的亲合性，以便分子链充分伸展，形成厚的吸附层，达到保护微粒不聚结的目的。高分子的浓度与分子量的影响一般地说，分子量越大，高分子在微粒表面上形成的吸附层越厚，稳定效果越好。许多高分子还有一临界分子量，低于此分子量的高分子无保护作用。高分子浓度的影响比较复杂，吸附的高分子要能盖住微粒表面才能起到保护作用，即需要在微粒表面上形成一个包围层，再多的高分子并不能增加它的保护作用，但若高分子的浓度过低，微粒表面不能被完全覆盖，则不但不能起到保护作用，反而使胶体对电解质的敏感性增加，由于高分子链起了“桥联”作用，把邻近微粒吸附在链节上，促使微粒聚集下沉，称这种作用为敏化作用（sensitization）。溶剂的影响在良溶剂中高分子链段能伸展，吸附层变厚，稳定作用增强。在不良溶剂中，高分子的稳定作用变差。实验中发现，若在介质中逐渐加入不良溶剂，在介质刚好转变为高分子的不良溶剂时，分散微粒开始聚沉。对于一种溶剂而言，改变温度相当于改变它对高分子的溶剂性能。用高分子稳定的分散体系，其稳定性常随温度而变。（二）理论基础与电解质聚沉理论不同，空间稳定理论至今尚未形成成熟的定量的理论，主要包括两个——体积限制效应理论和混合效应理论。两种稳定理论图11-4（1）体积限制效应理论：吸附在微粒表面上的高分子长链有多种可能构型。两微粒接近时，彼此的吸附层不能互相穿透，因此，对于每一吸附层都造成了空间限制（见图11-4a），高分子链可能采取的构型数减少，构型熵降低。熵的降低引起自由能增加，从而产生排斥作用。排斥能的大小可以从构型熵随微粒间距离的变化计算得出。图11-4图11-4高分子吸附层效应a-体积限制效应b-混合效应（压缩而不穿透）（穿透而不压缩）混合效应理论：微粒表面上的高分子吸附层可以互相穿透(见图11-4b)。吸附层之间的这种交联，可以看作是两个一定浓度的高分子溶液的混合，其中高分子链段之间及高分子与溶剂之间相互作用发生变化。从高分子溶液理论和统计热力学出发，可以分别计算混合过程的熵变与焓变，从而得出吸附层交联时自由能变化的符号和大小。若自由能变化为正，则微粒互相排斥，起保护作用；若自由能为负，则起絮凝作用，吸附层促使微粒聚结。微粒稳定性的判断不管排斥作用因何而起，我们总可以将微粒接近时因吸附层相互作用而产生的自由能的变化、Gr分成熵变与焓变两个部分，由热力学定律得到：AGr=曲R-TASr(11-15)若使胶粒稳定，则AGr>0，有如下三种情况：①AHr,ASr>0,但AHr>TASr,焓变起稳定作用，熵变则反之，加热会使体系不稳定，容易聚沉；②ahr,asr<0,但|ahr<tasr|,熵起稳定作用，加热时会使体系趋于稳定；③ahr>0,asr<0，无论是焓变还是熵变均不会对体系不稳定产生影响，即微粒稳定性不受温度影响。空间稳定效应的特点由于空间稳定效应的存在，微粒间相互作用能Ot应写成：①=①+①+①(11-16)式中，OR一静电排斥能；①.一吸引能；Os一空间稳定效应产生的排斥能。总势能曲线的形状如图(11-2)所示。由于在微粒相距很近时Os趋于无穷大，故在第一极小处的聚沉不大可能发生，微粒的聚结多表现为较远距离上的絮凝。与双电层排斥作用相比，空间稳定作用受电解质浓度的影响很小，它在水体系及非水体系中均可起作用，能够使很浓的分散体系稳定，这些都是空间稳定作用的特点。六、空缺稳定理论空缺稳定理论起源于20世纪50年代，科学研究者发现，聚合物没有吸附于微粒表面时，粒子表面上聚合物的浓度低于体相溶液的浓度，形成负吸附，使粒子表面上形成一种空缺表面层。在这种体系中，自由聚合物的浓度不同，大小不同可能使胶体聚沉，也可能使胶体稳定。使胶体分散体系稳定的理论称为空缺稳定理论(thetheoryofdepletionstabilization)，亦称自由聚合物稳定理论。空缺聚沉效应1954年Asakura和Oosawa首先提出空缺聚沉效应。他们建立起一个模型：两平板状微粒浸入含有聚合物分子的溶液中，该分子被看作为刚球或刚棒且不被吸附。当二平板微粒靠近到其表面距离小于溶质分子的直径时，在两平板之间区域内完全没有溶质分子，这就形成了完全空缺区。区内为纯溶剂，而区外则为主体溶液。这样，由于区内、外浓度的差异而产生渗透压，施加于平板微粒上，使它们相互靠拢而发生聚沉。这一平板模型经进一步发展也适用于球状微粒。由于浓度差而产生的渗透压及渗透吸力位能的研究表明，增加聚合物分子的尺寸或溶液的浓度，都会使渗透吸力位能增大，有利于胶体的聚沉。空缺稳定理论它是从研究空缺区聚合物链节密度的变化及自由能的变化来阐述空缺稳定的。空缺区的聚合物链节密度设单一微粒平面浸入不被它吸附的聚合物溶液中，则聚合物分子的质量中心及链节密度的分布曲线如图11-5所示。图11-5图11-5单一平面上聚合物质心密度分布曲线图中"一分子链的末端距；(")1/2一分子链的末端均方根距离。当表面距离HV(r2)1/2/2时，聚合物分子的质心不可能出现；而当H>(r2)1/2/2时的质心密度达到了体相溶液的密度，因而呈现一水平线，如图11-5(a)。至于链节密度的分布则不相同,在微粒表面链节密度为零，随着距离增加，链节密度增大；直到H=(r2)1/2时链节密度接近于体相溶液的密度，如图11-5(b)。如果两平行的微粒平面浸入不被吸附的聚合物溶液中，如果在二平面之间的空间足够大的话，存在着许多自由聚合物分子，当二平面靠拢时，链节密度发生的变化如图11-6所示。图11-6图11-6两平面在不同距离上聚合物链节密度分布图

H-两平板间距离；r-聚合物分子链的半径根据两平面间距离可以形成三种不同区域：H>2(r2)1/2:此时两平面有足够的距离，它们的空缺吸附层并不发生重叠，链节密度的分布是单一平面链节密度分布的简单组合。如图11-6(a)，在这一区域内，两平面的靠拢只是简单地将溶液从两平面的空间(称为微贮存器)挤出到体相溶液中，显然这一过程并没有自由能的变化；(r2)1/2<H<2(r2)1/2:由于此时距离缩短，两平面的空缺层发生重叠。链节密度分布曲线如图11-6(b)，呈抛物线状，在距离的中点处出现最大值，在这一区域内，当两平面进一步靠拢时，会将微贮存器中低浓度的聚合物溶液挤出到高浓度的体相溶液中，这是溶液的分离过程而不是混合过程，过程非自发，体系自由能增加；HV(r2)1/2:由于此时两平面间距已小于聚合物分子的末端均方根距离，所以微贮存器无法容纳聚合物分子，而只有纯溶剂存在，链节密度为零，如图11-6(c)。在此区域内两平面进一步靠拢只会挤出微贮存器中纯溶剂进入体相溶液中，导致它的稀释。这是个自发过程，体系的自由能减少，产生吸力位能。从以上的分析可见，当两平面微粒的距离H在(r2)1/2〜2((")1/2之间时，两平面空缺层发生重叠，产生斥力位能。当聚合物溶液浓度较低时，产生斥力位能较小，微粒容易聚沉，而当浓度较高时，产生的斥力位能较大，微粒趋于稳定。微粒相互作用的自由能Feigin和Napper从理论上计算出两平面和两球状微粒空缺层重叠时体系自由能的变化。他们认为：当两个微粒靠拢时会把微贮存器中的溶剂及聚合物分子挤出到主体溶液中，这时体系自由能的变化包括溶剂和聚合物从微贮存器到本体溶液中自由能的变化及溶剂和聚合物混合自由能的变化。他们确定了这一关系式，并据此求出自由能变化与距离的关系曲线。影响空缺稳定的因素随着聚合物溶液浓度降低，自由能曲线下移。当势垒降低到刚使胶体发生聚沉时，相应的体积浓度称为临界聚沉浓度匕*;增加浓度，自由能曲线上移，当势垒增加到刚使胶体稳定时相应的体积浓度称为临界稳定浓度V**。由于稳定是在高浓度区出现，而聚沉则是在低2浓度区发生，所以V；*总是大于V；。V；*值小表示该聚合物的稳定能力越强，而V；值小则表示其聚沉能力越强。所以讨论影响因素实质是讨论影响V;和V2**的因素。聚合物分子量的影响以分子量为4000〜300000的聚氧乙烯作空缺稳定剂，讨论其分子量对聚苯乙烯乳胶稳定性的影响：①当随分子量增大时，V*和V**同时减少。这就是说22分子量高的聚合物既是良好聚沉剂，又是良好稳定剂；②在任一相同分子量的情况下，V**值2总是大于V*值，这说明同一聚合物在高浓度下发生稳定作用，而在低浓度下发生聚沉作用；2③而对较高分子量的聚合物来说(比如M>10000时)，V2*M1/2和V2*M1/2均接近一常数。即V*和V**值均与M1/2成反比例。22微粒大小的影响以分子量为10000的聚氧乙烯作自由聚合物时为例，随着微粒粒度的增大，V*和V**之值同时减少，即尺寸较大的微粒在高浓度聚合物溶液中呈现较大稳定22性，而在低浓度的同样聚合物溶液中却呈现出较大的聚沉性。溶剂的影响溶剂的好坏直接影响到聚合物的溶解及其分子在溶液中的形状。良好的溶剂与聚合物的相互作用力较大，可以使聚合物分子在溶液中充分伸展开来，它们的混合使体系的自由能减少更多；相反，它们的分离则使自由能增加更多，因而V*和V**值都较小。22对于不良溶剂，聚合物分子在溶液中呈卷曲状，V*和V**值都较大。22七、微粒聚结动力学粒径超过1〃m的微粒是不稳定的，所谓的稳定与否，是指聚沉速度的相对快慢。因此，聚沉速度是微粒稳定性的定量反映。由DLVO理论可知，微粒之所以稳定是由于总势能曲线上势垒的存在。倘若势垒为零，则微粒相互接近时必然导致聚结，若有势垒存在，则只有其中的一部分聚结，这里我们称前者为快聚结，后者称慢聚结。（一）快聚结当微粒间不存在排斥势垒（中「=0）时，微粒一经碰撞就会聚结，其速度由碰撞速率决定，而碰撞速率又由微粒布朗运动决定，也就是说，由微粒的扩散速度决定，研究快速聚结动力学实际上是研究微粒向另一微粒的扩散。单分散球形微粒由布朗运动的扩散作用控制时，其聚结速度可由Smoluchowski公式求出，设微粒的半径为《，则每个球形微粒都有一作用半径（^2R。），若两球中心的距离等于此作用半径，则两球相碰。根据Fick扩散第一定律，单位时间内扩散入此参考球作用范围内的质点数为：dN,、——=—4兀DRN2（11-17）dt式中，竺—1ml体积中微粒全部消失的速度；R一相接触的两个微粒中心之间的距离；D—dt扩散系数；N一质点浓度。式（11-17）表明聚结作用是双分子反应，其速率与微粒浓度的平方成正比。若D用爱因斯坦关系式D=丑代入，式中门为粘度，K为波兹曼常数，r为微位门r粒的半径，那么微粒由初始数目N0减少至一半所需的时间t1/2可以用下式计算，‘1/2=4K3N（11-18）0例如：在25°C水（门=0