探讨急性缺血性中风几个问题

探讨急性缺血性中风的几个问题南方医科大学珠江医院田时雨邹小英

1第1页，共49页。一、脑血管疾病的分类二、脑血管病的病因三、缺血性中风的发病机理四、急性脑卒中的并发症五、“九五”攻关课题总结六、神经保护剂的临床开发2第2页，共49页。一、脑血管疾病的分类（1995年）一、短暂性脑缺血发作1、高血压脑出血（一）颈动脉系统2、继发于梗死的出血（二）椎-基底动脉系统3、肿瘤性出血二、脑卒中4、血液病引起（一）蛛网膜下腔出血5、淀粉样脑血管病1、动脉瘤破裂引起6、动脉炎引起（1）先天性动脉瘤7、药物引起（2）动脉硬化性动脉瘤8、脑血管畸形或动脉瘤引起（3）感染性动脉瘤9、其他2、血管畸形10、原因未明3、颅内异常血管网症（三）脑梗死4、其他1、动脉粥样硬化性血栓性脑梗死5、原因未明2、脑栓塞（二）脑出血（1）心源性3第3页，共49页。（2）动脉源性（三）感染性动脉瘤（3）其他（四）外伤性假动脉瘤3、腔隙性梗死（五）其他4、出血性梗死七、颅内血管畸形5、无症状性梗死（一）脑动静脉畸形6、其他（二）海绵状血管瘤7、原因不明（三）静脉性血管畸形三、椎-基底动脉供血不足（四）Galen静脉瘤四、脑血管性痴呆（五）颈内动脉海绵窦瘘五、高血压脑病（六）毛细血管扩张症六、颅内动脉瘤（七）毛细血管瘤（一）先天性动脉瘤（八）脑-面血管瘤病（二）动脉硬化性动脉瘤（九）颅内-颅外血管交通性动静脉畸形脑血管疾病的分类（续表1）4第4页，共49页。（十）其他（二）颅内异常血管网症八、脑动脉炎（三）动脉肌纤维发育不良（一）感染性动脉炎（四）淀粉样血管病（二）大动脉炎（主动弓综合征）（五）动脉壁夹层病变（三）系统性红斑狼疮（六）其他（四）结节性多动脉炎十、颅内静脉病、静脉窦及脑部静脉血栓形成（五）颞动脉炎（一）海绵窦血栓形成（六）闭塞性血栓性脉管炎（二）上矢状窦血栓形成（七）其他（三）直窦血栓形成九、其他动脉疾病（四）横窦血栓形成（一）脑动脉盗血综合征（五）其他脑血管疾病的分类（续表2）5第5页，共49页。二、脑血管病的病因（一）动脉和静脉改变引起的脑部异常的原因动脉硬化性血栓形成短暂性脑缺血发作栓塞高血压性出血破裂或未破裂的囊性动脉瘤或动静脉畸形6第6页，共49页。动脉炎脑膜血管梅毒，继发于化脓性和结核性脑膜炎的血管炎，罕见的感染（斑疹伤寒、血吸虫病、疟疾、毛霉菌病等）结缔组织病（结节性动脉炎、红斑狼疮）坏死性动脉炎、Wegener动脉炎、颞动脉炎、Takaysu病、主动脉肉芽肿性或巨细胞动脉炎、脑动脉巨细胞肉芽肿性动脉炎

7第7页，共49页。脑内血栓性静脉炎：继发于耳、鼻窦、面部感染等；伴有脑膜炎和硬膜下积脓；衰竭状态；产后、手术后、心衰、血液病（红细胞增多症、镰形细胞病）和未确定病因的疾病。血液系统疾病：抗凝剂和溶栓剂、凝血因子疾病、红细胞增多症、镰形细胞病；血栓性血小板减少性紫癜、血栓性细胞增多症、静脉内淋巴瘤等颈动脉和基底动脉的外伤和解剖8第8页，共49页。淀粉样血管病分离性主动脉瘤动脉血管造影并发症伴持久缺陷的神经性偏头痛伴有天幕、枕骨大孔和大脑镰下疝9第9页，共49页。混杂型：纤维肌发育不良，伴有颈内动脉、大脑中动脉或椎－基底动脉的局部分离；X线、闭合性脑外伤时不能解释的大脑动脉梗死、未破裂的囊性动脉瘤压迫、口服避孕药并发症儿童和成人未确定原因疾病；烟雾病和其他疾病10第10页，共49页。（二）各年龄组的特征性脑血管病产前循环疾病导致脑穿通畸形脑积水低氧血症损伤单侧脑梗死围生期和产后循环障碍引起早产儿心肺衰竭和缺血性病——大理石状态脑室周围梗死早产儿基质出血和缺血灶新生儿出血性疾病11第11页，共49页。婴儿和儿童：与以下情况有关的血管性疾病缺血性脑卒中充血性心力衰竭和异常栓塞烟雾病细菌性心内膜炎；风湿热；红斑狼疮镰形细胞贫血线粒体疾病（MELAS）同型半脱氨酸尿症和Fabry血管角化病12第12页，共49页。青春期和成人早期：血管闭塞或出血与下列情况有关妊娠和产褥期雌激素相关性脑卒中偏头痛血管畸形过早的动脉硬化13第13页，共49页。动脉炎瓣膜性心脏病镰形细胞贫血抗磷脂血管病，血浆C蛋白缺乏等烟雾病，Takayasu病动脉分离14第14页，共49页。中年动脉粥样硬化性血栓和栓塞心源性栓塞原发性（高血压性）脑出血破裂性囊性动脉瘤分割性动脉瘤纤维瘤发育不良15第15页，共49页。成年晚期动脉粥样硬化性血栓闭塞疾病血栓闭塞性疾病腔隙状态脑出血（多种原因）多发性梗死性痴呆Binswanger病16第16页，共49页。（三）脑缺血和脑梗死的诸成因17第17页，共49页。18第18页，共49页。三、缺血性中风的发病机理（一）脑缺血19第19页，共49页。20第20页，共49页。（二）脑缺血后的生化学的系列改变21第21页，共49页。生化学的系列改变血流量减少细胞能量储备耗竭Na+/K+泵衰竭酸中毒细胞膜去极化电压控制钙通道开放谷氨酸释放细胞内Ca2+浓度升高激活脂酶ΔNMDA，AMPA及代谢性受体激活NO合成酶NO自由基生成蛋白酶核酸内切酶细胞死亡再灌注A＝B＝C＝D图例:A:钙离子拮抗剂B:谷氨酸释放抑制剂C:NMDA及非NMDA受体拮抗剂D:自由基清除剂炎症ΔNMDA（N-甲基-D。天冬氨酸）AMPA（ą-氨基-3-羟基-5-甲基-4异氧吡咯丙酸）22第22页，共49页。（三）脑梗死不同时期的病理、CT、MRI改变23第23页，共49页。脑梗死不同时期的病理CT、MRI改变梗死时间病理改变CTMRI0～6小时细胞毒性脑水肿一般无改变30分钟后呈现T1、T2延长6～24小时脑水肿，脑细胞坏死少数出现低密度区无强化明显长T1、T2信号1～7天逐渐加重的脑水肿细胞坏死，中性白细胞增多明显的低密度灶，有占位效应，可疑强化明显长T1、T2信号占位效应7～14天中心性坏死，周围血管新生，血-脑屏障通透性最大低密度区边缘渐清楚，占位效应消退。脑回状强化T1、T2信号稳定或更延长14～21天水肿消退毛细血管增生，侧支循环形成可出现模糊效应长T1、T2信号21～逐渐恢复或形成囊性脑软化低密度边清或形成中囊，脑回状强化长T1、T2信号24第24页，共49页。四、急性脑卒中的并发症25第25页，共49页。(一)脑内脏综合征

脑胃肠综合征：缺血性卒中头1个月内胃肠出血率为0.1%-3%(有的人认为是4.9-13.7%)。脑心综合征：缺血性卒中发病头5日内29%的病人有ST段下降，35%有室性心律失常（亦有在七日内，有5.8%可发生心肌梗塞）。脑肺综合征：急性肺水肿，可占3-5%，混合型和内侧型脑出血多见。26第26页，共49页。

脑肾综合征：急性肾功能衰竭。脑内分泌综合征：急性缺血性卒中反应性高血糖（生糖素↑，降糖素↓的结果）。发病头24小时内40-50%的病人血糖升高，其中一半以上为非糖尿病性，七天内可降至病前水平。此期可发生高渗性昏迷。抗利尿激素分泌异常可产生尿崩症。27第27页，共49页。中枢性高热：发热，在缺血性卒中后数天内有22-43%的病人发热，多数为肺及泌尿系感染，多见于大面积脑梗塞者。中枢性高热是丘脑下部体温调节中枢损害所致，可高达39-40℃以上，肢端发凉，多为1-2天内死亡；亦要注意败血症。

28第28页，共49页。(二)五大并发症肺部感染：感染率12-31%。在第1个月中肺炎几乎占死因的1/4。泌尿系感染：常见，多为插尿管者。低血钾症：发生率为52.5%，是丘脑下部受损造成体内钾代谢异常的结果。

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静脉血栓和肺栓塞：深静脉血栓（DVT）是缺血性卒中最常见并发症，2-54%的病人可发生DVT，多见于瘫痪肢体。DVT的主要危险是肺栓塞，后者占死因的3-15%。褥疮30第30页，共49页。(三)神经系统并发症

进展性神经功能缺损：发病1周内26-43%的病人出现神经功能恶化，包括意识及局灶体征加重，多为48小时内停止发展。脑水肿及脑疝：大的脑动脉闭塞常伴有占位性脑水肿，导致脑疝形成。一周内死亡原因中78%有天幕疝。31第31页，共49页。出血性转化（HT）：包括小至瘀点样出血到症状明显的大血肿。癫痫发作：头2周内发生率为3.8-6.5%,复发率为0-40%。抑郁症：头2周内伴有抑郁症者多达50%，其中一半以上为重度抑郁症，以老年人多见。32第32页，共49页。脑梗死复发：发病14天内复发率2%，1月内为7.9%,心源性栓塞为4.3%,腔隙性梗死为2.2%。复发与高血压及高血糖有关。缺血性卒中后几天至几周神经系统和内科系统的并发症可使病残程度加重，甚至导致死亡。对并发症的早期诊断、早期治疗、早期预防是必要的。

33第33页，共49页。

五、“九五”攻关课题总结溶栓治疗是国家“九五”攻关课题，自1996年至2000年共收集1027例，由全国40余家医院共同完成。1996年11月～1998年7月为开放试验，共收集516例；第二阶段为多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，从1998年6月～2000年12月共收集病例511例。34第34页，共49页。第一阶段

516例中发病＜6小时者占52.6%，6～12小时占30.48%，用尿激酶治疗药量50～150万IU，如肌力无恢复，追加25～50万IU。87.53%的病例于治疗后24小时神经功能明显恢复,欧洲卒中评分（ESS）增加10分以上，ESS增加幅度与治疗时间窗明显正相关。14.67%的病例于36小时内发生不同程度再瘫痪，其发生率与治疗时间窗呈负相关，根据CoxRiskModel计算，时间窗＞6小时的复发率为＜6小时的1.95倍。发生非症状性出血4.65%、症状性出血3.91%。死于症状性出血者占1.95%。35第35页，共49页。第二阶段

511例中90.98%为发病6小时内接受治疗者,其中19.13%为3小时内,6～12小时者占9%。UK150万IU组170例，100万IU组177例，安慰剂组164例。ESS评分，150万IU组明显优于100万IU组，100万IU组明显优于安慰剂组，P均＜0.05。150万IU组中＜3小时者其ESS优于3～6小时组。无论是Barthel指数、Rankin量表计算，3组间均有显著差异。死于脑出血150万IU组5例（1.72%），100万IU组3例（1.07%），安慰剂组为0。出血性梗死者150万IU组14例，100万IU组9例，安慰剂组7例，无明显差异。36第36页，共49页。结论

国产尿激酶（天普洛欣）治疗急性脑梗死（6小时以内）效果满意，相对比较安全，在严格掌握适应证的情况下，值得推广应用。37第37页，共49页。六、神经保护剂的临床开发38第38页，共49页。脑保护药——最近的临床试验的结果机制药名结果抑制谷氨酸竞争性拮抗NMDA受体非竞争性拮抗NMDA受体CGS19775aptiganeldextrorphanmagnesiumNPS1506remacemideⅢ期无效Ⅲ期无效Ⅱ期中止Ⅲ期进行中Ⅱa期中止Ⅲ期borderline拮抗NMDA受体甘氨酸结合部位拮抗NMDA受体多胺结合部位拮抗AMPA受体ACEA1021GV150526SL82－0715YM872ZK-200775Ⅰ期中止Ⅱ期无效Ⅲ期中断Ⅱ期进行中Ⅱa期中止（续表）39第39页，共49页。（续表）抑制谷氨酸释放刺激GABA受体刺激阿片类受体刺激5－羟色胺受体其它clomethiazolenalmefeneBaye3702lubeluzoleⅢ期无效Ⅲ期无效Ⅲ期进行中Ⅲ期无效抑制Ca2+内流抑制电位依赖性Ca2+通道刺激电位依赖性K+通道nimodipineflunarizineBMS－204352Ⅲ期无效Ⅲ期无效Ⅲ期无效抑制Na+内流抑制电位依赖性Na+通道fosphenytoinBW619C89Ⅲ期无效Ⅱ期中止清除自由基消除羟自由基谷胱甘肽过氧化酶样作用EdaravoneEbselenⅢ期有效Ⅲ期部分有效40第40页，共49页。（续表）细胞膜稳定抑制脂质过氧化磷脂酰胆碱前体tirilazadciticolineⅢ期无效Ⅲ期无效抑制白血球粘附抗ICAM-1抗体抗CD11/CD18抗体Ⅲ期无效Ⅲ期中止生长因子fibroblastgrowthfactorⅡ/Ⅲ期中止41第41页，共49页。抗自由基地塞米松维生素E甘露醇辅酶Q维生素C巴比妥类仙台合剂（甘露醇、地塞米松、维生素E或苯妥因纳）过氧化物岐化酶（SOD）Edaravone42第42页，共49页。归纳起来，将来有可能把缺血卒中治疗选择分为如下步骤：卒中前：对高危患者预防性神经保护。卒中后的处理：（1）卒中后几分钟、几小时（2）卒中后几分钟、几小时、几天（3）卒中后几天、几周、几个月（4）后遗症期与治疗43第43页，共49页。（1）卒中后几分钟、几小时•急性再灌注治疗：Δ静脉溶栓Δ动脉溶栓Δ动脉、静脉联合溶栓•机械性再灌注方法44第44页，共49页。（2）卒中后几分钟、几小时、几天•神经保护治疗：Δ鸡尾酒疗法，针对缺血瀑布的不同方面，在卒中后不同时间点使用。Δ抗坏死药物Δ抗细胞粘附—抗炎药物Δ溶栓＋神经保护治疗Δ严格控制血糖，使用胰岛素Δ严格控制体温，使用退热药或低温疗法45第45页，共49页。（3）卒中后几天、几周、几个月•恢复期治