T-CHATA 022-2022 抗结核药物所致药物性肝损伤诊断及处理原则

ICS11.020CCSC50团体标准T/CHATA022—2022抗结核药物所致药物性肝损伤诊断及处理原则Diagnosticcriteriaandprinciplesofmanagementofdrug-inducedliverinjuryfromantituberculoustreatment2022-09-08发布2022-09-08实施中国防痨协会发布IT/CHATA022—2022目次前言...........................................................................................................................III1范围.........................................................................................................................12规范性引用文件.....................................................................................................13术语和定义.............................................................................................................14缩略语.....................................................................................................................15诊断依据.................................................................................................................25.1流行病学史........................................................................................................25.2临床表现............................................................................................................25.3实验室检查........................................................................................................35.4影像学检查........................................................................................................45.5肝组织病理学检查............................................................................................46诊断原则.................................................................................................................47诊断标准.................................................................................................................47.1疑似病例............................................................................................................57.2确诊病例............................................................................................................57.3临床分型............................................................................................................57.4严重程度分级....................................................................................................68处理原则.................................................................................................................69处理.........................................................................................................................7附录A：RUCAM量表...............................................................................................9参考文献.....................................................................................................................14II

T/CHATA022—2022前言本文件按照GB/T1.1—2020《标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定起草。请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件由中国防痨协会归口。本文件起草单位：复旦大学附属华山医院（国家传染病医学中心）、杭州市红十字会医院、深圳市第三人民医院、江苏省疾病预防控制中心、首都医科大学附属北京地坛医院、浙江省疾病预防控制中心、上海市公共卫生临床中心、中南大学湘雅医院、河南省传染病医院、南方医科大学附属南方医院、重庆医科大学附属第一医院、湖南省结核病防治所、湖南省胸科医院。本文件主要起草人：张文宏、朱敏、邓国防、陆伟、谢雯、王晓萌、卢水华、邹明祥、陈裕、彭劼、李用国、黄移生、黎元。III

T/CHATA022—2022抗结核药物所致药物性肝损伤诊断及处理原则1范围本文件规定了无肝脏基础疾病的结核病患者发生抗结核药物所致药物性肝损伤的诊断依据、诊断及处理原则。本文件适用于全国各级各类医疗卫生机构及其医务人员对抗结核药物所致药物性肝损伤的诊断及处理。2规范性引用文件本文件没有规范性引用文件。3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。抗结核药物所致药物性肝损伤Anti-tuberculosisdrug-inducedliverinjury在使用抗结核药物过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。4缩略语下列缩略语适用于本文件。AIH:自身免疫性肝炎（AutoimmuneHepatis）ALB：白蛋白（Albumin）ALP：碱性磷酸酶（AlkalinePhosphatase）ALT：丙氨酸氨基转移酶（AlanineAminotransferase）CT：计算机断层扫描（ComputedTomography）1

T/CHATA022—2022GGT：γ-谷氨酰转移酶（Gamma-glutamyltransferase）GLDH：谷氨酸脱氢酶（Glutamatedehydrogenase）INR：国际标准化比值（InternationalNormalizedRatio）PTA：凝血酶原活动度（ProthrombinActivity）RUCAM：RousselUclaf因果关系评价法（RousselUclafCausalityAssessmentMethod）TBil：总胆红素（TotalBilirubin）ULN：正常值上限（UpperLimitofNormal）5诊断依据5.1流行病学史发病前有明确抗结核药物服用史，且服药时间与肝损伤发生在时间上存在先后关系。抗结核药物所致药物性肝损伤发生率为2.0%~28.0%。5.2临床表现5.2.1起病抗结核药物所致肝损伤多以急性起病为主。潜伏期个体间差异较大，可短至1日至数日，也可长达数月。5.2.2症状抗结核药物所致肝损伤临床表现与普通药物所致肝损伤无明显差别，起病时多数可无明显症状，部分可具有非特异性的肝病相关症状，包括乏力、纳差、恶心、呕吐、腹胀、黄疸等，少数可有发热、皮疹等过敏表现。病情严重者可出现急性肝衰竭相关症状，如进行性加重的黄疸，黏膜或消化道出血以及行为和意识改变等肝性脑病表现等。5.2.3病程停药后抗结核药物所致肝损伤多可缓解，绝大部分病例病程可持续3个月~6个月；少数发展为慢性肝炎者主要是演变为药物诱发的自身免疫性肝炎（AutoimmuneHepatis，AIH）。2

T/CHATA022—20225.3实验室检查发生抗结核药物所致药物性肝损伤时，实验室检测可以发现以下一项或者多项异常：a)谷丙转氨酶（Alanineaminotransferase，ALT）：升高常提示肝细胞损伤，药物性肝损伤时可升高，升高≥3倍ULN时可特异性地提示存在肝脏受损。b)碱性磷酸酶（Alkalinephosphatase，ALP）：升高常提示存在胆汁淤积、胆管阻塞或肝脏浸润性疾病，药物性肝损伤时可见其升高，但特异性较差。在升高≥2×ULN并排除骨骼病变引起时或合并γ-谷氨酰转移酶（Gamma-glutamyltransferase，GGT）升高时对判断药物性肝损伤有提示价值；结合ALT升高情况可用于对抗结核药物所致药物性肝损伤进行临床分型。c)总胆红素（Totalbilirubin，TBil）：升高常提示胆汁淤积、胆管阻塞、胆红素结合或排泄障碍等；药物性肝损伤时常可见其升高，特异性较差。结合ALT升高对判断药物性肝损伤有一定提示价值，并可用于严重程度分级和预后的判断。d)国际标准化比值（Internationalnormalizedratio，INR）：升高提示肝脏功能的受损。药物性肝损伤较严重时可见其升高，可用于严重程度分级和预后的判断。e)天冬氨酸转氨酶（Aspartateaminotransferase，AST）：升高常提示肝细胞损伤，药物性肝损伤时有时可见升高，但特异性较差。f)γ-谷氨酰转移酶（Gamma-glutamyltransferase，GGT）：升高常提示胆汁淤积或胆管阻塞，药物性肝损伤时常有升高，但特异性较差。g)谷氨酸脱氢酶（Glutamatedehydrogenase，GLDH）：升高常提示肝细胞损伤，药物性肝损伤时有时可见升高，其升高可特异性提示肝脏损伤，可协助鉴别和排除肌肉等其他组织病变引起的生化指标异常。h)白蛋白（Albumin，ALB）：降低提示肝脏功能的受损。药物性肝损伤较严重时可见其降低，但特异性较差。i)嗜酸性粒细胞：抗结核药物所致超敏反应性肝损伤时可见其升高，但特异性较差。3

T/CHATA022—20225.4影像学检查包括超声、计算机断层扫描（ComputedTomography，CT）等常规影像学检查，必要时可以行经内镜逆行胰胆管造影，以除外肝脏肿瘤､肝硬化､脂肪肝和胆道结石等疾病造成的肝损伤。肝脏弹性测定是评估肝纤维化与肝硬化程度的无创性检测方法，适用于对长期预后的判断。5.5肝组织病理学检查肝活检病理组织学但是缺乏特异性，因此该项检查并非必须，不宜作为抗结核药物所致肝损伤的诊断标准，但可以帮助评估肝脏的损害类型及严重程度（肝细胞脂肪变性、炎症、坏死、胆管细胞破坏、胆小管消失、胆汁淤积、肝血窦病变）。下列情况下，可以考虑肝活检病理组织学帮助诊断：a）经临床和实验室检查仍不能确诊抗结核药物所致肝损伤，尤其是AIH仍不能排除时；b）停用可疑抗结核药物后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；c）停用可疑抗结核药物1个月~3个月，肝脏生化指标未降至峰值的50%或更低；d）怀疑伴有其他慢性肝病时。6诊断原则诊断抗结核药物所致肝损伤，需要在结核病用药史基础上，首先确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。7诊断标准7.1疑似病例应同时符合下列2项：4

T/CHATA022—2022a）具备上述诊断依据中的5.1；b）具备诊断依据中的5.3a）和/或5.3b）和/或5.3c）；对于疑似病例，宜采用专门用于评价药物性肝损伤的RUCAM量表（见附录A）进行进一步量化评估。1~2分为不太可能，3~5分为可能，6~8分为很可能，>8分为极可能。对原本存在慢性肝病基础会影响RUCAM量表的特异度，需要排除原发慢性肝病的影响再对抗结核药物引起的肝损伤做出诊断。7.2确诊病例经鉴别诊断排除其他病因或疾病所致的肝损伤，临床诊断病例应同时符合以下3项：a）具备上述诊断依据中的5.1；b）具备诊断依据中的5.3a）和/或5.3b）和/或5.3c）；c）停药后异常肝脏生化指标迅速恢复：肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8天内下降≥50％为高度提示，在30天内下降≥50％为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP或总胆红素峰值水平在180d内下降≥50％为重要提示。7.3临床分型诊断药物性肝损伤后，可根据初次检查时肝脏生化指标异常的特点，对药物性肝损伤进行临床分型，分型标准如下：a）肝细胞损伤型：ALT≥3倍ULN，且R值≥5；b）胆汁淤积型：ALP≥2倍ULN，且R值≤2；c）混合型：ALT≥3倍ULN，ALP≥2倍ULN，且2＜R值＜5。注：R值＝（ALT实测值/ULNALT）/（ALP实测值/ULNALP）。7.4严重程度分级急性抗结核药物所致肝损伤根据严重程度可分为0~5级。0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。1级（轻度肝损伤）：血清ALT和/或ALP轻度升高并在停药后可快速恢复，TBil＜2.5倍ULN（2.5mg/dL或42.75μmol/L），且INR＜1.5。多数患者5

T/CHATA022—2022可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5倍ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述症状可进一步加重。3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5倍ULN（5mg/dL或85.5μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。4级（急性肝衰竭）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10倍ULN（10mg/dL或171μmol/L）或每日上升≥1.0mg/dL（17.1μmol/L），INR≥2.0或PTA＜40%，可同时出现腹水或肝性脑病或与抗结核药物所致肝损伤相关的其他器官功能衰竭。5级（致命）：因抗结核药物所致肝损伤死亡，或需接受肝移植才能存活。8处理原则8.1处理前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等。充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。8.2仅ALT<3倍ULN，无明显症状及黄疸，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物。8.3ALT≥3倍ULN或总胆红素≥2倍ULN，应停用可疑相关抗结核药物，同时采取保肝治疗，密切观察。8.4ALT≥5倍ULN或ALT≥3倍ULN但伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或TBil≥3倍ULN，应立即停用所有抗结核药物，收住入院，积极治疗。8.5如果患者结核病情严重，停药可能导致病情加重或死亡，可以选择无肝毒性或肝毒性小的其他抗结核药物。9处理9.1及时停用可疑肝损伤药物，特别是发生肝损伤频率较高的药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、利福布汀和利福喷丁等。6

T/CHATA022—2022尽量避免再次使用可疑或同类药物。明确引起肝损伤的药物不宜再次加用。9.2一般支持治疗：根据患者肝损伤严重程度，给予适当支持治疗。9.3药物处理方法如下：a）急性或亚急性肝衰竭等重型肝炎患者应尽早选用保肝类的药物治疗；根据肝损伤类型，合理选择抗炎保肝类药物的治疗；b）糖皮质激素仅限于应用在超敏或自身免疫征象明显且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的无禁忌证的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应；c）如果急性肝衰竭内科治疗无效，宜考虑肝移植；d）对少数发生药物诱导性AIH的患者，应在肝病专科医生的指导下，评估激素或免疫抑制剂的治疗选择。9.4肝功能恢复后的抗结核药物应用：a）当经过治疗，肝功能初步恢复（定义为ALT<3倍ULN且TBil<2倍ULN）后，可加用阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福平或利福喷丁以及吡嗪酰胺。对于明确引起肝损伤的抗结核药物不宜再次加用。b）对于肝损伤合并过敏反应（同时有发热、皮疹等）的患者，待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物，试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按照药物致敏可能性由小到大逐步试药。如考虑为利福平引起的超敏反应，不宜再次试用。c）对于耐药结核患者发生单纯ALT升高的肝损伤时，可待ALT降至<3倍ULN时，可根据药敏与潜在的药物肝损伤可能性选用肝功能损伤小的药物，如利奈唑胺、环丝氨酸、贝达喹啉、阿米卡星、卷曲霉素、氟喹诺酮类药物等，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否加用对氨基水杨酸、德拉马尼等其他抗结核药物；对于ALT升高伴有TBil升高或黄疸等症状的患者，待ALT降至<3倍ULN及TBil<2倍ULN时，可加用阿米卡星、卷曲霉素、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则可加用环丝氨酸，贝达喹啉等，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础7

T/CHATA022—2022肝脏情况等考虑是否加用氯法齐明以及吡嗪酰胺等药物。8

T/CHATA022—2022附录A：RUCAM量表（资料性）A.1概述RUCAM量表用于对每种涉及的药物进行计分，对每种可疑的药物可赋予一个独立的RUCAM分值。RUCAM总分由7类8种独立因素构成。这7类因素（可能计分）为：a）服药至发病的时间（＋1或＋2）；b）病程（－2、0、＋1、＋2或＋3）；c）危险因素（2分：每个因素为0或＋1）；d）伴随用药（0、－1、－2或－3）；e）除外其他原因（－3、－2、0、＋1、＋2）；f）既往药物性肝损伤报告（0、＋1、＋2）；g）再用药反应（－2、0、＋1、＋3）。个体分值的范围从－3到＋3，而可能的总分范围从－9到＋14，接近此范围两端的分值是少见的。最终分值判断标准如下：0或低于0分表示“排除”该药物是肝损伤的病因；1～2分表示“不可能（unlikely）”；3～5分表示“可能（possible）”；6～8分表示“很可能（probable）”；大于8分表示“高度可能（highlyprobable）”。A.2具体使用步骤RUCAM量表的具体使用步骤有9个。a）步骤1：判断可疑药物，计算R值。如有多类可疑药物，应分别进行单个药物的RUCAM评分；R值=[ALT/ULNALT]/[ALP/ULNALP]；R值决定损伤是否是肝细胞型（R≥5.0），胆汁淤积型（R≤2.0）或混合型（2.0<R<5.0）。9

T/CHATA022—2022b）步骤2：服药至发病时间评价，计分见表A.1。表A.1服药至发病时间评价的计分计分肝细胞型胆汁淤积或混合型计分项目初次治疗随后的治疗初次治疗随后的治疗从服药开始提示5d~90d1d~15d>15d5d~90d1d~90d>90d+2+1可疑<5d或>90d<5d或>90d从停药开始可疑≤15d（慢代谢≤15d（慢代谢≤30d（慢代谢≤30d（慢代谢化学药物除化学药物除化学药物除化学药物除+1外：>15d）外：>15d）外：>30d）外：>30d）c）步骤3：病程评价，计分见表A.2。表A.2病程评价的计分肝细胞型胆汁淤积或混合型计病程ALP或TBil峰值与ULN间的分ALT峰值与ULN间差值差值停药后高度提示提示8d内下降≥50%30d内下降≥50%不适用+3+2+10180d内下降≥50%180d内下降<50%不变、上升或没有资料可疑在30d后不适用无结论与药物作用相反没有相关资料或30d后下降≥50%30d后下降<50%或再升高不适用–1如果药物仍在使用无结论所有情况所有情况0d）步骤4：危险因素判断，计分见表A.3。10T/CHATA022—2022表A.3危险因素判断的计分分型：肝细胞型酒精胆汁淤积或混合型计分+1危险因素：酒精或怀孕饮酒（当前饮酒量：女性>2次/d，男性>3次/d，约10g乙醇/次）或怀孕饮酒（当前饮酒量：女性>2次/d，男性>3次/d，约10g乙醇/次）饮酒（当前饮酒量：女性≤2次/d，男饮酒（当前饮酒量：女性≤2次/d，0性≤3次/d，约10g乙醇/次）年龄≥55男性≤3次/d，约10g乙醇/次）年龄≥55年龄<55+10年龄<55e）步骤5：伴随用药评价，计分见表A.4。表A.4伴随用药评价的计分伴随用药计分无或伴随用药使用时间与发病时间不符合0伴随用药使用时间与发病时间相符合–1–2–3已知伴随用药有肝毒性且使用时间与发病时间相符合有证据表明伴随用药致肝损伤（再用药反应或有价值的检测）f）步骤6：除外其他原因，计分见表A.5。表A.5除外其它原因的计分除外其它原因计分组Ⅰ（7类病因）:所有组Ⅰ和HAV感染：抗-HAV-IgM组Ⅱ的病因均能合理排除+2HBV感染：HBsAg，抗-HBc-IgM，HBVDNAHCV感染：抗-HCV，HCVRNA11T/CHATA022—2022HEV感染：抗-HEV-IgM，抗-HEV-IgG，HEVRNA组Ⅰ的7种胆道梗阻：肝胆超声波成像/肝血管彩色多普勒成像/腔病因可排+10内超声检查/CT/MRCP证实。除酒精中毒（AST/ALT≥2）组Ⅰ的6或5种病因可排除近期有急性低血压病史（尤其有潜在心脏疾病时）组Ⅱ（5类病因）:合并脓毒症、转移性恶性肿瘤、AIH、慢性乙型或丙型组Ⅰ可排除肝炎、原发性胆汁性胆管炎或原发性硬化性胆管炎、遗的病因不–2传性肝病等足5种CMV感染：抗-CMV-IgM，抗-CMV-IgG，CMV-PCREBV感染：抗-EBV-IgM，抗-EBV-IgG，EBV-PCRHSV感染：抗-HSV-IgM，抗-HSV-IgG，HSV-PCRVZV感染：抗-VZV-IgM，抗-VZV-IgG，VZV-PCR其他病因高度可能–3g）步骤7：药物既往肝损伤相关评价，计分见表A.6。表A.6药物既往肝损伤相关评价的计分药物既往肝损伤的报告产品说明中有肝毒性报告有文献报道但产品说明中无相关信息尚无肝毒性报道计分+2+10h）步骤8：再用药反应，计分见表A.7。表A.7再用药反应的计分再用药肝细胞型胆汁淤积或混合型计分反应阳性再用药前ALT低于5倍ULN，再用药前ALT低于2倍+3再次单用药物/草药后ALT加ULN，再次单用药物/草药后12T/CHATA022—2022倍升高ALP加倍升高可疑阴性再次给予首次反应时应用的药物/草药，ALT加倍升高再次给予首次反应时应用的+1–20药物/草药，ALP加倍升高在与首次用药相同的条件下，在与首次用药相同的条件ALT升高