肺动脉高压的概论课件

肺动脉高压的概论主讲人：王万铁温州医科大学肺动脉高压的概论主讲人：王万铁温州医科大学1教师简介••病理生理学教授，病理生理学和内科学博（硕）士研究生导师，浙江省医学重点学科（呼吸病学）和浙江省重点学科（生理学）带头人之一。现任温州医科大学基础医学院病理生理学系主任，温州医科大学缺血-再灌注损伤研究所中方所长，兼任中国病理生理学会常务理事、中国病理生理学会炎症及感染专业委员会副主任委员、中国生理学会理事、浙江省生理科学会副理事长、浙江省中西医结合学会常务理事、温州市生理科学会理事长、温州市中西医结合学会常务理事、中国病理生理杂志常务编委等职。历年来一直从事病理生理学的教学、科研及临床（内科）工作。著书52部，申报并完成课题60余项，分别达国际领先水平、国际先进水平、国内领先水平及先进水平。获得各种科技奖励50余项，发表科研论文450余篇，其中SCI收录30篇，发表教学论文近50余篇，获不同级别优秀论文奖30余项。

王万铁教授

主任医师教师简介•病理生理学教授，病理生理学和内科学博（硕）士研究生2导读

肺动脉高压（pulmonary

arterial

hypertension)

是由多种已知或未知原因引起的肺动脉压异常升高的一种病理生理状态，也是公众的重要医疗保健问题，但其发生机制至今尚未完全明了，还没有一个完全令人满意的防治措施。因此，进一步学习PAH的机制及防治显得尤为重要。导读肺动脉高压（pulmonaryarteria3学习目标

熟悉各种类型肺动脉高压的特点。

了解肺动脉高压的分类。

掌握肺动脉高压的定义。学习目标熟悉各种类型肺动脉高压的特点。了4肺动脉高压的定义

肺动脉高压的分类各类肺动脉高压的特点0102目录

03肺动脉高压的定义 肺动脉高压的分类0102目5肺动脉高压的定义01肺动脉高压的定义016pulmonary

arterial

hypertensionPAH

定义概念：肺动脉高压是一组异源性疾病，是由不同发病机制引起的以肺血管阻力持续性、进行性增高为主要特征的临床综合征。pulmonaryarterialhypertensi7在海平面、静息状态下肺动脉平均压（

meanpulmonaryartery

pressure,

mPAP)

≥25mmHg或在运动状态下肺动脉平均压≥30mmHg，而肺毛细血管楔压（pulmonary

capillar

ywedge

pressure，PCWP)

或左心室舒张末压<15mmHg。

定义诊断标准：在海平面、静息状态下肺动脉平均压（meanpulmonar8肺动脉高压的严重程度应根据症状、

6

分钟步行距离、脑钠肽前体水平、心脏彩超、血流动力学等进行综合分析，可根据静息状态下mPAP水平分为：“轻度”（26〜35mmHg)

“中度”（36〜45mmHg)“重度”（>45mmHg)定义肺动脉高压的严重程度应根据症状、6分钟步行距离、脑钠“轻9肺动脉高压的分类02肺动脉高压的分类0210

1975

年第一次世界卫生组织(WHO)肺动脉高压会议将肺动脉高压分为“原发性”和“继发性”两类，1998年根据病理学和血流动力学特点分为5大类，到2003年肺动脉高压现代5分类框架基本确立并维持至今。2015年欧洲心脏学会（ESC)

与欧洲呼吸学会（ERS)以WHO的分类为基础，考虑病因或发病机制、病理与病理生理学特点，对肺动脉高压分类进行了更新，具有指导制订治疗方案的作用，获得国内外学者认可。分类 1975年第一次世界卫生组织(WHO)肺动脉高压会议将111.动脉性肺动脉高压特发性肺动脉高压（IPAH）；遗传性肺动脉高压（FPAH）；药物和毒物

所致肺动脉高压；疾病相关肺动脉高压（结缔组织疾病、HIV感染、门静

脉高压、先天性心脏病、血吸虫病等

）2.

左心疾病所致肺动脉高压左心室收缩性功能不全；左心室舒张性功能不全；心脏瓣膜病；先天性/获

得性左心流入道/流出道梗阻和先天性心肌病；先天性/获得性肺静脉狭窄分类1.动脉性肺动脉高压特发性肺动脉高压（IPAH）；遗传性肺动123.肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压慢性阻塞性肺疾病；间质性肺疾病；其他限制性与阻塞性通气功能障碍并存的

肺部疾病

；睡眠呼吸障碍

；肺泡低通气；长期居住高原环境；肺发育异常4.血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉阻塞性疾病慢性血栓栓塞性肺动脉高压；其他肺动脉梗阻性疾病（血管肉瘤、其他血管内肿瘤、动脉炎、先天性肺动脉狭窄、寄生虫病等）分类3.肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压慢性阻塞性肺疾病；间质135.未明和（

或

）多因素所致肺动脉高压血液系统疾病（慢性溶血性贫血、骨髓增生异常综合征、脾切除）；系统性疾

病（结节病、肺组织细胞增多症、淋巴管平滑肌瘤病）；代谢性疾病（糖原储积症、戈谢病、甲状腺疾病）；其他疾病（肺肿瘤血栓性微血管病、纤维素性纵隔炎、慢性肾功能不全、节段性肺动脉高压）。分类5.未明和（或）多因素所致肺动脉高压血液系统疾病（慢性溶14各种类型肺动脉高压的特点03各种类型肺动脉高压的特点0315

特发性肺动脉高压(idiopathic

pulmonary

artery

hypertension

，IPAH

)

是一组以肺血管阻力进行性升高和右心功能进行性衰竭为主要特征的疾病，其主要的病理改变是肺小动脉平滑肌细胞和内皮细胞异常增生及细胞外基质堆积，并出现丛样病变，血管腔逐渐闭塞。其病因未明，女/男为1.7/1，年龄平均37岁，呼吸困难是其最常见的症状并持续存在于整个病程。特发性肺动脉高压（IPAH） 特发性肺动脉高压(idiopathicpulmonary16

肺血管收缩、肺血管重构和肺血管原位血栓是特发性肺动脉高压发生发展的重要病理和病理生理基础。而遗传因素在其发病机制中的作用日益受人瞩目。例如骨形成蛋白受体Ⅱ（BMPR2）基因突变、4.1-型激活素受体样激酶

1（ALK1）基因突变、修饰基因及易

感因素。5-HT转运体在肺血管平滑肌大量存在，5-HT转运体多态性可能促进了对肺动脉高压的易感性。IPAH发病的危险因素有多种，比较公认的有HIV感染和氟苯丙胺等食欲抑制剂。特发性肺动脉高压（IPAH） 肺血管收缩、肺血管重构和肺血管原位血栓是特发性肺动脉高压发17IPAH足一类复杂的遗传性疾病，主要致病基因如BMPR2、修饰基因及环境刺激可能共同参与了肺动脉高压的发生。特发性肺动脉高压（IPAH）IPAH足一类复杂的遗传性疾病，主要致病基因如BMPR2、修18原发性肺动脉高压是以肺动脉压增加，且无继发性原因为特征的进行性疾病，可分为散发性和家族性两类。家族性肺动脉高压(familial

pulmonary

artery

hypertension，FPAH)是常染色体显性遗传，但外显率低，男:女为1.0

:

2.1-2.7。主要特征是患者的发病具有基因参与，患者的后代发病年龄提前，疾病发展更快。

临床发现，50-90%FPAH患者存在骨形成蛋白受体Ⅱ（BMPR2）基因突变，并可能有TGF-β受体突变参与。家族性肺动脉高压（FPAH）原发性肺动脉高压是以肺动脉压增加，且无继发性原因为特征的进行19雌激素与FPAH基因携带者发生肺动脉高压危险性之间的关系备受关注，是导致女性成员FPAH基因外显率高的原因。

有报道1例64岁女性，已知是FPAH基因的携带者，起始超声心动图正常。使用雌激素/黄体酮激素替代疗法（HRT)8个月。开始HRT治疗3个月，病人超声心动图和心脏插管诊断有肺动脉高压的证据。雌激素是通过活化调节基因抑制或刺激FPAH1启动子区而导致肺动脉高压，尚有待研究。家族性肺动脉高压（FPAH）雌激素与FPAH基因携带者发生肺动脉高压危险性之间的关系备受20Wagerwoort

描述了

40

例临床诊断的

PPH

的肺活检标本的病理，发现两种主要的病理分类：一、丛源性肺动脉病变：存在内膜中央层纤维化、纤维素性坏死、肺动脉中度肥厚及丛源性病变；二、血栓栓塞性肺动脉病变：存在非中央型内膜纤维化、机化的栓子和中膜的肥厚

。家族性肺动脉高压（FPAH）Wagerwoort描述了40例临床诊断的PPH21高肺血流性肺动脉高压又称为先天性体-肺（循环）分流性心脏病相关性肺动脉高压。

先天性心脏病（congenital

heart

disease,

CHD)

是小儿时期最常见的心脏病，在我国发病率约为0.8%-1.2%。在与CHD相关的肺动脉高压患者中，相当多的患者存在慢性体-肺循环分流，这种分流使肺血流量增加而导致肺血管损伤。由于检查手段（产前检查）、早期处理和治疗方法的提高，经CHD

修补术后的儿童存活到成年的数量正在逐渐增加，但是CHD

患者合并肺动脉高压仍然是CHD治疗中的一个难题。高肺血流性肺动脉高压高肺血流性肺动脉高压又称为先天性体-肺（循环）分流性心脏病相22

尽管在肺动脉高压分子病理、手术方式及新治疗方法上已取得很大进展，但先天性体-肺（循环）分流性心脏病相关性肿动脉高压仍然有很高的发病率和死亡率。多年来，人们对高肺血流所致肺血管损伤的机制进行了大量的探索，取得了许多重大突破，但其发生机制仍末完全阐明。目前认为，高肺血流性肺动脉高压的发生是由许多因素综合作用的结果，其中包括神经体液因素、细胞因子及分子遗传等。高肺血流性肺动脉高压 尽管在肺动脉高压分子病理、手术方式及新治疗方法上已取得很大23高肺血流性肺动脉高压主要病理生理特点是异常的肺血管血流动力学引起的肺血管收缩反应增强肺血管结构的重构高肺血流性肺动脉高压高肺血流性肺动脉高压主要病理生理特点是异常的肺血管血流动力学24肺血管收缩反应增强：

已知正常肺循环具有很大的扩张性，当通过肺循环的血流量增多时，肺血管代偿性扩张，肺动脉压力可基本不变。但是当肺血流量进一步增加达正常的

3

倍以上时，肺血管扩张达最大限度，将发生动力性肺血管收缩，使血管内径减小，肺血管阻力增加，促进肺动脉高压的形成。随着病情的进展，肺血管结构发生重构，这进一步加重了肺动脉高压的发展。高肺血流性肺动脉高压肺血管收缩反应增强： 已知正常肺循环具有很大的扩张性，当通过25肺血管结构的

重构：

是指血管壁细跑在高肺血流的作用下，细胞间调控失去平衡

，从而引起细胞增殖、迁移及细胞外基质产生和（或）降解的变化，导致肺血管壁结构的改变。其特征归纳如下:①内皮细胞增生、肥厚和肿胀；②肺血管外膜弹性蛋白及胶原蛋白等细胞外基质的合成与在血管壁中的沉积增多；高肺血流性肺动脉高压肺血管结构的重构： 是指血管壁细跑在高肺血流的作用下，细胞26③肺动脉中膜平滑肌细胞由静止状态的收缩表型向增殖状态的合成表型转化，平滑肌细胞增生、肥大，分泌细胞外基质增多；在正常情况下基本无发育的平滑肌前体细胞（中间细胞、周细胞）分化为新的平滑肌细胞，部分肌型动脉及非肌型动脉发生肌化，形成新的肌型动脉。高肺血流性肺动脉高压③肺动脉中膜平滑肌细胞由静止状态的收缩表型向增殖状态的合成表27

综上所述，高肺血流性肺动脉高压是左向右分流型先天性心脏病的常见并发症，其严重程度直接影响患者外科矫治手术的时机、成功率以及患者术后长期的生存质量，减缓或改善高肺血流性肺动脉高压一直是临床上颇为棘手的问题，对于其发病机制的探讨一直是该領域关注的焦点。简而言之，高肺血流量所致肺动脉高压的形成主要是由于肺血管收缩反应异常和长期高血流量导致的肺血管结构重构。高肺血流性肺动脉高压 综上所述，高肺血流性肺动脉高压是左向右分流型先天性心脏病的28

左心疾病相关性肺动脉高压是由左心疾病（左心衰竭、左心室负荷过重、左房疾病、限制性心肌病等）引起的伴有PCWP明显升高的临床综合征。

因血液通过非血管床流入左心，任何导致左心压力升高的病因均将肺动脉压力升高，这种增高是通过肺静脉高压导致的逆向性压力升高。持续的肺静脉高压会导致肺小动脉和肺静脉血管床结构改变，导致肺动脉压力进一步升高。左心疾病相关性肺动脉高压 左心疾病相关性肺动脉高压是由左心疾病（左心衰竭、左心室负荷29

该患者由于肺静脉高压将对呼吸功能产生明显的影响，主要临床表现为肺静脉增高的症状。进展迅速者表现为急性肺水肿；进展缓慢者表现为间质性肺水肿。该病最根本的治疗措施是治疗原发病。但有时即使完全纠正了心脏病变或功能，肺血管病变仍可能持续存在。左心疾病相关性肺动脉高压 该患者由于肺静脉高压将对呼吸功能产生明显的影响，主要临床表30

血栓栓塞性肺动脉高压(

thromboembolic

pulmonary

hypertension,

TEPH)

是肺动脉高压的一种，是以肺血管受累为起点，以右心哀竭为终点的一类病因复杂、诊断困难、治疗棘手、预后很差的多系统疾病，其病理生理改变涉及呼吸系统、心血管系统及免疫系统

。近年来随着人们对肺动脉高压研究的深入，对TEPH的认识也取得了长足进步。血栓栓塞性肺动脉高压（TEPH） 血栓栓塞性肺动脉高压(thromboembolicpu31

TEPH

足指来自全身静脉系统或右心的血栓性栓子脱落后，反复栓塞肺动脉或其分支，引起动脉管腔狹窄、内膜增生、

肺血管阻力增加而导致肺动脉压力持续、显著性升高的一组严重并发症。根据临床病程的长短，TEPH可分为急性和慢性两类：急性TEPH慢性TEPH血栓栓塞性肺动脉高压（TEPH） TEPH足指来自全身静脉系统或右心的血栓性栓子脱落后，反32

急

性

血

栓

栓

塞

性

肺

动

脉

高

压

（

ATEPH

）

主

要

见

于

急

性

肺

血

栓

栓

塞（pulmonary

thromboembolism

,

PTE），临床上起病急，栓塞后出现相应的临床表现。由于急性TEPH主要见于急性PTE，故临床上与急性PTE是同义语；而TEPH临床上主要是指慢性血栓栓塞性肺动脉高压，主要见于慢性PTE。急性与慢性PTE的时限、概念在临床上很难准确界定，一般将症状发生在1个月以内的PTE称为急性PTE。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） 急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATE33

ATEPH病情的严重程度取决于以下几个因素：栓子的大小和数量、多次栓塞间隔的时间、是否同时存在其他基础心肺疾病、个体反应的差异及血栓溶解的快慢等，可以只出观轻微呼吸困难，也可以是引起临床猝死的形式。

ATEPH是一种受遗传和环境因素影响的多基因、多因素疾病，这些危险因素主要分为原发性危险因素和继发性危险因素，其中继发性危险因素引起的ATEPH在临床上占绝大多数。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） ATEPH病情的严重程度取决于以下几个因素：栓子的大小和数34

原发性危险因素是指由于血浆中参与凝血、抗凝、纤溶过程的某些蛋白的基因突变，引起某些抗凝物质以及纤溶物质先天缺乏或功能缺陷，包括V因子突变、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏和抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)

缺乏等，可以使血栓形成的风险增加，常以反复静脉血栓栓塞为主要临床衷现。这些被认为是ATEPH的原发性因素，多以常染色体显性遗传的方式遗传，有明显

的种族差异。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） 原发性危险因素是指由于血浆中参与凝血、抗凝、纤溶过程的某些35

继发性危险因素是指后天获得的易发生ATEPH的多种临床情况，临床常见于有静脉血栓栓塞症（VTE）发病史、近期手术、恶性肿瘤、炎症反应或因其他严重疾病（血栓性静脉炎、静脉曲张、妊娠产褥期、其他内科疾病、口服某些避孕药等）住院的患者,当然，年龄可作为独立因素，随着年龄的增长ATEPH发病率逐年增高，各种危险因素可以单独或共同作用

。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） 继发性危险因素是指后天获得的易发生ATEPH的多种临床情况36

ATEPH的发生机制：肺血栓栓塞症（PTE）发生后，栓子

阻塞肺动脉及其分支达一定程度，一方面通过机械阻塞呼吸系统和心血管系统的功能；另一方面通过心脏和肺的反射效应以及神经体液因素（包括栓塞后的炎症反应）等导致多种功能和代谢变化。PTE所致病情的严重程度取决于以上机制的综合作用结果。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） ATEPH的发生机制：肺血栓栓塞症（PTE）发生后，栓子37

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是肺血栓栓塞症中的一个特殊类型，是由于血栓不能完全溶解或是在深静脉血栓(DVT)反复脱落的基础上反复多次栓塞肺动脉，血栓机化

，肺动脉内膜发生慢性炎症并增厚、血管重构，逐渐发为慢性肺血栓栓塞症（PTE），最终导致慢性肺动脉高压和肺的通气/血流比值失调，进一步发展会出现呼吸功能不全、低氧血症和右心功能衰竭。临床上起病隐匿、进展缓慢，临床表现缺乏特异性，很容易发生漏诊和误诊。慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH） 慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是肺血栓栓塞症中的一38

CTEPH决非是由血栓栓塞单一因素引起，多数学者认为机体易栓症和血浆纤溶缺酶导致CTEPH，未溶解的栓子导致主肺动脉的堵塞是发生肺动脉高压的主要原因之一

。

易栓症

(thrombophilia)

不是单一的疾病，而是由于抗凝蛋白

、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性或获得性缺陷或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的疾病状态。易栓症不同于高凝状态和血栓前状态，是指患者存在易发生血栓的缺陷。其血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） CTEPH决非是由血栓栓塞单一因素引起，多数学者认为机体易39易栓症一般分为遗传性和获得性两类。

遗传性易栓症有蛋白C缺乏症、蛋白S缺乏症、抗凝血酶缺乏症、因子ⅤLeiden和凝血酶20210A突变等，是基因缺陷导致相应的蛋白数量减少和/或质量异常所致，可通过DNA分析和/或蛋白活性水平测定发现。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH）易栓症一般分为遗传性和获得性两类。 遗传性易栓症有蛋白C缺乏40

获得性易栓症有些是容易引发血栓的疾病

，如抗磷脂综合征、恶性肿瘤、妊娠产褥期、口服某些避孕药等等；还有些则是易发生血栓的危险状态，如长时间制动、创伤、手术、高龄（老年人）等。这些危险因素单独或共同作用，导致静脉系统内皮受损、血流淤滞以及高凝状态，最终导致血栓形成。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） 获得性易栓症有些是容易引发血栓的疾病，如抗磷脂综合征、41CTEPH的发生机制：尽管人们对CTEPH的病因仍存在一定的争议，但普遍认为血栓栓塞是其主要的病因。目前认为，参与CTEPH的病理生理学机制包括以下诸多因素：血栓机械性阻塞作用神经体液因素作用肺血管结构重构肺血管原位血铨形成急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH）CTEPH的发生机制：尽管人们对CTEPH的病因仍存在一定的42

肺动脉血管重构、肺动脉内皮功能不全在肺动脉高压的彤成中发挥了重要的作用，这一机制是血管对肺动脉高压的适应性反应，但同时又加重了肺动脉高压程度，表现为血管扩张和血管的完整性丧失，内皮细胞、中层平滑肌细胞增生。其中有多种血管活性物质参与，如

NO、PG、ET-1等，它们除了影响血管的紧张性，更重要的是促进血管结构重构。

总之

，血栓栓塞肺动脉高压是一组病因和发病机制非常复杂的疾病，遗传性易栓倾向和获得性危险因素在血栓栓塞的发生、发展和肺动脉高压形成及维持过程中起重耍作用。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） 肺动脉血管重构、肺动脉内皮功能不全在肺动脉高压的彤成中发挥43低氧性肺动脉高压（HPAH）是指肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压，可分为急性和慢性两种。急性低氧性肺动脉高压主要形成机制为肺血管收缩反应增强，以肺肌型小动脉反应为主；慢件低氧性肺动脉高压除肺血管收缩参与外，肺血管还会发生形态学改变，称为肺血管结构重构。低氧性肺动脉高压（HPAH）低氧性肺动脉高压（HPAH）是指肺部疾病和（或）低氧所致肺动44低氧性肺动脉高压的发生机制低氧性肺动脉高压的发生机制包括肺血管收缩和肺血管重构两个方面。①长期缺氧可选择性抑制肺动脉KV通道α亚单位的表达，使外向性K+电流减少，细胞膜去极化，Ca2+内流增加，在引起血管收缩的同时促进平滑肌细胞增殖；低氧性肺动脉高压（HPAH）低氧性肺动脉高压的发生机制低氧性肺动脉高压的发生机制包括肺血45②缺氧可引起肺血管内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞等释放多种血管活性物质和细胞因子。缺氧时，血管紧张素Ⅱ、内皮素-1等缩血管物质合成释放增多，它们在引起血管收缩的同时，可促进血管平滑肌细胞增值。相反，具有舒张血管、抑制平滑肌细胞增值作用的NO、PGI2等物质释放减少；低氧性肺动脉高压（HPAH）②缺氧可引起肺血管内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞等释放多种46

③缺氧时细胞内ROS增多，可激活RhoA、Rho激酶，进而提高肌球蛋白轻链的磷酸化水平（MLC-P），引起平滑肌持续收缩。同时，RhoA可以与HIF-1一起上调多种增殖相关的基因表达，促进增殖；④肺血管持续收缩，可通过细胞骨架应力变化等途径促进细胞增殖。低氧性肺动脉高压（HPAH） ③缺氧时细胞内ROS增多，可激活RhoA、Rho激酶，进而47

⑤肺小动脉α-肾上腺素受体密度高，与去甲肾上腺素的亲和力大。缺氧时，交感神经兴奋，肺血管α受体增加，β受体减少，经α受体引起肺血管收缩。

实验证明，肺血管平滑肌的α1-肾上腺素受体基因的表达受氧分压调节。低氧性肺动脉高压（HPAH） ⑤肺小动脉α-肾上腺素受体密度高，与去甲肾上腺素的亲和力大48肺部疾病性肺动脉高压的发生机制

①肺泡缺氧和CO2潴留所致血液H+浓度过高，可引起肺小动脉收缩

②肺小动脉长期收缩可引起肺血管平滑肌细胞和成纤维细胞肥大增生，胶原蛋白与弹性蛋白合成增加，导致肺血管壁增厚和硬化

③某些肺部病变如肺小动脉炎、肺毛细血管床的大量破坏、肺栓塞等低氧性肺动脉高压（HPAH）肺部疾病性肺动脉高压的发生机制①肺泡缺氧和CO2潴49

④长期缺氧引起的代偿性红细胞增多症可使血液的粘度增高，肺血流阻力增加

缺氧引起肾小管旁间质细胞内HIF-1蛋白含量增多，活性增高，促进促红细胞生成素（erythropoietin,

EPO）基因表达，使EPO合成释放增多。EPO主要通过抑制原红细胞和早幼红细胞凋亡，促进其生存，从而使红细胞生存增加。低氧性肺动脉高压（HPAH）④长期缺氧引起的代偿性红细胞增多症可使血液的粘度增50

新生儿持续性肺动脉高压（

persistent

pulmonary

hypertension

of

thenewborn，PPHN）是一种缺氧性呼吸衰竭引起的，以肺动脉高压、肺血管阻力增高、左向右分流及低氧血症为特征的临床综合征。PPHN

的相关病因：1、宫内慢性缺氧围生期窒息（最常见）2、肺实质性疾病：呼吸窘迫综合征（RDS）、胎粪吸入综合征（MAS）和肺炎3、肺发育不良：包括肺实质及肺血管发育不良新生儿持续性肺动脉高压（PPHN） 新生儿持续性肺动脉高压（persistentp514、心功能不全5、肺炎、败血症6、母亲孕期服用阿司匹林、吲哚美辛等药物7、其他：遗传因素等PPHN

的病理形式：1、肺血管发育不良2、肺血管适应不良3、肺血管发育不全新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）4、心功能不全5、肺炎、败血症6、母亲孕期服用阿司匹林、吲哚52PPHN

的临床表现：明显发绀，一般吸氧不能缓解；患者可出现气急、呻吟或三凹征；听诊收缩期杂音，第二音增强；动脉血气显示严重缺氧。新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）PPHN的临床表现：明显发绀，一般吸氧不能缓解；新生儿持续53小结肺动脉高压是指在海平面、静息状态下肺动脉平均压（mean

pulmonary

artery

pressure,

mPAP)

≥

25mmHg或在运动状态下肺动脉平均压≥30mmHg，而肺毛细血管楔压（pulmonary

capillary

wedgepressure，PCWP)

或左心室舒张末压<15mmHg。

肺动脉高压可分为动脉性肺动脉高压、左心疾病所致肺动脉高压、肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压、血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉阻塞性疾病、未明和（或）多因素所致肺动脉高压等。不种类型的肺动脉高压均有各自的特点，但最基本的病理异常变化为肺血管收缩和肺血管重构。小结肺动脉高压是指在海平面、静息状态下肺动脉平均压（mean54感谢聆听好医生医学教育中心感谢聆听好医生医学教育中心55肺动脉高压的概论主讲人：王万铁温州医科大学肺动脉高压的概论主讲人：王万铁温州医科大学56教师简介••病理生理学教授，病理生理学和内科学博（硕）士研究生导师，浙江省医学重点学科（呼吸病学）和浙江省重点学科（生理学）带头人之一。现任温州医科大学基础医学院病理生理学系主任，温州医科大学缺血-再灌注损伤研究所中方所长，兼任中国病理生理学会常务理事、中国病理生理学会炎症及感染专业委员会副主任委员、中国生理学会理事、浙江省生理科学会副理事长、浙江省中西医结合学会常务理事、温州市生理科学会理事长、温州市中西医结合学会常务理事、中国病理生理杂志常务编委等职。历年来一直从事病理生理学的教学、科研及临床（内科）工作。著书52部，申报并完成课题60余项，分别达国际领先水平、国际先进水平、国内领先水平及先进水平。获得各种科技奖励50余项，发表科研论文450余篇，其中SCI收录30篇，发表教学论文近50余篇，获不同级别优秀论文奖30余项。

王万铁教授

主任医师教师简介•病理生理学教授，病理生理学和内科学博（硕）士研究生57导读

肺动脉高压（pulmonary

arterial

hypertension)

是由多种已知或未知原因引起的肺动脉压异常升高的一种病理生理状态，也是公众的重要医疗保健问题，但其发生机制至今尚未完全明了，还没有一个完全令人满意的防治措施。因此，进一步学习PAH的机制及防治显得尤为重要。导读肺动脉高压（pulmonaryarteria58学习目标

熟悉各种类型肺动脉高压的特点。

了解肺动脉高压的分类。

掌握肺动脉高压的定义。学习目标熟悉各种类型肺动脉高压的特点。了59肺动脉高压的定义

肺动脉高压的分类各类肺动脉高压的特点0102目录

03肺动脉高压的定义 肺动脉高压的分类0102目60肺动脉高压的定义01肺动脉高压的定义0161pulmonary

arterial

hypertensionPAH

定义概念：肺动脉高压是一组异源性疾病，是由不同发病机制引起的以肺血管阻力持续性、进行性增高为主要特征的临床综合征。pulmonaryarterialhypertensi62在海平面、静息状态下肺动脉平均压（

meanpulmonaryartery

pressure,

mPAP)

≥25mmHg或在运动状态下肺动脉平均压≥30mmHg，而肺毛细血管楔压（pulmonary

capillar

ywedge

pressure，PCWP)

或左心室舒张末压<15mmHg。

定义诊断标准：在海平面、静息状态下肺动脉平均压（meanpulmonar63肺动脉高压的严重程度应根据症状、

6

分钟步行距离、脑钠肽前体水平、心脏彩超、血流动力学等进行综合分析，可根据静息状态下mPAP水平分为：“轻度”（26〜35mmHg)

“中度”（36〜45mmHg)“重度”（>45mmHg)定义肺动脉高压的严重程度应根据症状、6分钟步行距离、脑钠“轻64肺动脉高压的分类02肺动脉高压的分类0265

1975

年第一次世界卫生组织(WHO)肺动脉高压会议将肺动脉高压分为“原发性”和“继发性”两类，1998年根据病理学和血流动力学特点分为5大类，到2003年肺动脉高压现代5分类框架基本确立并维持至今。2015年欧洲心脏学会（ESC)

与欧洲呼吸学会（ERS)以WHO的分类为基础，考虑病因或发病机制、病理与病理生理学特点，对肺动脉高压分类进行了更新，具有指导制订治疗方案的作用，获得国内外学者认可。分类 1975年第一次世界卫生组织(WHO)肺动脉高压会议将661.动脉性肺动脉高压特发性肺动脉高压（IPAH）；遗传性肺动脉高压（FPAH）；药物和毒物

所致肺动脉高压；疾病相关肺动脉高压（结缔组织疾病、HIV感染、门静

脉高压、先天性心脏病、血吸虫病等

）2.

左心疾病所致肺动脉高压左心室收缩性功能不全；左心室舒张性功能不全；心脏瓣膜病；先天性/获

得性左心流入道/流出道梗阻和先天性心肌病；先天性/获得性肺静脉狭窄分类1.动脉性肺动脉高压特发性肺动脉高压（IPAH）；遗传性肺动673.肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压慢性阻塞性肺疾病；间质性肺疾病；其他限制性与阻塞性通气功能障碍并存的

肺部疾病

；睡眠呼吸障碍

；肺泡低通气；长期居住高原环境；肺发育异常4.血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉阻塞性疾病慢性血栓栓塞性肺动脉高压；其他肺动脉梗阻性疾病（血管肉瘤、其他血管内肿瘤、动脉炎、先天性肺动脉狭窄、寄生虫病等）分类3.肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压慢性阻塞性肺疾病；间质685.未明和（

或

）多因素所致肺动脉高压血液系统疾病（慢性溶血性贫血、骨髓增生异常综合征、脾切除）；系统性疾

病（结节病、肺组织细胞增多症、淋巴管平滑肌瘤病）；代谢性疾病（糖原储积症、戈谢病、甲状腺疾病）；其他疾病（肺肿瘤血栓性微血管病、纤维素性纵隔炎、慢性肾功能不全、节段性肺动脉高压）。分类5.未明和（或）多因素所致肺动脉高压血液系统疾病（慢性溶69各种类型肺动脉高压的特点03各种类型肺动脉高压的特点0370

特发性肺动脉高压(idiopathic

pulmonary

artery

hypertension

，IPAH

)

是一组以肺血管阻力进行性升高和右心功能进行性衰竭为主要特征的疾病，其主要的病理改变是肺小动脉平滑肌细胞和内皮细胞异常增生及细胞外基质堆积，并出现丛样病变，血管腔逐渐闭塞。其病因未明，女/男为1.7/1，年龄平均37岁，呼吸困难是其最常见的症状并持续存在于整个病程。特发性肺动脉高压（IPAH） 特发性肺动脉高压(idiopathicpulmonary71

肺血管收缩、肺血管重构和肺血管原位血栓是特发性肺动脉高压发生发展的重要病理和病理生理基础。而遗传因素在其发病机制中的作用日益受人瞩目。例如骨形成蛋白受体Ⅱ（BMPR2）基因突变、4.1-型激活素受体样激酶

1（ALK1）基因突变、修饰基因及易

感因素。5-HT转运体在肺血管平滑肌大量存在，5-HT转运体多态性可能促进了对肺动脉高压的易感性。IPAH发病的危险因素有多种，比较公认的有HIV感染和氟苯丙胺等食欲抑制剂。特发性肺动脉高压（IPAH） 肺血管收缩、肺血管重构和肺血管原位血栓是特发性肺动脉高压发72IPAH足一类复杂的遗传性疾病，主要致病基因如BMPR2、修饰基因及环境刺激可能共同参与了肺动脉高压的发生。特发性肺动脉高压（IPAH）IPAH足一类复杂的遗传性疾病，主要致病基因如BMPR2、修73原发性肺动脉高压是以肺动脉压增加，且无继发性原因为特征的进行性疾病，可分为散发性和家族性两类。家族性肺动脉高压(familial

pulmonary

artery

hypertension，FPAH)是常染色体显性遗传，但外显率低，男:女为1.0

:

2.1-2.7。主要特征是患者的发病具有基因参与，患者的后代发病年龄提前，疾病发展更快。

临床发现，50-90%FPAH患者存在骨形成蛋白受体Ⅱ（BMPR2）基因突变，并可能有TGF-β受体突变参与。家族性肺动脉高压（FPAH）原发性肺动脉高压是以肺动脉压增加，且无继发性原因为特征的进行74雌激素与FPAH基因携带者发生肺动脉高压危险性之间的关系备受关注，是导致女性成员FPAH基因外显率高的原因。

有报道1例64岁女性，已知是FPAH基因的携带者，起始超声心动图正常。使用雌激素/黄体酮激素替代疗法（HRT)8个月。开始HRT治疗3个月，病人超声心动图和心脏插管诊断有肺动脉高压的证据。雌激素是通过活化调节基因抑制或刺激FPAH1启动子区而导致肺动脉高压，尚有待研究。家族性肺动脉高压（FPAH）雌激素与FPAH基因携带者发生肺动脉高压危险性之间的关系备受75Wagerwoort

描述了

40

例临床诊断的

PPH

的肺活检标本的病理，发现两种主要的病理分类：一、丛源性肺动脉病变：存在内膜中央层纤维化、纤维素性坏死、肺动脉中度肥厚及丛源性病变；二、血栓栓塞性肺动脉病变：存在非中央型内膜纤维化、机化的栓子和中膜的肥厚

。家族性肺动脉高压（FPAH）Wagerwoort描述了40例临床诊断的PPH76高肺血流性肺动脉高压又称为先天性体-肺（循环）分流性心脏病相关性肺动脉高压。

先天性心脏病（congenital

heart

disease,

CHD)

是小儿时期最常见的心脏病，在我国发病率约为0.8%-1.2%。在与CHD相关的肺动脉高压患者中，相当多的患者存在慢性体-肺循环分流，这种分流使肺血流量增加而导致肺血管损伤。由于检查手段（产前检查）、早期处理和治疗方法的提高，经CHD

修补术后的儿童存活到成年的数量正在逐渐增加，但是CHD

患者合并肺动脉高压仍然是CHD治疗中的一个难题。高肺血流性肺动脉高压高肺血流性肺动脉高压又称为先天性体-肺（循环）分流性心脏病相77

尽管在肺动脉高压分子病理、手术方式及新治疗方法上已取得很大进展，但先天性体-肺（循环）分流性心脏病相关性肿动脉高压仍然有很高的发病率和死亡率。多年来，人们对高肺血流所致肺血管损伤的机制进行了大量的探索，取得了许多重大突破，但其发生机制仍末完全阐明。目前认为，高肺血流性肺动脉高压的发生是由许多因素综合作用的结果，其中包括神经体液因素、细胞因子及分子遗传等。高肺血流性肺动脉高压 尽管在肺动脉高压分子病理、手术方式及新治疗方法上已取得很大78高肺血流性肺动脉高压主要病理生理特点是异常的肺血管血流动力学引起的肺血管收缩反应增强肺血管结构的重构高肺血流性肺动脉高压高肺血流性肺动脉高压主要病理生理特点是异常的肺血管血流动力学79肺血管收缩反应增强：

已知正常肺循环具有很大的扩张性，当通过肺循环的血流量增多时，肺血管代偿性扩张，肺动脉压力可基本不变。但是当肺血流量进一步增加达正常的

3

倍以上时，肺血管扩张达最大限度，将发生动力性肺血管收缩，使血管内径减小，肺血管阻力增加，促进肺动脉高压的形成。随着病情的进展，肺血管结构发生重构，这进一步加重了肺动脉高压的发展。高肺血流性肺动脉高压肺血管收缩反应增强： 已知正常肺循环具有很大的扩张性，当通过80肺血管结构的

重构：

是指血管壁细跑在高肺血流的作用下，细胞间调控失去平衡

，从而引起细胞增殖、迁移及细胞外基质产生和（或）降解的变化，导致肺血管壁结构的改变。其特征归纳如下:①内皮细胞增生、肥厚和肿胀；②肺血管外膜弹性蛋白及胶原蛋白等细胞外基质的合成与在血管壁中的沉积增多；高肺血流性肺动脉高压肺血管结构的重构： 是指血管壁细跑在高肺血流的作用下，细胞81③肺动脉中膜平滑肌细胞由静止状态的收缩表型向增殖状态的合成表型转化，平滑肌细胞增生、肥大，分泌细胞外基质增多；在正常情况下基本无发育的平滑肌前体细胞（中间细胞、周细胞）分化为新的平滑肌细胞，部分肌型动脉及非肌型动脉发生肌化，形成新的肌型动脉。高肺血流性肺动脉高压③肺动脉中膜平滑肌细胞由静止状态的收缩表型向增殖状态的合成表82

综上所述，高肺血流性肺动脉高压是左向右分流型先天性心脏病的常见并发症，其严重程度直接影响患者外科矫治手术的时机、成功率以及患者术后长期的生存质量，减缓或改善高肺血流性肺动脉高压一直是临床上颇为棘手的问题，对于其发病机制的探讨一直是该領域关注的焦点。简而言之，高肺血流量所致肺动脉高压的形成主要是由于肺血管收缩反应异常和长期高血流量导致的肺血管结构重构。高肺血流性肺动脉高压 综上所述，高肺血流性肺动脉高压是左向右分流型先天性心脏病的83

左心疾病相关性肺动脉高压是由左心疾病（左心衰竭、左心室负荷过重、左房疾病、限制性心肌病等）引起的伴有PCWP明显升高的临床综合征。

因血液通过非血管床流入左心，任何导致左心压力升高的病因均将肺动脉压力升高，这种增高是通过肺静脉高压导致的逆向性压力升高。持续的肺静脉高压会导致肺小动脉和肺静脉血管床结构改变，导致肺动脉压力进一步升高。左心疾病相关性肺动脉高压 左心疾病相关性肺动脉高压是由左心疾病（左心衰竭、左心室负荷84

该患者由于肺静脉高压将对呼吸功能产生明显的影响，主要临床表现为肺静脉增高的症状。进展迅速者表现为急性肺水肿；进展缓慢者表现为间质性肺水肿。该病最根本的治疗措施是治疗原发病。但有时即使完全纠正了心脏病变或功能，肺血管病变仍可能持续存在。左心疾病相关性肺动脉高压 该患者由于肺静脉高压将对呼吸功能产生明显的影响，主要临床表85

血栓栓塞性肺动脉高压(

thromboembolic

pulmonary

hypertension,

TEPH)

是肺动脉高压的一种，是以肺血管受累为起点，以右心哀竭为终点的一类病因复杂、诊断困难、治疗棘手、预后很差的多系统疾病，其病理生理改变涉及呼吸系统、心血管系统及免疫系统

。近年来随着人们对肺动脉高压研究的深入，对TEPH的认识也取得了长足进步。血栓栓塞性肺动脉高压（TEPH） 血栓栓塞性肺动脉高压(thromboembolicpu86

TEPH

足指来自全身静脉系统或右心的血栓性栓子脱落后，反复栓塞肺动脉或其分支，引起动脉管腔狹窄、内膜增生、

肺血管阻力增加而导致肺动脉压力持续、显著性升高的一组严重并发症。根据临床病程的长短，TEPH可分为急性和慢性两类：急性TEPH慢性TEPH血栓栓塞性肺动脉高压（TEPH） TEPH足指来自全身静脉系统或右心的血栓性栓子脱落后，反87

急

性

血

栓

栓

塞

性

肺

动

脉

高

压

（

ATEPH

）

主

要

见

于

急

性

肺

血

栓

栓

塞（pulmonary

thromboembolism

,

PTE），临床上起病急，栓塞后出现相应的临床表现。由于急性TEPH主要见于急性PTE，故临床上与急性PTE是同义语；而TEPH临床上主要是指慢性血栓栓塞性肺动脉高压，主要见于慢性PTE。急性与慢性PTE的时限、概念在临床上很难准确界定，一般将症状发生在1个月以内的PTE称为急性PTE。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） 急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATE88

ATEPH病情的严重程度取决于以下几个因素：栓子的大小和数量、多次栓塞间隔的时间、是否同时存在其他基础心肺疾病、个体反应的差异及血栓溶解的快慢等，可以只出观轻微呼吸困难，也可以是引起临床猝死的形式。

ATEPH是一种受遗传和环境因素影响的多基因、多因素疾病，这些危险因素主要分为原发性危险因素和继发性危险因素，其中继发性危险因素引起的ATEPH在临床上占绝大多数。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） ATEPH病情的严重程度取决于以下几个因素：栓子的大小和数89

原发性危险因素是指由于血浆中参与凝血、抗凝、纤溶过程的某些蛋白的基因突变，引起某些抗凝物质以及纤溶物质先天缺乏或功能缺陷，包括V因子突变、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏和抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)

缺乏等，可以使血栓形成的风险增加，常以反复静脉血栓栓塞为主要临床衷现。这些被认为是ATEPH的原发性因素，多以常染色体显性遗传的方式遗传，有明显

的种族差异。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） 原发性危险因素是指由于血浆中参与凝血、抗凝、纤溶过程的某些90

继发性危险因素是指后天获得的易发生ATEPH的多种临床情况，临床常见于有静脉血栓栓塞症（VTE）发病史、近期手术、恶性肿瘤、炎症反应或因其他严重疾病（血栓性静脉炎、静脉曲张、妊娠产褥期、其他内科疾病、口服某些避孕药等）住院的患者,当然，年龄可作为独立因素，随着年龄的增长ATEPH发病率逐年增高，各种危险因素可以单独或共同作用

。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） 继发性危险因素是指后天获得的易发生ATEPH的多种临床情况91

ATEPH的发生机制：肺血栓栓塞症（PTE）发生后，栓子

阻塞肺动脉及其分支达一定程度，一方面通过机械阻塞呼吸系统和心血管系统的功能；另一方面通过心脏和肺的反射效应以及神经体液因素（包括栓塞后的炎症反应）等导致多种功能和代谢变化。PTE所致病情的严重程度取决于以上机制的综合作用结果。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） ATEPH的发生机制：肺血栓栓塞症（PTE）发生后，栓子92

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是肺血栓栓塞症中的一个特殊类型，是由于血栓不能完全溶解或是在深静脉血栓(DVT)反复脱落的基础上反复多次栓塞肺动脉，血栓机化

，肺动脉内膜发生慢性炎症并增厚、血管重构，逐渐发为慢性肺血栓栓塞症（PTE），最终导致慢性肺动脉高压和肺的通气/血流比值失调，进一步发展会出现呼吸功能不全、低氧血症和右心功能衰竭。临床上起病隐匿、进展缓慢，临床表现缺乏特异性，很容易发生漏诊和误诊。慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH） 慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是肺血栓栓塞症中的一93

CTEPH决非是由血栓栓塞单一因素引起，多数学者认为机体易栓症和血浆纤溶缺酶导致CTEPH，未溶解的栓子导致主肺动脉的堵塞是发生肺动脉高压的主要原因之一

。

易栓症

(thrombophilia)

不是单一的疾病，而是由于抗凝蛋白

、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性或获得性缺陷或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的疾病状态。易栓症不同于高凝状态和血栓前状态，是指患者存在易发生血栓的缺陷。其血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） CTEPH决非是由血栓栓塞单一因素引起，多数学者认为机体易94易栓症一般分为遗传性和获得性两类。

遗传性易栓症有蛋白C缺乏症、蛋白S缺乏症、抗凝血酶缺乏症、因子ⅤLeiden和凝血酶20210A突变等，是基因缺陷导致相应的蛋白数量减少和/或质量异常所致，可通过DNA分析和/或蛋白活性水平测定发现。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH）易栓症一般分为遗传性和获得性两类。 遗传性易栓症有蛋白C缺乏95

获得性易栓症有些是容易引发血栓的疾病

，如抗磷脂综合征、恶性肿瘤、妊娠产褥期、口服某些避孕药等等；还有些则是易发生血栓的危险状态，如长时间制动、创伤、手术、高龄（老年人）等。这些危险因素单独或共同作用，导致静脉系统内皮受损、血流淤滞以及高凝状态，最终导致血栓形成。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） 获得性易栓症有些是容易引发血栓的疾病，如抗磷脂综合征、96CTEPH的发生机制：尽管人们对CTEPH的病因仍存在一定的争议，但普遍认为血栓栓塞是其主要的病因。目前认为，参与CTEPH的病理生理学机制包括以下诸多因素：血栓机械性阻塞作用神经体液因素作用肺血管结构重构肺血管原位血铨形成急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH）CTEPH的发生机制：尽管人们对CTEPH的病因仍存在一定的97

肺动脉血管重构、肺动脉内皮功能不全在肺动脉高压的彤成中发挥了重要的作用，这一机制是血管对肺动脉高压的适应性反应，但同时又加重了肺动脉高压程度，表现为血管扩张和血管的完整性丧失，内皮细胞、中层平滑肌细胞增生。其中有多种血管活性物质参与，如

NO、PG、ET-1等，它们除了影响血管的紧张性，更重要的是促进血管结构重构。

总之

，血栓栓塞肺动脉高压是一组病因和发病机制非常复杂的疾病，遗传性易栓倾向和获得性危险因素在血栓栓塞的发生、发展和肺动脉高压形成及维持过程中起重耍作用。急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH） 肺动脉血管重构、肺动脉内皮功能不全在肺动脉高压的彤成中发挥98低氧性肺动脉高压（HPAH）是指肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压，可分为急性和慢性两种。急性低氧性肺动脉高压主要形成机制为肺血管收缩反应