噬血细胞综合征发病机制、诊断和治疗

噬血细胞综合征（Hemophagocyticsyndrome）第1页，共30页。定义

噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH），是一种以发热、全血细胞减少、肝脾肿大、黄疸、肝功能损害、凝血异常和组织病理中噬血细胞增多为特征的临床综合征第2页，共30页。病因分类原发性HLH（家族或遗传性HLH）继发性HLH，又称反应性噬血细胞综合征（RHS）感染相关HLH:病毒(尤其EBV)、细菌、真菌、原虫等恶性肿瘤相关HLH：尤其T细胞淋巴瘤胶原血管病相关HLH第3页，共30页。HLHFamilialHemophagocyticLymphohistiocytosis(FHLH)PrimaryHLHInfectionAssociatedHemophagocyticSyndrome(IAHS)SecondaryHLH（SHLH）VAHS第4页，共30页。流行病学SHLH可发生于任何年龄人群FHLH主要见于儿童（尤其＜1岁）FHLH年发生率为1.2/百万儿童M=F有报道夏季多发与遗传、感染、肿瘤和自身免疫病有关似乎存在地理和种族差异近年来，EBV-HLH日益受到重视第5页，共30页。病因与发病机制第6页，共30页。Infection-associatedHLH

DevelopsastheresultofinfectionViral(mostcommon),bacterial,fungal,parasitesOfteninimmunocompromisedhosts(HIV,oncologic,Crohn’sdisease)第7页，共30页。2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道病毒Adenovirus（6）CMV（7）Dengue（7）EBV（16）HAV（5）、HBV（1）、HCV（1）Herpessimplex（4）HIV（11）HHV-6（4）、HHV-8（1）InfluenzaA(antigenictypeH1N1)（1）Measles（2）ParainfluenzatypeIII（1）ParvovirusB-19（9）Rubella（1）Varicellazoster（4）

第8页，共30页。2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道细菌Bacterialsepsissyndrome（7）Brucellamelitensis（3）Chromobacteriumviolaceum（1）Chlamydiapsittaci（1）Coxiellaburnetii（2）Ehrlichiasp.（4）Mycoplasmapneumoniae（2）Orientiatsutsugamushi（1）Rickettsiaconorii（1）SalmonellaTyphi

（8）Mycobacteriatuberculosis

（6）第9页，共30页。2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道真菌Aspergillussp.CandidaalbicansCryptococcusneoformansHistoplasmacapsulatum

Penicilliummarneffei

Pneumocystiscarinii

Trychophytonbeigelii

第10页，共30页。2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道寄生虫Babesiamicroti（2）Leishmaniasp.（3）Plasmodiumfalciparum（4）Toxoplasmagondii（1）Strongyloidesstercoralis（1）

Borreliaburgdorferi（1）

Leptospirasp.（1）Treponemapallidum

（1）第11页，共30页。发病机制

各种HLH的共同发病机制是T/NK细胞免疫调节功能异常，体内细胞因子（TNFα、IFNγ、IL-1等）过多，引起单核巨噬细胞增殖并且功能亢进，导致多脏器功能损害；但是各种原因引起T/NK细胞异常分泌细胞因子的确切机制仍不清楚第12页，共30页。感染相关HLH的可能发病机制第13页，共30页。FamilialHLHHereditarytransmitteddisorderAutosomalrecessiveAffectsimmuneregulationFamilyhistoryoftennegativeTriggeredbyinfections第14页，共30页。FHLH的类型类型基因位置蛋白%FHLH病理性变异数受累细胞FHLH1未知9q2.13-q22未知4个家族未知未知FHLH2PRF110q22穿孔素120%-30%＞50CTL、NKFHLH3UNC13D17q25.1UnC-13homologD20%-30%＞10CTLFHLH4STX116q24Syntaxin-11-20%3Monocyte第15页，共30页。PerforinMembranolyticproteinexpressedinthecytoplasmicgranulesofcytotoxicTcellsandNKcells.ResponsibleforthetranslocationofgranzymeBfromcytotoxiccellsintotargetcells;granzymeBthenmigratestotargetcellnucleustoparticipateintriggeringapoptosis.Withoutperforin,cytoxicTcells&NKcellsshowreducedornocytolyticeffectontargetcells.第16页，共30页。第17页，共30页。临床特征发热（60-100%）脾肿大（35-100%）肝肿大（39-97%）淋巴结肿大（17-52%）皮疹（3-65%）神经症状（脑病、假性脑脊膜炎、癫痫）（7-47%）贫血（89-100%）血小板减少（82-100%）中性粒细胞减少（58-87%）高甘油三酯血症（59-100%）高胆红素血症（74%）低纤维蛋白原血症（19-85%）高乳酸脱氢酶高铁蛋白血症第18页，共30页。诊断标准(HLH-2004)HLH：符合以下5/8条标准即可诊断A.发热＞7天B.脾大C.外周血2-3系细胞减少1.Hb＜90g/L（＜4周婴儿：Hb＜100g/L）2.PLT＜100×109/L3.ANC＜1×109/LD.高甘油三酯血症（≥2mmol/L或＞3SD正常值）和/或低纤维蛋白原血症（≤1.5g/L）E.脾、肝、淋巴结、骨髓或CNS中噬血细胞增多,无肿瘤细胞F.NK细胞（CD56+/16+）活性减弱或缺乏(在SHLH缓解时可恢复正常),数量一般正常G.高铁蛋白血症（≥500μg/L）H.血浆sIL-2R（CD25）≥2400U/mLFHLH：序列分析检测到PRF1或UNC13D基因突变即可诊断第19页，共30页。第20页，共30页。FHLH与SHLH鉴别年龄怀疑SHLH时也要排除FHLH系统性少年发病类风关(soJRA)--巨噬细胞激活综合征(MAS)—FHLH-2(NK细胞PRF1表达↓)SHLH有病因:感染(病毒:EBV,细菌,真菌,寄生虫)自身免疫病:soJRA、SLE遗传性免疫病:如XPL:SH2D1A或BIRC4基因突变→EBV→致死性传单或B-NHL肿瘤:淋巴瘤(尤其T-NHL)代谢病临床特征不能鉴别,感染也是FHLH的主要诱因分子遗传学检测是鉴别二者的根本手段,但阴性不能排除FHLH第21页，共30页。治疗支持治疗对因治疗化学免疫治疗诱导治疗继续治疗Allo-HSCT第22页，共30页。HLHPtsIf2ndHLHTreatcauseofimmunereactivationIfpersistentconsider1stHLH8wksChemo-immuFamilialDiseaseResolvednon-familial

Persistentnon-familialStoptherapyReactivationContinuationtherapy,BMTifdonorContinuationtherapy,BMTifdonorContinuationtherapy,BMTifdonorManagement第23页，共30页。HLH-94方案诱导治疗(共8周):VP16150mg/m2,biw×2w→qw×6wDEX10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w→1.25mg×1w→逐减×1wCNS受累者ITMTX+DEX最多4次,于第3周开始继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者

DEX10mg/m2/d×3d分别于第10、12周…VP16150mg/m2×1次分别于第10、12周…CSA每天口服以达谷值≥200μg/LAllo-HSCT：选择最佳供者,FHLH尽早移植第24页，共30页。HLH-2004方案诱导治疗(共8周):VP16150mg/m2,biw×2w→qw×6wDEX10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w→1.25mg×1w→逐减×1w

CSA3mg/kg,po,Bid(以达谷值≥200μg/L)CNS受累者ITMTX+DEX最多4次,于第3周开始继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者

DEX10mg/m2/d×3d分别于第10、12周…(d8-10)VP16150mg/m2×1次分别于第10、12周…(d14)CSA每天口服以达谷值≥200μg/LAllo-HSCT：选择最佳供者,FHLH和复发SHLH尽早移植第25页，共30页。HLH-94Results113patientstreatedonprotocol56%(63/113)aliveatmedian37.5m.3yearOS55%+/-9%BMTpatients(n=65)3yearOS62%Only15/65patientshadmatchedrelateddonors.Themajoritywereunrelated.第26页，共30页。儿童HLH疗效比较不治疗组（n=121；1983年）：1年OS5%

HLH-94治疗组（n=113；2002年）：5年OS55%其他治疗组（n=122；1996年）：5年OS22%

第27页，共30页。HLH-94治疗EBV-HLH78例中位随访43个月的结果:早期（8周内）死亡：11例（14.1%）早期（8周内）治疗：47/78例CR，20/78例PR临床复发：13例（19.4%）Allo-HSCT：12例难治/复发者晚期死亡:8例(包括1例t-AML、4例复发、3例TRM)随访期内总生存率：59/78例（75.6%）第28页，共30页。预后部分SHLH病例在支持治疗(如IVIG)下可完全缓解成人患者或CNS受累者不接受化学免疫治疗常不能长期缓解EBV-HLH容易复发,需要Allo-HSCTEBV以外的感染相关HLH预后相对好,