(2)(张石革)中国执业医师培训-09-6北京中国国家处方集方案课件

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2010年国家执业医师药师培训《中国国家处方集》疾病药物治疗精髓MARROWOFDRUGSTHERAPYON《CHINESENATIONALFOMULARY(CNF)》北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院卫生部《中国国家处方集》《全国合理用药监测》办公室张石革jst_zsg@2010年9月6日-北京2

2010年执业医药师培训课题汇报提纲：一.《中国国家处方集》概览二.《中国国家处方集》的应用价值三.《中国国家处方集》主要的安全和有效药物治疗方案3

解读《中国国家处方集》

党的“十七大”报告中指出：“为群众提供安全、有效、方便、价廉的医疗卫生服务”，“建立国家基本药物制度，保障群众基本用药”。

2009年《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的意见》中，重申建立国家基本药物制度。并由卫生部、发改委、财政部、药监局等制定了《国家基本药物目录管理办法(暂行)》。

为贯彻国家药物政策，国务院发布《关于发展城市社区卫生服务的指导意见》；同时卫生部等发布《关于加快推进新农合医疗试点工作的通知》：“加强农村医疗监管，制定合作医疗基本药物和诊疗目录，严格规定目录外药品和诊疗费用占总医药费用的比例”。5

解读《中国国家处方集》为什么要制订《中国国家处方集》？

当前,药物性损害已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中后，位居第5。据2005年报道，美国住院患者发生药物性损害而死亡的病例约10万例；2006年美国又有10万例住院患者因ADR死亡,在住院者死因排序第4位;

挪威年均因ADR死亡约占住院患者的11.5%;

法国年均因ADR死亡约占住院患者的13.0%;

英国年均因ADR死亡约占住院患者的16.0%。

2002年，WHO在世界卫生大会上商定“关于患者安全的决议”。统计表明，在发达国家，每10名患者即有1名在接受医院治疗时受到伤害。6

解读《中国国家处方集》7解读《中国国家处方集》8

解读《中国国家处方集》

据联合国公报，除正常和疾病外全球人类非正常死因排序为:表１．2005年全球人口非正常死因排序和人数——————————————————————————————————————排序非正常死因死亡总数(万人次)——————————————————————————————————————1药品不良反应和不良事件201.02工伤110.03自杀101.0

4道路交通事故99.95暴力冲突与事件56.36战争50.27艾滋病31.28职业事故21.0——————————————————————————————————————10

解读《中国国家处方集》12

解读《中国国家处方集》

依据权威数据统计：2005年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为170万例，其中涉及药物纠纷的63万例，占纠纷总数的37%。14

解读《中国国家处方集》2007年甲氨蝶呤(长春新碱)污染事件－下肢马尾神经以下瘫痪(298例儿童)2007年培高利特(协良行)召回事件－心脏瓣膜病(272例)2007年替加色罗(泽马可)召回事件—心血管事件(27例中风)2007年含钆造影剂(马格维显)问题—肾源性纤维化皮肤病2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市—儿童123例死亡2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件—过敏2007年胸腺肽注射液事件—过敏2008年美国百特公司肝素钠注射剂(杂质类肝素)召回事件—过敏性休克（81例死亡）2008年江西人免疫球蛋白事件—６例死亡2008年海南刺五加注射液(污染毒素)事件—3例死亡、3例中毒

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解读《中国国家处方集》2008年头孢曲松钠注射剂事件(截止2007年6月,国家ADR监测中心共收到80余万ADR/ADE,抗感染药约占50%;其中头孢曲松钠有26000余份,占3%,其中严重者1173份(含死亡80例);2008年吗替麦考酚酯(骁悉)事件-增加孕妇流产和先天畸形风险,由妊娠给药C级降为D级;2008年抗癫痫药/抗抑郁药事件-增加自杀风险,前者是安慰剂的2倍!;后者主要是青少年;2008年刺五加注射液事件(3人死亡);2008年茵栀黄注射液事件(1人死亡);2009年双黄连注射液事件(2人死亡);上述药品均经过严格的上市前审批。16

解读《中国国家处方集》

二、严格审批为何不能截制不良事件

药品不良事件始于1890年，当时，临床应用甘汞治疗便秘和祛虫，结果至1950年导致儿童患肢端疼痛病，总计585例儿童死亡。此后，醋酸铊(铊中毒10022例)、二硝基酚(白内障，10004例失明，其中9例死亡)、非那西丁(肾损伤、溶血505例死亡)、氨基比林(粒细胞缺乏、2082例死亡)、硫代硫酸金钠(骨髓损伤，303例死亡)等事件不断出现！均在上市前未经严格审查。因此，公众开始置疑1906年颁布的《联邦药品法-维莱法案》(PFDA)。17

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1937年春，美国田纳西洲一私人药厂厂主马森吉尔(药师)和首席工程师，应用带甜味的二甘醇替代糖和乙醇以助磺胺溶解，配制口服液(磺胺酏)。结果当年就有大量肾衰竭者出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，草酸分子中由两个羧基直接相连，其酸性比其他二元酸都强,具有强肾毒性，造成草酸钙结石、肾皮质损伤和肾衰竭，导致358人发生肾衰竭，其中107例死亡。结果工厂倒闭，厂主自杀。18

解读《中国国家处方集》

1937年的“磺胺酏”事件，证明了药品上市前需进行安全性审查的必要性，为此，公众强烈要求对药品法律进行修改与补充。1938年6月，在“磺胺酏”事件发生数月后，美国国会通过《联邦食品、药品和化妆品法》(FoodDrugandCosmeticAct，FDCA），以替代1906年的PFDA。此后，美国法规要求新药须经FDA毒理/安全性检查，批准后方可上市。但不良事件仍未结束！20

解读《中国国家处方集》沙利度胺(反应停)的由来

1957年，德国梅瑞公司购买格郁能药厂研制专利药沙利度胺，治疗妊娠初期的恶心、呕吐等反应，以商品名“反应停”(Kevodon)作为OTC销售,在欧美、非洲、澳洲和日本上市;仅德国在1959年每日约100万个妇女服用;每月销售量达1吨之多;先后有46个国家应用。但1959后陆续出现畸胎儿，在使用“反应停”前，德国“海豹胎”出生几率为1/10万，到了1961年，出生几率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”总计有10016例，而致出生前死亡的约7000例,另有多发性神经炎1300例。21

解读《中国国家处方集》23

解读《中国国家处方集》

梅瑞公司在上市7个月后在美国FDA申请注册，负责审评专家是凯尔西医生(药师)，她认为所申报的人为证据多于试验研究，要求提供对妊娠妇女无害证据(3代生殖毒性)。但公司未做动物试验而未获批准。如在美国上市，据专家保守估计还会有10000多例“海豹胎”出现！25

解读《中国国家处方集》但自1965年后ADE仍不间断，引起人们警戒意识————————————————————————————————————时间国家药品名称损伤事件死亡例数————————————————————————————————————1960～65英美澳异丙肾上腺素心率失常、心衰35001963～72日本氯碘喹啉脊髓病变、失明7856，死亡3971933～72美国乙烯雌酚阴道腺癌>3001968美国普拉洛尔(心得宁)眼黏膜损害>22571969～70日本氯碘羟喹亚急性脊髓视神经病10000，死亡6781972～94日本小柴胡颗粒间质性肺炎188，死亡22例1970～84中国左旋咪唑/四咪唑脑炎200121984～92中国乙双吗啉白血病1401989～92美国氟卡尼传导阻滞、心脏骤停500042003中国关木通(龙胆泻肝丸)肾损伤106————————————————————————————————————26

解读《中国国家处方集》为什么上市前审批不能有效地遏制不良事件？(1)上市前临床研究中的样本病例太少

由于时间、经费或试验样本的限制，上市前临床研究样本量仅500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)。(2)入选的病例太轻，有人为的条件,用药时间短。(3)合并用药少，合并用药后的相互作用又变幻莫测-酶代谢。西伐他汀+吉非罗齐，出现肌无力的致死性横纹肌溶解症。美国已有31例患者在服用后死亡，其中12例报告中联合使用了吉非罗齐。(4)研究不规范，报喜不报忧！27

解读《中国国家处方集》(5)药品有迟发反应，常发生于用药数月、数年乃至数十年后，甚至隔代！在上市后大量人群和长时间应用后，才会被发现！如非那西丁于1887年上市，至1959年才证实其有严重肾、血液毒性(肾病>2000人，死亡500人)，对其实施管制已在1974年，前后间隔87年之久；苯丙醇胺复方制剂于1961年上市，时至2000年由美国进行一项历时5年有2千例大样本、对照研究发现，其可使感冒者发生脑卒中几率增加50％；对用来减肥者患中风危险的几率增加316倍。28

解读《中国国家处方集》已烯雌酚致女性阴道癌的危险性可跨代遗传

1938年，英国Dodds公司合成第一个非动物雌激素－己烯雌酚，在1940～1970年为保胎和治疗不孕症而广泛应用，仅在美国即有近千万例妊娠期妇女服用。30

解读《中国国家处方集》31

解读《中国国家处方集》(6)基因组的多态性

非小细胞肺癌(NSCLC)患者40%～80%有表皮生长因子受体(EGFR)过量，过量EGFR导致肿瘤细胞快速生长、转移。选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼主要针对于肿瘤细胞过多的EGFR，而对不产生EGFR的正常细胞无作用，其疗效对不同的肺癌者存在显著性差异。

2006年～2007年10月，中、日、新加坡等9个国家87个医学中心启动一项IPASS的循证医学研究，比较临床晚期非小细胞肺癌一线使用传统化疗和吉非替尼的效果。结果证实：某些具有表皮生长因子受体基因突变特征的患者最能从吉非替尼治疗中获益，而不具有这样的特征的患者一线传统化疗药获益更多。

由此可见,对肺癌患者用药前应进行基因筛查！

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解读《中国国家处方集》33

解读《中国国家处方集》超速代谢型患者，用前药常规剂量可引起中毒一月产男性新生儿，其母因外阴切开术镇痛而服可待因一次60mg，一日2次，产后母乳喂养新生儿出现嗜睡、纳差，第10天体重与出生时相同，第12天皮肤呈灰色，呼吸困难，第13天死亡。尸检正常，吗啡血药浓度达70ng/mL。可待因为前药，经CYP2D6代谢变成吗啡而发挥镇痛作用。基因酶谱检查，此产妇为CYP2D6基因多态性的UM型。一般正常乳母口服可待因60mg，q6h，多次服后吗啡血药浓度为1.9～20.5ng/ml，新生儿为0～2.2ng/ml。已多次试验证实，正常情况下可待因剂量仅10%被CYP2D6代谢，而UM型者却可使＞80%被代谢成活性吗啡，对产妇保存10天的乳汁检测，其乳汁吗啡浓度高达87ng/mL,因此，产妇曾主诉思睡和便秘，与新生儿的吗啡中毒是一致的。UM者与EM者服用同等剂量可待因后，血清吗啡浓度至少增加50%，严重中毒者可致死。34

解读《中国国家处方集》血浆蛋白结合少患者，游离的药物浓度高

患者女性，25岁，因癫痫强直阵挛性发作入院，静注负荷量苯妥英800mg并口服维持量250mg/d。测得苯妥英的总浓度为3.6μg/ml(治疗浓度范围是10～20μg/ml)，医生考虑到药物尚未达到治疗浓度范围，增加剂量400mg/d。患者出现痉挛等类似癫痫发作症状。测得血药浓度为10.9μg/ml，医生拟再次增加苯妥英剂量。药师查房发现患者的白蛋白为2.0g/L(正常范围是34～48g/L)，于是推荐检测患者的游离苯妥英浓度。结果游离苯妥英浓度达4.9μg/ml(治疗浓度范围是1～2μg/ml)，判定患者为苯妥英中毒症状。因此建议降低苯妥英的剂量250mg/d。患者中毒症状逐渐消失，也未再癫痫发作。35

解读《中国国家处方集》(7)临床不合理用药状况十分严重！不容乐观

临床用药中，医务人员出现过错或低级错误：

不对症(坦洛新用于降压、阿托伐他汀钙用于补钙)

超适应证(二甲双胍用于减肥；)

错用药(肠球菌感染应用克林霉素，先天耐药)

使用过期药、超剂量和疗程(围术期预防用药16天)

用法错误(大观霉素静脉注射)

禁忌证下用药(司来吉兰用于前列腺增生者；脂肪乳用于胰腺炎者)等

患者发生ADR后，救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的。这种过错与ADR有着本质的不同，则转变为ADE。36

解读《中国国家处方集》

2007年，卫生部医院管理研究所按《抗菌药物临床应用指导原则》，对全国118所三甲医院围术期预防用药调研，结果存在着严重、惊人的不合理现象：★3557例手术中，预防用药平均总天数：1类切口7.4天；2类切口7.6天；3类切口10.5天。★1类切口预防性用药集中在3代头孢菌素、氟喹诺酮类、头孢菌素+β内酰酶抑制剂、2代头孢菌素、硝基咪唑类等；选择1代头孢菌素的病例仅为15.9%。★56.6%手术选择联合用药，抗生素+甲硝唑(多为无指征联合，仅涉及口腔、下消化道、阴道术+抗厌氧菌药甲硝唑）。★17.4%病例在术前用药，平均用药1.7～2.4天。★仅30.4%病例在术前2h内开始用药。

崔德健，程迎球,黎占良.中国医院用药评价与分析杂志,2010年,10(3)：194.37

解读《中国国家处方集》为保证用药安全，国家主管部门全方位举措：倡导合理用药；颁布文件《38号》《指导原则》；规范处方行为，2007年实施《处方管理办法》；起草法规，《围术期预防应用抗菌药物指导原则》卫生部于2007年9月制订中国首部《中国国家处方集》(ChineseNationalFormulary,CNF)；2009年2月卫生部成立《合理用药专家委员会》；2008年3月发文委托中国医院协会成立《全国合理用药监测系统》，从处方、病例、不良事件全面监测用药安全性。38

解读《中国国家处方集》

《中国国家处方集》特点

《国家处方集》是合理用药的专业指导性专著，也是实施国家基本药物制度纲领性文件。其编写依据药理学、药物治疗学、临床诊疗学，使其具有科学性；体现药物政策与合理用药的原则，具有指导性；由200多名两院院士、专家编写,具有权威性;同时借鉴国际经验，结合国情，体现中国特色，具有实用性；此外，也兼顾经济、文化、地域的不同，使其具有代表性。《处方集》并定期更新，使其具有时效性。

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解读《中国国家处方集》

《中国国家处方集》依据

《国家处方集》根据《WHO示范处方集》、《国家基本药物目录-基层医疗卫生机构配备使用部分》(2009年版)、《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》(2009年版)、卫生部《临床诊疗指南》(2007～2009年版)、《中国药典-临床用药须知》(2010年版)等编写。40

解读《中国国家处方集》《中国国家处方集》结构

参照《英国处方集》(BritishNationalFomulary,BNF)54版模式，《中国国家处方集》结构分为总论、各论、附录、索引4个部分；并设有版权页、序、前言、编委会名单、目录、导读、致谢等内容。41

解读《中国国家处方集》1.1总论(Summary)

介绍《处方集》的内容，对处方管理规则、不良反应管理规则、特殊人群用药原则作出规定：(1)处方管理规则：包括处方管理一般规则、处方开具规则、处方调剂规则、监督管理规则等。(2)药品不良反应管理规则：不良反应报告规则、评价与控制规则等。(3)特殊人群用药原则:

包括儿童、老年人、妊娠及哺乳期妇女、肝肾功能不全者的用药原则与剂量调整方案。42

解读《中国国家处方集》1.2各论(Individualdemonstration)

结合中国国情、治疗习惯、专业设置等因素，依据临床医学分支系统和学科，《国家处方集》按20个系统(章)分类，包括神经与精神疾病、呼吸、消化、心血管、内分泌、血液、风湿免疫与骨关节、泌尿、感染、肿瘤、营养与调节水电解质平衡、妇产、眼、耳鼻喉、口腔、皮肤、麻醉、疫苗、解毒与诊断用药。43

解读《中国国家处方集》《中国国家处方集》正文第四章本章包括下列常见疾病的药物治疗方案1.心力衰竭2.心律失常3.高血压4.心绞痛5.急性心肌梗死6.血脂异常44

解读《中国国家处方集》

各章中主要描述临床已确诊的常见、多发和以药物治疗为主的疾病，疾病概述仅作为引导，为药物治疗作铺垫，不涉及疾病的流行病学、鉴别诊断，重点放在药物治疗(首选、次选、备选方案)、用药适宜性(诊断、适应证、禁忌证)、重要提示(注意事项、不良反应)、合理用药原则(给药途径、剂型、用法与用量)等医、药师应当掌握的知识，体现疾病临床诊疗指南的主要精髓。45

解读《中国国家处方集》1.3附录(Appendix)

附录从应用性角度出发，将医务人员常用的重要的提示、参数等详细列出，作为各论的有益补充，也作为临床合理用药的参考，提示处方用药必须顾忌和查阅的问题。包括肝细胞色素同工酶对药物代谢的影响、药物相互作用、药品使用提示标签、中毒与急救用药、药动学参数、常用药物皮肤敏感试验的药液浓度等重要信息。46

解读《中国国家处方集》1.4索引(Index)

索引以疾病名称+药品通用名称共同编排，分别排列中、英文和英中文对照索引，方便检索和使用。47

解读《中国国家处方集》《中国国家处方集(化学药品与生物制品卷)》总体字数1783千字;分20章；阐述199种疾病的药物治疗方案;

收录药品1336种;

函盖《国家基本药物目录》(基层医疗卫生机构配备使用部分)205种、《国家基本医疗保险、工伤、生育报销药品目录》1164种48

解读《中国国家处方集》《处方集》对医院用药的指导意义2.1规范处方行为

《国家处方集》作为合理用药的专业指导性文件，可规范具有开具、调配和执行处方的医疗机构的专业人员(医药护)的行为。对已明确诊断的疾病的用药方案均已明示,既可遵照执行；同时又作为合理用药的理论依据，提出药学监护和处方监督措施，进行处方分析和用药评价。避免滥用、过度应用和不合理应用，节约有限的医药资源。49

解读《中国国家处方集》《处方集》对医院用药的指导意义2.2提供评估依据药物和治疗学委员会(DTC)在全球医疗实践中，在促进医院的合理用药，提高医疗水平，控制用药，降低医疗成本等起到显著的作用。我国正准备在二级以上医院逐步建立DTC，而《处方集》可作为DTC制定《医院处方手册》和评价医院用药标准，并据此实施对医药人员的监督和教育。提高药师地位和药学监护理论的依据。50

解读《中国国家处方集》

《处方集》对医院用药的指导意义2.3提高诊疗水平

《处方集》包含199种疾病的药物治疗方案，对自由度较大且路径不同的治疗方案可统一，提高药物水平。如对稳定型心绞痛且无禁忌证者应首选β-受体拮抗剂(β-RB),其可减少心绞痛发作、增加运动耐量，常用美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛等;

心绞痛急性发作时可给予硝酸甘油(一次0.3～0.6mg)或硝酸异山梨酯(一次5mg)舌下含化;缓解期可选用缓释或长效硝酸酯类制剂，如单硝酸异山梨酯、硝酸甘油皮肤贴片。对不稳定型心绞痛且无低血压或禁忌证者，应及早应用β-RB。对症状缓解不理想者加用钙通道阻滞剂(CCB)。在心绞痛发作时伴有ST段抬高者，CCB为首选，并避免单用β-RB。

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解读《中国国家处方集》《处方集》对医院用药的指导意义2.4保障用药安全

《处方集》强调安全用药，提示药品的禁忌证、不利的相互作用、基因组和对CYP代谢的影响。规避ADR和ADE。如国外数项研究报道，由索拉替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂所致的3～4级不良反应包括疲乏、手足综合征、皮疹和高血压；血压升高可能与药物减少血管形成的数量、破坏内皮细胞功能、改变NO的代谢有关。应对措施选用ACEI或ARB以降压，但不能服用CCB（均由CYP3A4代谢）。52

解读《中国国家处方集》血管紧张素转换酶抑制剂可致畸胎

借鉴美国FDA发布关于ACEI的忠告:与母体未曾使用任何抗高血压药的婴儿相比，在妊娠初始3个月暴露于ACEI下的婴儿，有出生缺陷的风险。早期研究发现，ACEI在妊娠后6个月可能影响胎儿发育。所有ACEI说明书都强调妇女在妊娠后6个月应尽可能避免胎儿暴露于ACEI下，否则可能造成胎儿发育异常，尤其是肾组织发育异常。因此，现有ACEI药品说明书都包含一个黑框警告。在妊娠用药分级目录中，后6个月使用被列入目录D，初始3个月使用被列为C。53

解读《中国国家处方集》含钆造影剂致肾源性纤维化和皮肤纤维化

2007年根据不良反应信息,FDA及时发出通知,要求生产用于MRI含钆造影剂(GBCAs),如钆双胺、钆喷酸葡胺、钆贝葡胺等的企业修改说明书,增加黑框警告。禁止用于严重肾功能不全者(肾小球滤过率GFR<30ml/(min·1.73m2)及待接受或正接受肝移植的患者,因这些患者使用GBCAs后,可致肾源性系统性纤维化病(NSF)/肾源性纤维化皮肤病(NFD);新生儿,1岁以下小儿,妊娠及哺乳期妇女慎用。自2006年3月29日报告第1例至今,全球已有200例报告;在重症肾病患者的发生率为3%～4.3%。54

解读《中国国家处方集》

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解读《中国国家处方集》罗格列酮的安全性受到警告

2007年5月21日NEnglJMed在线发表了美国ClevelandClinic的Nissen教授等的“罗格列酮(文迪雅)可增加心肌梗死和心血管死亡的危险性”

Meta分析重要文章;共纳入42个RCT15560例平均年龄56岁、随访至少24周口服罗格列酮的MD患者;对照组12283例服用安慰剂或其他口服降糖药;

结果用药组发生心梗86例,心源性死亡39例;对照组分别为72例和22例,心梗OR比为1.43;心源性死亡OR比为1.64。56

解读《中国国家处方集》

《处方集》对医院用药的指导意义2.5敦促学科发展

《处方集》吸纳最新医学进展和大样本循证结论，如肾素抑制剂阿利克仑对天然的血管紧张素原具有高度的选择性，直接抑制肾素而降低肾素活性、血管紧张素Ⅰ、Ⅱ水平。但对血管紧张素转换酶几无亲和力，同时也不增加缓激肽和P物质水平。其作用于RASS初始环节，减少血管紧张素原向血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的转化，从源头上减少AngⅡ的生成。57

解读《中国国家处方集》

《处方集》对医院用药的指导意义3.5敦促学科发展

同时，在老年高血压治疗中，宜警惕灌注不良综合征和老年人体位性低血压与心血管事件的发生与全因死亡的相关性。国外一项针对大于85岁老年高血压者4年随访报告提示：收缩压<120mmHg者，死亡率明显，增高达81.4%。提示降压并非“越低越好”。58

解读《中国国家处方集》

《处方集》对医药企业的指导意义1.促进医药创新和研发2.促进医药市场的规范纳入《处方集》的药品将利于良序竞争，节制市场混乱。3.促进产品的市场推广成为《处方集》的首选、次选和备选方案的药品将利于企业的营销。4.监督产品的安全

《处方集》的药品将利于企业监控药品的毒性、副作用、不良反应等，为安全发展提供屏障。避免灾难性打击。59

解读《中国国家处方集》60

解读《中国国家处方集》61

安全有效的药物治疗方案

1.血栓的概述

血栓(Thrombus)即血液在血管中所形成的血块，是血液流动中发生凝聚所成，类似栓子阻塞血管，包括心梗、脑、肺、外周、深静脉栓塞等。组成血栓的成分有：①血小板；②纤维蛋白；③红细胞等，通过血小板的黏附作用把大量的纤维蛋白、红细胞网络在一起而形成聚合体。其中血小板起关键凝集作用，而起填充物支撑骨架作用的则是红细胞和纤维蛋白。

与普通血块相比，血栓在排列和密集程度上有着不同：①血小板、红细胞、纤维蛋白体呈非均匀分布；②网状体十分密集；③由血栓密集的非同一结构组成；④血栓在体内形成。

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安全有效的药物治疗方案63

安全有效的药物治疗方案

促进血栓形成的直接因素，归纳为血管壁改变(动脉粥样硬化、斑块)、血流变、血液性质改变等3个方面。血栓直接堵塞血管；或栓子脱落游走。具体原因：①血管壁损伤的程度和范围；②血小板数量和聚集力；③凝血因子亢进，血浆纤维蛋白原浓度增高；④红细胞数量增加；⑤红细胞聚集力增加；⑥红细胞变性能力降低；⑦血黏度增高；⑧内分泌代谢异常，如糖尿病、高血压、肥胖病、凝血因子异常、精神与遗传因素等。高血压和高脂血症均促进动脉血管壁硬化，属于血栓形成的高危隐患；而红、白细胞数量增加，变性能力降低则是体内促进血栓形成的危险因子。64

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安全有效的药物治疗方案

在动脉粥样硬化斑块破裂基础上血小板黏附、聚集，是动脉粥样硬化血栓形成而致心肌梗死、脑卒中等缺血事件的始动因素。缺血性脑卒中（脑梗）发生与脂质代谢障碍、血管内膜损伤、血管腔狭窄、闭塞、痉挛、脑血流减少有关。血栓的治疗原则:(1)抗动脉硬化、控制血压；心血管事件和血栓温床；(2)对抗血小板凝集;降低血栓形成骨架；(3)降低血纤维蛋白原浓度;降低血栓形成基质；(4)降低红、白细胞数量，血液黏度；减少填充物(5)抗凝、溶栓，抑制血栓形成，使已形成血栓溶解；(6)

降低颅内压等。保护脑组织，减少损伤。71

安全有效的药物治疗方案2.抗血小板药的作用对抗血小板活性和凝集，改善动脉系统血栓性疾病如冠心病、脑血管疾病、外周动脉闭塞性疾病等早、远期预后，目前主要有以下几种：

(1)环氧酶抑制剂：阿司匹林

(2)二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂：噻氯匹定、氯吡格雷、西洛他唑、普拉格雷

(3)血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体抑制剂：阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽、拉米非班

(4)磷酸二脂酶抑制剂：双嘧达莫

(5)血栓烷合成酶抑制剂：奥扎格雷、达唑氧苯72

安全有效的药物治疗方案2.1权衡心血管和出血事件利弊-治疗风险

研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2～4倍。当与氯吡格雷合用时，消化道出血发生率明显高于单药治疗。对老年患者PCI术后双重抗血小板治疗的3个月随访发现，90%的患者至少存在1种消化道损伤!

即使小剂量阿司匹林也可致消化道损伤，不同剂型阿司匹林发生消化性溃疡及消化道出血危险无差异。阿司匹林导致的上：下消化道损伤的比例为21：1

常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便。常见病变：食管炎、消化道糜烂、溃疡、威胁生命的消化道穿孔及出血，及少见的肠膜样狭窄病变等。73

安全有效的药物治疗方案抗血小板药导致出血和溃疡的机制阿司匹林—抑制环氧酶—抑制内源前列腺素合成—失去胃肠黏膜保护作用—致黏膜-碳酸氢盐屏障功能减退—使其更易受到传统危险因素(酸、酶、胆盐)的侵害—消化性溃疡阿司匹林—破坏黏膜屏障—直接损伤胃黏膜—减少内皮细胞增生—减少溃疡床血管形成—延迟溃疡愈合阿司匹林—抑制血栓烷A2—抑制XX血小板聚集—出血阿司匹林—抑制肝脏凝血酶原合成—出血氯吡格雷—抑制二磷酸腺苷—抑制血小板聚集—出血74

安全有效的药物治疗方案75

安全有效的药物治疗方案2.2掌握阿司匹林的适宜剂量和给药时间

一项纳入287项研究的荟萃分析显示：阿司匹林75mg/d，心血管事件下降比例不足15%，75～150mg/d下降32%，为最大疗效，150～325mg/d下降不及25%。

阿司匹林普通制剂于晨起6～8时服用，药效高,体内排泄和消除慢；而阿司匹林肠溶制剂服后需3～4小时才达血药峰值，如上午服用则不能起到最佳保护作用。且18～24时是人体新血小板生成的主要时段，晚餐后30～60分钟是服用最佳时间。但应控制血压85/135mmHg!

AntithrombiticTrialistsCollaboration..BMJ，2002，324：71.76

安全有效的药物治疗方案2.3评价氯吡格雷与阿司匹林合用的优劣氯吡格雷或噻氯吡定+阿司匹林合用对血小板的抑制作用增强，但不良反应比单用阿司匹林、噻氯吡定或氯吡格雷发生率更高。

2006年在ACC/AHA年会宣布阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的研究(CHARISMA)结果。研究纳入15603例≧45岁心脑血管事件高危者，随机分为阿司匹林＋氯吡格雷组(阿司匹林75～162mg/d，氯吡格雷75mg/d组；n=7802)及单用阿司匹林(75～162mg/d，n=7801)组，随访期28个月。77

安全有效的药物治疗方案2.3评价氯吡格雷与阿司匹林合用的优劣主要观察终点为心梗、脑卒中、心血管死亡、因不稳定心绞痛、血管成形术而住院率；次要终点为严重出血、颅内出血等。结果两组的疗效无差异，主要终点的累计发生率分别为7.2％和7.2％(RR=0.9，P=0.22)；但严重和中度出血在氯吡格雷+阿司匹林组高于阿司匹林组(RR=1.25和1.62)。在心血管疾病一级预防上，单用阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林几无差异；在心血管疾病二级预防上，致中度出血几率上，氯吡格雷+阿司匹林组高于单用组。

HallasJ，DallM，AndriesA，etal..BMJ,2006,11(3)：1.78

安全有效的药物治疗方案

阿司匹林对急性缺血性心血管事件者，如心梗、不稳定型心绞痛、缺血性脑卒中、一过性脑缺血发作等，若无禁忌，应尽快给予150～300mg/d，1～7日后改为75～150mg/d，长期服用。对所有诊断为冠心病或缺血性脑卒中者均应长期服用100mg/d(75～150mg/d)作为二级预防。冠状动脉支架置入术前1日起口服150～300mg/d，1～6月(置入裸支架者1个月，药物支架3～6月)后75～150mg/d。

79

安全有效的药物治疗方案2.4阿司匹林所致溃疡的高危人群：

阿司匹林并非人人皆宜！有用药史、女性、65岁老年人、消化道溃疡或出血史、合并Hp感染、联合抗血小板或抗凝治疗，合用NSAID、糖皮质激素治疗者阿司匹林导致的消化道损伤随患者年龄和剂量增加而明显增加；服药后1～12个月为消化道损伤的高发阶段；合并Hp感染和联合用药者更危险。为减少抗血小板药的消化道损伤，应注意识别高危人群，长期应用抗血小板药阿司匹林、氯吡格雷与抗凝药华法林时，应将剂量调至最低：阿司匹林75～100mg/d，氯吡格雷75mg/d，INR目标值为2.0左右。80

安全有效的药物治疗方案2.5警惕氯吡格雷+PPI所致心脏突发事件

发生消化道损伤是否停药需平衡患者的血栓和出血风险?最新临床观察显示(15353例)：氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏突发事件及死亡率(增加50%)，应对患者综合评估收益与风险个体化处理。(氯吡格雷+奥美、兰索、泮托、埃索美拉唑)均经CYP2C19、CYP2C8、CYP3A4代谢！是否选择雷贝拉唑、雷尼替丁！奥美>兰索>埃索>泮托>雷贝(极少代谢)

对阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代治疗，建议给予阿司匹林联合PPI治疗。均需监测长期抗血小板治疗时的消化道损伤，注意有无黑便，定期行便潜血检查。

WelsbyIJ，AlexanderMJ，BorelCO，etal..Lancent，2006，367：1665～1673

孙忠实.中国医院用药评价与分析杂志，2009，9(7):485.81

安全有效的药物治疗方案82

安全有效的药物治疗方案2.6警惕氯吡格雷与PPI的相互作用

美国FDA据近期多中心临床报告，提示氯吡格雷和PPI均经CYP2C19代谢，已知85%氯吡格雷经脂酶水解代谢为无活产物，仅15%经CYP2C19代谢为有活性产物，发挥抗血小板作用，对肝酶CYP2C19和CYP2C8的相互抑制可抑制氯吡格雷转化为活性产物，并抵销氯吡格雷的心血管保护作用，显著增加心血管不良事件及其再住院率。FDA于2009年5月要求企业修改说明书，强调应用氯吡格雷时慎用PPI，必要时改用影响较小的雷贝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝；或应用不经CYP代谢的抗血小板药普拉格雷。

ColletJP，HulotJS，PenaA，etal.Lancet，2009，373(9600)：309.SimonT，VerstuyftC，Mary-KrauseM，etal..NEnglJMed，2009，360(4)：363.

83

安全有效的药物治疗方案2.6警惕氯吡格雷与PPI的相互作用氯吡格雷为一前药，在体内2步代谢，均经CYP2C19代谢，其治疗窗窄，约2%的活性成分与血小板P2Y12受体结合，发挥抗血小板作用，即使受到极小干扰，均影响疗效和心血管不良事件，CYP2C19具多态性(25个)，常见CYP2C19*2，美国FDA强调约有50%的中国人,34%的黑人,25%的白人,19%美裔墨西哥人携带至少一种功能降低的CYP2C19*2等位基因，他们均为慢代谢患者，可与抗血小板药相互竞争CYP2C19，降低疗效，增加心血管不良事件。

2010年3月12日美国FDA要求修改标签：“氯吡格雷潜在因减效而增加心血管事件风险”

ACCF/AHAClopidogrelClinicalAlert:ApproachestotheFDA“BoxedWarning”，JAmCollCardiol,doi:10.1016/j.jacc.2010.05.013(Publishedonline28June2010)84

安全有效的药物治疗方案2.6监护抗血小板药的禁忌证(1)服用期间应定期监测血象和异常出血情况；对肾功能障碍者应定期检查肾功能。(2)噻氯匹定与任何血小板聚集抑制剂、溶栓剂及致低凝血酶原血症或抗血小板药合用均可加重出血的危险。(3)长期服用抗血小板药前，对有溃疡病史者，应根除Hp。(4)须联合治疗时应监测国际标准化比值(INR)，控制在2～2.5。(5)肝素钠尚可引起血小板减少症(HIT)，并可由HIT抗体发展为动、静脉血栓，甚至可在停药后数周发生。尤其使用100日内再次使用者。美国FDA已于2006年12月提出警示。(6)择期手术者(7日),权衡利弊和继续用药的风险!

孙艺红，胡大一.中华内科杂志，2009，48(2):89.

85

安全有效的药物治疗方案3.抗凝药的作用

抗凝药(Anticoagulants)可降低血液凝固性以防止血栓形成和扩大，通过影响凝血过程中的不同环节。是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固药。用于血栓性疾病的防治。(1)维生素K拮抗剂:华法林钠(2)肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH):①依诺肝素；②那屈肝素钙；③达肝素钠；④替他肝素(3)溶栓酶即纤维蛋白溶解药(Thrombolyticsenzyme，Fibinolyticagents)：链激酶、尿激酶、阿普替酶、瑞替普酶。86

安全有效的药物治疗方案3.1监护溶栓药和抗凝药的治疗时间窗

目前，基因重组组织型纤溶酶原激活剂-阿替普酶，其开通率提高，但血浆半衰期短，须连续静脉给药；第三代溶栓药瑞替普酶，与二代溶栓酶相比其血浆半衰期长，栓塞开通率高，给药方便。

时间窗为发病后3小时内，一般剂量为0.9mg/kg静滴，动脉溶栓剂量小于静脉溶栓，时间窗及适应证要求严格，否则易引起颅内出血。87

安全有效的药物治疗方案3.2监护溶栓药和抗凝药的治疗时间窗

急性脑卒中发作后，闭塞动脉供血区中心部分缺血严重，梗死将在60min内形成。梗死周边部分缺血组织可通过侧支循环得到部分血流，使之维持在泵衰竭水平之上、电活动需要量以下，即缺血半暗带。实验表明，如这种不稳定的血流3～4小时后仍不改善，则可能出现代谢衰竭。超早期治疗的关键是抢救缺血半暗带，采取脑保护措施减轻再灌注损伤。同时，必须提高脑组织灌注，应用脑神经保护剂起到协同作用。88

安全有效的药物治疗方案3.3注意华法林的起效时间滞后

(1)华法林的作用为抑制羧基化酶，但对已活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无影响，须等上述因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应。

(2)华法林在体内开始起效须依赖于体内已合成的凝血酶原因子Ⅱ明显下降，而凝血酶原因子Ⅱ的半衰期为72h。

所以,口服华法林真正起作用至少需要3天，抗凝的最大效应时间为72～96h，抗血栓形成的最大效应时间为6天。因此，对急需抗凝者应同期选用肝素或低分子肝素，一般在全量肝素已出现抗凝作用后，再以华法林进行长期抗凝治疗。同时其疗效于给药5～7日后才可稳定，对维持量的足够与否须观察5～7日才能加以判断。89

安全有效的药物治疗方案3.4监护华法林的初始剂量

增加华法林的初始剂量并非能加速已合成的因子Ⅱ清除，高剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而致初始阶段呈高凝状态，甚至出现血栓。因此，华法林初始剂量为5～10mg，目前国内多推荐为3mg。如需快速抗凝可同时给予肝素，两者至少重叠使用4日，达到治疗标准2日后停用肝素。对华法林敏感者、老年人、出血高危倾向者，起始剂量应相应减少。华法林的吸收、药动及药效学受食物、遗传、疾病状态多因素影响，因此服后要通过监测凝血酶原时间(PT)及国际标准化比(INR)来保证治疗安全性。90

安全有效的药物治疗方案3.5注意华法林所致的出血

凝血—出血(天生的矛盾)！华法林过量易致出血，INR＞4时出血危险性增加，INR＞5时危险性急剧增加。如出现抗凝过度、INR超范围，高危出血倾向，应将华法林减量或停服，监测INR降至目标范围再从小剂量开始应用。如有高危出血倾向，需将INR在24h内降至正常，可给予维生素K1口服1～2.5mg。紧急纠正应缓慢静注维K15～10mg(＞30min，静注后恢复凝血功能需4h)。当有严重出血或INR＞20时，可应用维K110mg、新鲜血浆和凝血酶原复合物缓慢静注。但高剂量维K1能引起华法林抵抗，重新使用华法林时应同时给予肝素，直至患者恢复对华法林敏感性。91

安全有效的药物治疗方案3.6监护增加男性骨质疏松性骨折的风险

美国华盛顿大学一项回顾性研究显示：长期服用华法林的男性房颤者发生骨质疏松性骨折的危险增加。研究对4461例长期服用华法林(时间≥1年)者和7587例未接受华法林的对照组进行分析。结果发现:长期服用华法林者发生骨质疏松性骨折的危险比未用者高25%,且仅男性长期服用华法林后骨折危险增加(OR=1.63),而女性服药后并无相关危险(OR=1.05)。短期(<1年)服药者发生骨质疏松性骨折的危险不增高。进一步分析显示,骨质疏松性骨折的独立危险因素包括:年龄大、易跌倒、合并甲亢、神经衰弱和酗酒,而合用β受体阻滞剂则与这种骨折危险的降低有关。92

安全有效的药物治疗方案

3.7规避富含维生素K的食品和蔬菜

鉴于华法林为维生素K拮抗剂，在华法林治疗期间进食富含维K的食物应尽量稳定，富含维K来源为绿色蔬菜叶，如葡萄柚、芒果、鳄梨、曼越桔、大蒜、生姜、洋葱、海藻、海带、豆奶、豆腐、寿司、菠菜、花菜、甘蓝、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶、椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、芫荽籽、黄瓜皮、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣草、黄豆、黄豆油

，长期服用可发作华法林的并发症。影响华法林的剂量。93

安全有效的药物治疗方案

3.8规避缩短华法林作用时间的联合用药

多种药可与华法林发生相互作用，产生拮抗而影响华法林疗效和缩短作用时间，在治疗期间应予规避，酌增剂量。包括有:(1)抗菌药物(双氯西林、萘夫西林、灰黄霉素、利福平、甲硝唑、磺胺)。(2)抗癫痫(扑米酮、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、异戊巴比妥)。(3)抗肿瘤药(环磷酰胺、硫唑嘌呤、安鲁米特、巯嘌呤)。(4)催眠药：水合氯醛、氯氮卓、地西泮。(5)糖皮质激素。(6)利尿剂(氯噻酮、螺内酯)。(7)非甾体抗炎药(阿司匹林、吲哚美辛、保泰松)。(8)抗甲状腺药(丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑)(9)抑酸药(西咪替丁、雷尼替丁、硫糖铝)。(10)其他(别嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯贝丁酯、维生素K、雌激素、避孕药、氟哌利多、维生素C、曲唑酮等)。94

安全有效的药物治疗方案3.9规避华法林的禁忌证

(1)严重肝肾功能不全、未控制的高血压、凝血功能障碍、近期颅内出血、活动性溃疡、感染性心内膜炎、心包炎或心包积液、过敏和外伤者禁用。(2)于近日择期手术和术后3日及行脑、脊柱和眼科手术者禁用。(3)对维生素K严重缺乏者，可及时停药。(4)华法林易通过胎盘屏障致畸，导致流产和死胎率高达16%，妊早期服用可致“胎儿华法林综合征”；妊晚期服用可引起母体和胎儿出血、死胎。对先兆流产、妊娠期妇女禁用。95安全有效的药物治疗方案4.关注肝素所致的肾衰竭低分子肝素主要经肾清除,用于肾衰竭者要慎重。如已知肌酐清除率低于30ml/min,或怀疑肾功能损害达到上述程度,可选用肝素。如需要治疗量的抗凝,可采用同时用肝素同时用aPTT监控。如将低分子肝素用于血栓防治,有药物累积的危险,因此要减少剂量并严密观察出血是否增加。也可考虑用抗FХa测定监控。长期应用肝素（2万U/d，6个月以上）可引起骨质疏松，因此，对已有骨质疏松者禁用，特别是用于防治妊娠期血栓时，可建议治疗时与低分子量阿司匹林一同使用。96安全有效的药物治疗方案4.1关注肝素所致的血小板减少症

血小板减少症(HIT)表现为血小板计数降至150×109/L以下或用药前峰值下降50%以上者，约20%～50%患者出现血栓并发症。发生率未分组肝素>低分子肝素>戊糖酸钠。典型的HIT约在应用肝素后5～10日内抗体产生，7～14日达到血小板减少症的阈值。

HIT通过肝素-血小板-抗体复合物以损伤内皮细胞，肝素与血小板结合，使血小板α颗粒释放具有高正电荷的四聚体蛋白PF4，其通过葡萄糖胺聚糖与血小板结合，同时与肝素结合，当与PF4与肝素结合后，使其分子构象改变，产生抗原性。同时产生相关抗体IgA、IgM和IgG，尤其发挥病理作用的为IgA。

HIT可形成大量的动、静脉血栓，机制主要为：

RotaE，BazzanM，FantinoG.ThrombHaemost，2008，99：779.KeltonJG，WarkentinTE.Blood，2008，112：2607.97

安全有效的药物治疗方案4.1关注肝素所致的血小板减少症(1)抗体通过损伤内皮细胞、单核细胞，产生组织因子激活外源凝血途径；(2)血小板被激活，产生大量促凝物，刺激活内源凝血途径；(3)肝素的抗凝作用被PF4中和。一旦促凝环节被触发，促凝活性可保持数周，血小板区域聚集、活化的血小板被廓清、抗体包被的血小板被网状内皮系统清除制。应对措施：(1)当怀疑肝素诱发血小板减少症，及时停用肝素(2)替代治疗：应用直接凝血酶抑制剂阿加曲班(诺保思泰)，静滴一次5～10mg，静滴2～3h，一日2次。或比伐卢定静注，推荐剂量1mg/kg，后以2.5mg/(kg.h)速度静脉滴注4h，如必要在静滴4h后，再以0.2mg/(kg.h)速度持续静滴20h或大剂量注射免疫球蛋白。(3)外科介入治疗(血栓切除术、血浆置换)。[98

安全有效的药物治疗方案5.抗菌药物的合理应用

众所周知：1935年前人类对付各种感染，包括哥伦布1474年发现新大陆巴哈马带回西班牙、1505年由印度传至中国的梅毒(下疳、花柳病)治疗，仅有依靠三种物质：(1)重金属：砒霜(砷)、轻粉(汞)、密陀憎(铅)、次水杨酸铋(铋)、砷凡那明(606)、新砷凡那明(914)。(2)染料：甲紫、依沙丫啶、亚甲蓝。(3)植物药：黄连、黄柏、大蒜、穿心莲等。99

安全有效的药物治疗方案

1928年9月15日,弗莱明发现,在被实验员忘纪消毒的培养金葡菌的琼脂玻璃平皿上污染了青霉菌，而青霉菌生长周围的金葡菌竟出现一圈透明空白(即抑菌圈)，发生溶菌现象，他随手刮下一点青霉菌和金葡菌混合在一起培养，结果金葡菌几近全被杀灭，揭示了微生物间有相互拮抗的奥秘，即霉菌中的有些物质可抑制或溶解细菌生长，开创了抗生素治疗细菌等感染的新纪元。这使他在全世界赢得了25个名誉学位、15个城市的荣誉市民及其他140多项荣誉,其中包括诺贝尔医学奖。100

安全有效的药物治疗方案一、β-内酰胺类抗生素

(一)青霉素类抗生素：天然、半合成青霉素1941年

(二)头孢菌素类抗生素：第1、第2、第3、第4代头孢菌素1962年

(三)其他非典型β-内酰胺类：1.头霉素类抗生素1980年

2.碳头孢烯抗生素1970年

3.氧头孢烯抗生素1981年

4.单环β-内酰胺类抗生素1984年

(四)β-内酰胺酶抑制剂与其复方制剂1978年二、氨糖苷类抗生素1949年三、大环内酯类抗生素1952年四、四环素类抗生素1948年五、林可霉素类抗生素1962年六多肽类抗生素：1糖肽类；2.链肽类;3.环脂肽类1954年七、酰胺醇类抗生素和其他抗生素1967年八、抗结核病药1949年九、抗麻风病药1943年十、氟喹诺酮类化合物1963年十一、磺胺药1935年十二、硝基呋喃类化合物101

安全有效的药物治疗方案

但60年后，自碳青霉烯抗生素的比阿培南(Biapenem)由美国Wyeth公司于2002年问世

、环脂肽类抗生素达托霉素(Deptomycin)由美国Cubist公司于2004年在美国上市；第3代大环内酯类抗生素赛红霉素(Cethromycin)由美国Abbott公司于2004研制，目前已进入三期临床研究阶段。德国先灵葆雅公司研制的第3代三唑类抗真菌药泊沙康唑(Posaconazole)以商品名Noxafil于2005年在美国和欧盟上市后。抗生素的研发速度越来越慢，远远落后于上世纪80年代抗生素的顶峰时期。“后抗生素时代”已为时不远！102

安全有效的药物治疗方案2009年春节后，北京协和医院感染科碰到了一个棘手患者：重症监护病房1名年仅21岁女孩，刚刚接受肺移植，但医生就在她的胸水和痰液中发现高度耐药的鲍曼不动杆菌。它能抵抗医生手头所有的抗生素，仅对多粘菌素敏感。但有严重肾毒性，病人恰有肾衰竭。所谓“超级细菌”是指那些几乎对所有抗生素都有抵抗力的细菌，其出现恰恰是因为抗生素的滥用。这名携带“超级细菌”患者，在13岁时就被诊断肺囊性纤维化。在过去8年中，“她一直反反复复地应用各种抗生素”。大量的抗生素虽杀死无数试图侵蚀女孩的细菌，但也“锤炼”出不再害怕抗生素的“超级细菌”。无药可医，一个极危险的“后抗感染时代”信号！103

安全有效的药物治疗方案5.1预防与治疗用药

案例1：北京一以创伤、烧伤卓著的综合医院脊柱骨科为一老人实施腰椎间盘突出矫正术，为预防感染术前3日静滴头孢哌酮/舒巴坦(铃兰欣)3g,bid，术后继续应用13日(曾出现腹泻先兆)，发生严重球、杆菌失调，抗生素相关性腹泻(二重感染，ADD)而死，分析为大量、长期滥用抗生素而引起。后由于无法举证预防感染应用大量、长期、超广谱抗生素的证据，而败诉被索赔。

AAD发病率因人群及抗生素差异而不同，一般在5%～25%104

安全有效的药物治疗方案预防性用药的意义

预防性用药与治疗用药的概念截然不同！预防性用药是在感染尚未发生之前即开始用药，主要是因为患者具有将经感染的高危因素(如手术、创伤、分娩、侵袭性操作)的经历，要有明确的时间性和目标性。预防手术所致的感染，应强调在手术操作时人体组织中的抗生素浓度保持在有效杀菌水平，手术结束后则应尽快停用。长时间应用预防性抗生素不但失去了预防的意义，且还有可能诱发更为严重的难治性感染的可能(二重感染)，甚至死亡！105

安全有效的药物治疗方案

要严格控制围手术期预防性应用抗生素的指证！对预期感染率在5％以上或一旦发生感染其后果严重的病例择时应用抗生素。美国指南和我国抗菌药物应用指导原则对预防性用药均有明确规定：手术野有否污染或污染可能；分娩期新生儿B族链球菌感染的预防；脾切除后菌血症的预防；有基础心脏病者细菌性心内膜炎的预防；血液病及免疫缺陷者感染的预防等。106

安全有效的药物治疗方案UrinaryTractInfection30%BloodstreamInfection18%Others21%Pneumonia15%SurgicalSiteInfection(SSI)16%107

安全有效的药物治疗方案5.2针对手术部位选药★选择相对安全、广谱有效杀菌剂；★首选头孢菌素；★心血管、头颈、胸腹壁、四肢手术，首选第一代头孢菌素★进入消化道、呼吸道、女性生殖道手术多用二代头孢，少数用三代头孢菌素；★氨基糖苷类有耳、肾毒性，选择时注意★不选氟喹诺酮类(抗菌谱不平衡)，在我国细菌耐药性和耐药率高(2009年38号文件)108

安全有效的药物治疗方案5.2针对手术部位选药★对青霉素和头孢菌素过敏者，针对革兰阳性球菌可选克林霉素，针对杆菌可用氨曲南，或两者联合使用；★有特殊适应证时，可选万古霉素，如证实有MRSA所致的SSI流行、风湿性心脏病合并心内膜炎需行心脏手术等；★器官移植者，需选抗菌覆盖面更广的抗生素，如β-内酰胺酶抑制剂+β-内酰胺类(头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦)、第四代头孢菌素，甚至碳青霉烯类（厄他培南、美洛培南）109

安全有效的药物治疗方案5.3选择适宜的给药时间

预防性应用抗生素，要保证手术部位有足够的血药浓度，给药时间应在术前0.5h,万古霉素、去甲万古、克林霉素为2h(刀碰皮),结直肠手术前1天抗菌药物准备肠道，给药途径以静滴为主。抗生素须在细菌污染前已在组织内有一杀菌血浆峰浓度，能有效地预防感染。术后才给予抗生素，此时细菌已侵入组织并可能繁殖。手术时间超过抗生素的血浆半衰期，术中应加用。术后预防性抗生素的时间不宜过长，尽可能缩短，要求能覆盖感染期。目前，虽不能对每种手术的感染危险期作出绝答，但某些手术的感染危险期已被证实，如阴道手术为4～6h，右半结肠手术为12h，左半结肠术为24h。故认为术后48h未发生感染再继续使用抗生素已属毫无必要！110

安全有效的药物治疗方案表4.围术期常用抗菌药物的药动学参数(静滴)——————————————————————————————————————————————————————药物生物达峰时间血峰浓尿峰浓半衰期血浆蛋白维持时间排泄利用度(%)(min)度(μg)度(μg)(h)结合率(%)(h)———————————————————————————————————————————————————————头孢唑林9920(60)10610001.8～2.380～856～8尿液60～90%头孢拉定9958616001.56～203～4尿液70%;胆汁10%头孢呋辛981532.113001.333～505～8尿液95%;胆汁5%头孢曲松98151508007～890～958～12尿液50%;胆汁45%头孢噻肟953012010001.030～453～4尿液60%;胆汁35%头孢哌酮985～101756002～2.370～945～8尿液20～30%;胆汁65%头孢米诺995～1050～10012002～2.5-5～8尿液85%;胆汁15%美罗培南985～1023～4913001.12～135～8尿液70%;胆汁15%莫昔沙星