药理学-药物代谢动力学课件

第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics1第二章药物代谢动力学1WhydomeneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong2WhydomeneedtoknowPK?(1)Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)3Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination4DrugAdministrationDrugConcenDrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime%ofdose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线15DrugatabsorptionsiteMetabol第二章DrugTransport第一节药物的跨膜转运6第二章DrugTransport第一节6一、药物通过细胞膜的方式：载体转运主动转运易化扩散简单扩散滤过载体转运H2O

CO2CO乳酸尿素VitA、巴比妥葡萄糖氨基酸、胆碱、NaK、Cl、Ca7一、药物通过细胞膜的方式：载体转运简单扩散滤过载体转运H简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散8简单扩散滤过载体转运81．简单扩散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：

转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关91．简单扩散9酸性药

(Acidicdrug):

HAH++A

碱性药

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

离子障（iontrapping）：

分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜

离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过

分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少10酸性药(Acidicdrug):离子障（iont弱酸性药物弱碱性药物HA=H++A-Ka=[H+][A-]HApKa=pH-log[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa[HA]=[A-]BH+=H++BKa=[H+][B]BH+pKa=pH-log[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]pH=pKa[BH+]=[B]离子型非离子型11弱酸性药物弱碱性药物HA=H++A-Ka=[H+][A-]H

A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸钠

(CromolynSodium)：pKa＝2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102总量100001总量10112A+H+HAHAH++A[A]10p某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问题13某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过2.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响142.滤过（Filtration）14肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过15肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能3．主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性163．主动转运(Activetransport)特点：164．易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特异性载体如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能174．易化扩散(Facilitateddiffusion;

第二章第二节药物的体内过程18第二章第二节181．吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠191．吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(

胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=

面积通透系数厚度20胃肠道各部位的吸收面大小(m2)Fick扩散律（FGItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilution21GItractfactorsaffectingabs代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首过消除(Firstpasseliminaiton)22代谢代谢粪作用部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部(2)静脉注射给药(Intravenous)

直接将药物注入血管，不涉及吸收过程，作用快而强(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过23(2)静脉注射给药(Intravenous)(3)肌肉注2424(4)呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2

)(5)经皮给药(Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂。25(4)呼吸道吸入给药(Inhalation)(5)经皮6.鼻粘膜给药7.口腔粘膜给药

硝酸甘油舌下含服266.鼻粘膜给药7.口腔粘膜给药26影响吸收的因素1.药物因素：理化性质脂溶性、分子量、生物利用度

2.给药途径口服方便但有明显的首过消除舌下、直肠吸入起效迅速

吸入舌下、直肠imscpo经皮3.机体方面

po与胃排空速度、蠕动快慢有关吸收部位的血流速度27影响吸收的因素272.分布

(Distribution)药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位282.分布药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位28决定药物在体内分布的因素1.血浆蛋白结合率2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量3.组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾、甲状腺4.体液的pH值和药物的解离度5.特殊屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)脂溶性高的药物胎盘屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)cellpH7.0细胞间液pH7.4cell29决定药物在体内分布的因素1.血浆蛋白结合率cellpH血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPimportant30血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)药物与血浆蛋白结合的特点可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换能与内源性代谢物竞争结合而发生置换具饱和性（Saturable）31药物与血浆蛋白结合的特点31A药：90%B药：90%80%＋竞争血浆蛋白结合32A药：90%B药：90%80%＋竞争血浆蛋白结合32血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成33血脑屏障由毛细血管壁和N胶质细胞构成33大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)34大分子、脂溶度低、DP不能通过血脑屏障34胎毛细血管内皮对药物转运的选择性脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW600易通过；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障（Placentalbarrier）35胎毛细血管内皮对药物转运的选择性胎盘屏障（Placent3.代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应363.代谢（生物转化,Metabolism,Biotra

I期反应（PhaseI）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（PhaseII）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物37II期反应（PhaseII）：37代谢I期II期药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂亲水排泄38代谢I期II期药物结合药物无活性活性或结合结合药物药物氧化代谢(Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系非微粒体酶单胺氧化酶非专一性酶铁啉类蛋白酶种属差异和个体差异如乙酰胆碱脂酶（线粒体）39药物氧化代谢(Oxidation)非专一性酶如乙酰胆碱脂酶CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D640CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等

光面肌浆网增生导致自身耐受性或交叉耐受性药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径41药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢EMEM尿R/S美芬妥因比值尿排泄4-羟美芬妥因(mmol)242利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢EMEM尿R4.排泄(Excretion)：肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径434.排泄(Excretion)：肾脏（主要）途径43主动分泌(ActiveSecretion)

被动重吸收(Passivereabsorption)

滤过(Filtration)

Kidney44主动分泌被动重吸收滤过Kidney44Kidney

酸性碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min滤过 主动分泌重吸收45Kidney酸性碱性99%的H20和脂溶性药物尿肾小球LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct46LiverGutFecesexcretionPortal第二章第三节房室模型47第二章第三节47房室模型

视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见48房室模型48一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分49一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度1112一室开放模型静脉注射一室开放模型一级动力学吸收二室开放模型静脉注射二室开放模型一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakk501112一室开放模型一室开放模型二室开放模型二室开放模型k1PlasmaLevel一房室和二房室模型Time51PlasmaLevel一房室和Time51L：药后2h开始采血，单室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92ml/minR:2h前开始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；CL=103ml/min;T1/2=4h；“中央室”的Vd为16.1L

t1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo=30V=dose/CpoPLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)52L：药后2h开始采血，单室模型，T1/2=4h;Vd=

二室模型计算公式：C=Aet+BetC:t时血浆药物浓度:分布速率常数:消除速率常数B相外延至纵轴的截距A实测浓度和相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-b/2.303A+B53二室模型计算公式：C=Aet+BetC:t第二章第四节药物消除动力学54第二章第四节54

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化

一级消除动力学(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)55体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度56时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度56一、一级消除动力学转运（消除）速度与浓度差成正比log2×2.303/K57一、一级消除动力学log2×2.303/K5712481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)5812481632642468101214160T1/2T1/二、零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关

59二、零级消除动力学59消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h60消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位混合速率（动力学）低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级61混合速率（动力学）61第二章第五节体内药物的药量－时间关系62第二章第五节62时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一、一次给药63时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一、一次给药6hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ngh/mL

反映药物体内总量Areaundercurve64hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cma梯形面积法求AUC0t65梯形面积法65二、多次给药

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)

目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max<MTCCss-min>MEC66二、多次给药Css-max<MTCCss-min>M稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关67稳态约经4-5个半衰期时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.5949768时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.5第二章第六节药物代谢动力学重要参数69第二章第六节69一、消除半衰期（Half-life,T1/2）

血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学

T1/2=0.693/kT1/2与浓度无关，为恒定值70一、消除半衰期（Half-life,T1/2）7012481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)7112481632642468101214160T1/2T1/零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关

T1/2=

0.5C0/k72零级消除动力学72二、清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式：CL=D/AUC73二、清除率(Clearance)73三、表观分布容积(Volumeofdistribution)体内药物总量和血浆药物浓度之比

Vd＝D／CVd非体内生理空间74三、表观分布容积体内药物总量和血浆药物浓度之比74血浆3L细胞间液11L细胞内液32L70kg体重，全身总体液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）675血浆3L细胞间液11L细胞内液意义：

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/C76意义：76

相对生物利用度：不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%四、生物利用度(Bioavailability)

药物到达全身血循环内的相对量和速度(1)吸收相对量：

绝对生物利用度：

(2)吸收速度：

TmaxF=100%

AUC血管外AUC静注77相对生物利用度：不同制剂AUC比较四、生物利用度(Bio三个药厂生产的地高辛78三个药厂生产的地高辛78第二章第七节药物剂量的设计和优化79第二章第七节79一、靶浓度（targetconcentration）

有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。Css-max<MTCCss-min>MEC80一、靶浓度（targetconcentration）有效二、维持量（maintenancedose）

临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:

给药速度：单位间隔时间的给药量。81二、维持量（maintenancedose）临床多采用多某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药?问题其它方法缩短给药间隔时间加大剂量82某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药?问题TimePlasmaDrugConcentration83TimePlasmaDrugConcentration8TimePlasmaDrugConcentration84TimePlasmaDrugConcentration8TimeTimeLogConcentration三、负荷量（Loadingdose）85TimeTimeLogConcentration三、负荷量01234567051015202530TimeplasmaconctoxicCumulationanduseofloadingdoseseffective8601234567051015202530Timeplasma第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics87第二章药物代谢动力学1WhydomeneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong88WhydomeneedtoknowPK?(1)Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)89Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination90DrugAdministrationDrugConcenDrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime%ofdose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线191DrugatabsorptionsiteMetabol第二章DrugTransport第一节药物的跨膜转运92第二章DrugTransport第一节6一、药物通过细胞膜的方式：载体转运主动转运易化扩散简单扩散滤过载体转运H2O

CO2CO乳酸尿素VitA、巴比妥葡萄糖氨基酸、胆碱、NaK、Cl、Ca93一、药物通过细胞膜的方式：载体转运简单扩散滤过载体转运H简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散94简单扩散滤过载体转运81．简单扩散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：

转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关951．简单扩散9酸性药

(Acidicdrug):

HAH++A

碱性药

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

离子障（iontrapping）：

分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜

离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过

分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少96酸性药(Acidicdrug):离子障（iont弱酸性药物弱碱性药物HA=H++A-Ka=[H+][A-]HApKa=pH-log[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa[HA]=[A-]BH+=H++BKa=[H+][B]BH+pKa=pH-log[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]pH=pKa[BH+]=[B]离子型非离子型97弱酸性药物弱碱性药物HA=H++A-Ka=[H+][A-]H

A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸钠

(CromolynSodium)：pKa＝2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102总量100001总量10198A+H+HAHAH++A[A]10p某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问题99某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过2.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响1002.滤过（Filtration）14肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过101肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能3．主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性1023．主动转运(Activetransport)特点：164．易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特异性载体如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能1034．易化扩散(Facilitateddiffusion;

第二章第二节药物的体内过程104第二章第二节181．吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠1051．吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(

胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=

面积通透系数厚度106胃肠道各部位的吸收面大小(m2)Fick扩散律（FGItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilution107GItractfactorsaffectingabs代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首过消除(Firstpasseliminaiton)108代谢代谢粪作用部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部(2)静脉注射给药(Intravenous)

直接将药物注入血管，不涉及吸收过程，作用快而强(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过109(2)静脉注射给药(Intravenous)(3)肌肉注11024(4)呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2

)(5)经皮给药(Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂。111(4)呼吸道吸入给药(Inhalation)(5)经皮6.鼻粘膜给药7.口腔粘膜给药

硝酸甘油舌下含服1126.鼻粘膜给药7.口腔粘膜给药26影响吸收的因素1.药物因素：理化性质脂溶性、分子量、生物利用度

2.给药途径口服方便但有明显的首过消除舌下、直肠吸入起效迅速

吸入舌下、直肠imscpo经皮3.机体方面

po与胃排空速度、蠕动快慢有关吸收部位的血流速度113影响吸收的因素272.分布

(Distribution)药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位1142.分布药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位28决定药物在体内分布的因素1.血浆蛋白结合率2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量3.组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾、甲状腺4.体液的pH值和药物的解离度5.特殊屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)脂溶性高的药物胎盘屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)cellpH7.0细胞间液pH7.4cell115决定药物在体内分布的因素1.血浆蛋白结合率cellpH血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPimportant116血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)药物与血浆蛋白结合的特点可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换能与内源性代谢物竞争结合而发生置换具饱和性（Saturable）117药物与血浆蛋白结合的特点31A药：90%B药：90%80%＋竞争血浆蛋白结合118A药：90%B药：90%80%＋竞争血浆蛋白结合32血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成119血脑屏障由毛细血管壁和N胶质细胞构成33大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)120大分子、脂溶度低、DP不能通过血脑屏障34胎毛细血管内皮对药物转运的选择性脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW600易通过；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障（Placentalbarrier）121胎毛细血管内皮对药物转运的选择性胎盘屏障（Placent3.代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应1223.代谢（生物转化,Metabolism,Biotra

I期反应（PhaseI）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（PhaseII）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物123II期反应（PhaseII）：37代谢I期II期药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂亲水排泄124代谢I期II期药物结合药物无活性活性或结合结合药物药物氧化代谢(Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系非微粒体酶单胺氧化酶非专一性酶铁啉类蛋白酶种属差异和个体差异如乙酰胆碱脂酶（线粒体）125药物氧化代谢(Oxidation)非专一性酶如乙酰胆碱脂酶CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6126CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等

光面肌浆网增生导致自身耐受性或交叉耐受性药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径127药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢EMEM尿R/S美芬妥因比值尿排泄4-羟美芬妥因(mmol)2128利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢EMEM尿R4.排泄(Excretion)：肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径1294.排泄(Excretion)：肾脏（主要）途径43主动分泌(ActiveSecretion)

被动重吸收(Passivereabsorption)

滤过(Filtration)

Kidney130主动分泌被动重吸收滤过Kidney44Kidney

酸性碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min滤过 主动分泌重吸收131Kidney酸性碱性99%的H20和脂溶性药物尿肾小球LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct132LiverGutFecesexcretionPortal第二章第三节房室模型133第二章第三节47房室模型

视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见134房室模型48一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分135一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度1112一室开放模型静脉注射一室开放模型一级动力学吸收二室开放模型静脉注射二室开放模型一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakk1361112一室开放模型一室开放模型二室开放模型二室开放模型k1PlasmaLevel一房室和二房室模型Time137PlasmaLevel一房室和Time51L：药后2h开始采血，单室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92ml/minR:2h前开始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；CL=103ml/min;T1/2=4h；“中央室”的Vd为16.1L

t1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo=30V=dose/CpoPLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)138L：药后2h开始采血，单室模型，T1/2=4h;Vd=

二室模型计算公式：C=Aet+BetC:t时血浆药物浓度:分布速率常数:消除速率常数B相外延至纵轴的截距A实测浓度和相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-b/2.303A+B139二室模型计算公式：C=Aet+BetC:t第二章第四节药物消除动力学140第二章第四节54

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化

一级消除动力学(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)141体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度142时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度56一、一级消除动力学转运（消除）速度与浓度差成正比log2×2.303/K143一、一级消除动力学log2×2.303/K5712481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)14412481632642468101214160T1/2T1/二、零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关

145二、零级消除动力学59消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h146消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位混合速率（动力学）低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级147混合速率（动力学）61第二章第五节体内药物的药量－时间关系148第二章第五节62时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一、一次给药149时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一、一次给药6hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ngh/mL

反映药物体内总量Areaundercurve150hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cma梯形面积法求AUC0t151梯形面积法65二、多次给药

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)

目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max<MTCCss-min>MEC152二、多次给药Css-max<MTCCss-min>M稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关153稳态约经4-5个半衰期时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.59497154时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.5第二章第六节药物代谢动力学重要参数155第二章第六节69一、消除半衰期（Half-life,T1