解热镇痛药课件

1第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学教研室田海英1第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学教研室田2第一节解热镇痛药

Antipyreticanalgesics2第一节解热镇痛药

Antipyreticanalges3概念：解热镇痛药：能使发热病人的体温降至正常，并能缓解中等程度疼痛的药物。其中多数还兼有抗炎和抗风湿的作用。作用机制：选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、镇痛作用。阻止细胞受外热性制热源刺激的激活。3概念：解热镇痛药：能使发热病人的体温降至正作用机制：4环氧化酶-1和环氧化酶-2的作用环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。

环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。

4环氧化酶-1和环氧化酶-2环氧化酶-1（COX-1）：组成5镇痛药与解热镇痛药比较吗啡类镇痛药作用机制作用于阿片受体抑制PG的生物合成中枢镇痛:内脏绞痛外周钝痛:牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛麻醉、成瘾、耐药、呼吸抑制无成瘾、无耐药适应症副作用解热镇痛药5镇痛药与解热镇痛药比较吗啡类镇痛药作用机制作用于阿片受体抑6分类：（按结构分）水杨酸类：阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚吡唑酮类：安乃近6分类：（按结构分）水杨酸类：阿司匹林7代表药物：阿司匹林（乙酰水杨酸）发现理化性质合成作用机制及应用不良反应药物改造构效关系一、乙酰水杨酸类羧基乙酰氧基2-(乙酰氧基)苯甲酸7代表药物：阿司匹林发现一、乙酰水杨酸类羧基乙酰氧基2-(乙8水杨苷水杨酸乙酰水杨酸发现8水杨苷水杨酸乙酰水杨酸发现9理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或无水乙醚。熔点为135～140℃。溶液显酸性，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。9理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶性粉末，无臭或102.水解性:阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解。102.水解性:阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解。113.水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基的还原性)在空气中可慢慢变成、红棕甚至深棕色水溶液变化更快碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应.分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.或蓝至黑色淡黄黄色OH113.水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基的还原性)在空气中124.鉴别反应:Aspirin的水溶液加热，放冷后，与三氯化铁溶液反应→紫堇色124.鉴别反应:Aspirin的水溶液加热，放冷后，与三13酯键水解：Aspirin的碳酸钠溶液加热，放冷后，与稀硫酸反应→白色沉淀和醋酸臭气。1、碳酸钠2、酸4.鉴别反应:13酯键水解：Aspirin的碳酸钠溶液加热，放冷后，与稀硫14

合成：14合成：15不溶于碳酸钠溶液与铁盐成紫色主要杂质：15不溶于碳酸钠溶液与铁盐成紫色主要杂质：16作用机制及应用：为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂（解热镇痛）抑制血小板聚集（防治血栓性疾病）不良反应：游离羧基对胃粘膜的刺激胃出血16作用机制及应用：为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂不良反17药物改造：成盐——赖氨匹林水溶性增加，可配成注射剂，克服口服对肠胃道的刺激17药物改造：成盐——赖氨匹林水溶性增加，可配成注射剂，18成酰胺——水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的7倍，对胃几乎无刺激18成酰胺——水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的7倍，19成酯——贝诺酯是阿司匹林的前药，对胃无刺激作用19成酯——贝诺酯是阿司匹林的前药，20其他——长效消炎镇痛药20其他——长效消炎镇痛药21SalicylicAcid的阴离子是活性的必要结构。若酸性降低，镇痛作用保持，但抗炎活性降低。将羧基替换为酚羟基，影响疗效和毒性。羧基和羟基的位置从邻位移至间位或对位，可使活性消失。构效关系：21SalicylicAcid的阴离子是活性的必要结构。若22代表药物：对乙酰氨基酚（扑热息痛)发现体内代谢理化性质合成作用机理及应用二、苯胺类酚羟基乙酰氨基N-（4-羟基苯基）乙酰胺22代表药物：对乙酰氨基酚发现二、苯胺类酚羟基乙酰氨基N-（23发现：非那西丁扑热息痛对中枢神经毒性大，并严重破坏血红蛋白苯胺乙酰苯胺易中毒，引起虚脱、贫血对氨基苯酚毒性仍较大对肾毒性大易致癌23发现：非那西丁扑热息痛对中枢神经毒性大，苯胺乙酰苯胺易中24体内代谢24体内代谢25理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶粉末；无臭，味微苦。熔点168～172℃。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。本品饱和水溶液pH为6时性质稳定。25理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶粉末；无臭，262、化学性质（1）结构中有酚羟基，遇FeCl3溶液显蓝紫色。（2）酸性或碱性条件下水解。（3）成品中可能含少量对氨基苯酚，毒性大，药典规定其含量不得超过十万分之五。262、化学性质（1）结构中有酚羟基，遇FeCl3溶液显蓝紫27对氨基酚的检测：1、对氨基酚在空气中易氧化变色。黄色

红色

棕色

黑色2、对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配合物。3、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性β-萘酚试液偶合成红色的偶氮化合物。27对氨基酚的检测：1、对氨基酚在空气中易氧化变色。黄色28

合成：28合成：29苯胺类药物只能抑制体温调节中枢PG的合成，不影响外周PG的合成。故临床上用于感冒、发烧、头痛、关节痛、神经痛等，而对炎症无抗炎作用。作用机制及应用：29苯胺类药物只能抑制体温调节中枢PG的作用机制及应30泰诺扑热息痛盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙酚马来酸氯苯那敏解热镇痛减充血剂镇咳缓解过敏30泰诺解热镇痛31第二节非甾体抗炎药

nonsteroidalanti-inflammatoryagents31第二节非甾体抗炎药

nonsteroidalanti32概念：炎症：机体对感染的一种防御机制。常见病理症状为局部组织红、肿、热、痛。炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的活性物质。前列腺素PG：花生四稀酸的代谢物，是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎物质有增敏作用。32概念：炎症：机体对感染的一种防御机制。常见炎性介质：一类33作用机制：非甾体抗炎药能抑制环氧化酶，减少PG的合成，消除PG对致炎物质的增敏作用，故有解热、镇痛及抗炎的作用。应用：治疗胶原组织疾病。如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。33作用机制：非甾体抗炎药能抑制环氧化酶，减少PG的34

—在抗炎药物中作用最强的是甾体激素类药物，即肾上腺皮质激素，它们的化学结构上有都呈甾体的特点。

—20世纪40年代末医学家揭示了醋酸可的松治疗类风湿性关节炎具有良好抗炎作用；

—但使用大剂量甾体抗炎药是危险的，因而人们致力于开发非甾体抗炎药。了解：甾体类抗炎药醋酸可的松34—在抗炎药物中作用最强的是甾体激了解：甾体类抗炎35分类：（按结构分）

吡唑酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸芳基乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬苯并噻嗪类：吡罗昔康35分类：（按结构分）吡唑酮类：羟布宗36吡唑酮类抗炎药36吡唑酮类抗炎药37R＝－HR＝R＝R＝安替比林，毒性较大氨基比林，骨髓抑制14安乃近，溶于水，骨髓抑制异丙基安替比林吡唑酮类抗炎药37R＝－HR＝R＝R＝安替比林，毒性较大氨基比林，骨髓抑制38吡唑酮类抗炎药1946，瑞士科学家

保泰松，酸性，抗炎活性．治疗关节炎的一大突破。其解热镇痛作用不强，但却有良好的消炎镇痛作用，在临床上用为抗炎药

38吡唑酮类抗炎药1946，瑞士科学家39

发现羟布宗1961年发现保泰松的体内代谢物羟布宗具有抗炎抗风湿作用，且毒性低,副作用小。此后，还发现了磺吡酮和γ-酮保泰松

具有较强的排尿酸的作用。羟布宗39发现羟布宗1961年发现保泰松的体内代谢物羟布宗具有40羟布宗(Oxyphenbutazone):化学名:4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮羟基保泰松用于类风湿性关节炎、痛风3,5－吡唑烷二酮OH40羟布宗(Oxyphenbutazone):化学名:4-丁413，5-吡唑二酮衍生物构效关系:

(1)抗炎作用与化合物的酸性有关，酸性增强则抗炎作用减弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果将4位碳原子上的氢原子都用烷基取代，则抗炎作用消失。(3)烯醇化的β-二酮结构对抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的γ位以酮基取代时仍有抗炎活性，苯环对位被取代时也保留抗炎活性。413，5-吡唑二酮衍生物构效关系:42羟布宗的药理与药效风湿性和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性痛风胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾损伤42羟布宗的药理与药效43理化性质1.酸性43理化性质1.酸性44分类：（按结构分）

吡唑酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸芳基乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬苯并噻嗪类：吡罗昔康44分类：（按结构分）吡唑酮类：羟布宗45二.邻氨基苯甲酸类:采用生物电子等排体原理以-NH-取代水杨酸中-O-又称为灭酸类45二.邻氨基苯甲酸类:采用生物电子等排体原理46生物电子等排原理Bioisosterism

凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。

经典的电子等排体是指具有相同外层电子的原子或原子团，在生物领域里表现为生物电子等排体。

46生物电子等排原理Bioisosterism凡47经典的生物电子等排体1、如-F、-CI、-OH、-NH2、-CH3等为一价生物电子等排体。2、如-O-、-S-、-NH-、-CH2-等为二价生物电子等排体。3、如-CH=、-N=等为三价生物电子等排体。这些电子等排体常以等价交换形式相互置换。如普鲁卡因的-O-以-NH-置换即成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用强弱和稳定性方面有差异。47经典的生物电子等排体1、如-F、-CI、-OH、-NH248非经典的生物电子等排体

可替代性基团如-CH=、-O-、-S-、-NH-、-CH2-等。环与非环结构的替代如利多卡因分子中的二乙氨基用吡咯环替换，成为吡咯卡因，其局部麻醉作用与利多卡因相似，一般应用于口腔科。48非经典的生物电子等排体可替代性基团如-49甲芬那酸(MefenamicAcid)N-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸甲芬那酸的抗炎活性约为保泰松的1.5倍临床主要用于风湿性和类风湿性关节炎49甲芬那酸(MefenamicAcid)N-[(2,350药物名称XR1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCHCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidCHHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidCHClCH3Cl二、N-芳基邻氨基苯甲酸类R1R2R3X50药物名称XR1R2R3甲芬那酸CHCH3CH3H氟芬那酸51二、N-芳基邻氨基苯甲酸类R1R2R3X单氯那芬那酸ChlofenamicAcidCHHClH尼氟酸NiflumicAcidNHCF3H氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3CF3H51二、N-芳基邻氨基苯甲酸类R1R2R3X单氯那芬那酸CH52分类：（按结构分）

吡唑酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸

芳基乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬苯并噻嗪类：吡罗昔康52分类：（按结构分）吡唑酮类：羟布宗53三、芳基乙酸类代表药物：吲哚美辛（消炎痛）发现作用机制理化性质合成构效关系同类药物2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-吲哚-3-乙酸53三、芳基乙酸类代表药物：吲哚美辛发现2-甲基-1-(4-54解热镇痛抗炎药的镇痛、抗炎作用机制：——抑制炎症部位PG合成。解热镇痛药局部合成释放组织损伤或炎症

致痛化学物质（PG、组胺、5-羟色胺）痛觉感受器54解热镇痛抗炎药的镇痛、抗炎作用机制：——抑制炎症部位P55发现：5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。

吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研究，以寻求有效的抗炎药物。350个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛具很强的抗炎活性。5-HT55发现：5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成吲哚乙56作用机制：不能拮抗5-羟色胺的作用，不能纠正色氨酸异常代谢偶然得到作用于环氧化酶，抑制PG的生物合成56作用机制：不能拮抗5-羟色胺的作用，不能纠正色氨酸异常代57理化性质：1、物理性质类白色或微黄色结晶性粉末；几乎无臭，无味。溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿，微溶于苯，不溶于水，溶于氢氧化钠溶液。熔点为158～162℃。57理化性质：1、物理性质类白色或微黄色结晶性粉末；582、化学性质①酸性：pKa4.5，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。②颜色反应：－稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化并缓慢加热，显紫色；－与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色，放置后，渐变黄色。582、化学性质①酸性：pKa4.5，几乎不溶于水，可溶于59③稳定性：－在室温下空气中稳定，但对光敏感；－水溶液在pH2～8时较稳定；－在强酸/强碱下水解，水解产物可被氧化成有色物质。59③稳定性：－在室温下空气中稳定，但对光敏感；60合成：60合成：61构效关系：3-羧酸是抗炎活性所必需的羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低抗炎活性强度与酸性强度成正比，酸性强则抗炎活性增大。61构效关系：3-羧酸是抗炎活性所必需的62同类药物：OHOON3OCH3NN齐多美辛－为吲哚美辛中氯原子以叠氮基取代的化合物－动物实验显示比吲哚美辛的抗炎作用强，且毒性较低62同类药物：OHOON3OCH3NN齐多美辛－为吲哚美辛中63N－利用生物电子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=－其抗炎效果是吲哚美辛的一半，镇痛作用略强－属前体药物，在体内经肝代谢还原为甲硫基化合物显示生物活性舒林酸63N－利用生物电子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=舒64托美丁－为吡咯乙酸结构－有较强消炎镇痛作用，口服吸收迅速，是一种安全、低速效的药物64托美丁－为吡咯乙酸结构65双氯芬酸钠－为苯乙酸结构－镇痛作用强于吲哚美辛，副作用小，药效强65双氯芬酸钠－为苯乙酸结构66双氯芬酸钠

(DiclofenacSodium)2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠sodium2-[(2,6-dichorophenyl)amino]benzeneaceticacid66双氯芬酸钠

(DiclofenacSodium)2-[67作用机制抑制花生四烯酸环氧酶系统，致使PG和血小板的生成减少。抑制脂氧酶，从而抑制白三烯的生成，尤其抑制白三烯B4的生成。抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄取，导致花生四烯酸的数量减少。67作用机制抑制花生四烯酸环氧酶系统，致使PG和血小板的生成68临床用途双氯芬酸钠具有解热、镇痛、抗炎的作用双氯芬酸钠的镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的350倍。用于风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮、癌痛、术后痛。副反应:胃肠道反应、肝损害。68临床用途双氯芬酸钠具有解热、镇痛、抗炎的作用69依托度酸－吡喃乙酸类化合物－消炎镇痛作用与阿司匹林相同。69依托度酸－吡喃乙酸类化合物70分类：（按结构分）

吡唑酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸芳基乙酸类：吲哚美辛

芳基丙酸类：布洛芬苯并噻嗪类：吡罗昔康70分类：（按结构分）吡唑酮类：羟布宗71四、芳基丙酸类代表药物：布洛芬发现理化性质合成构效关系同类药物ａ-甲基-4-（2-甲基丙基)苯乙酸又名：异丁苯丙酸71四、芳基丙酸类代表药物：布洛芬发现ａ-甲基-4-（2-甲72CH3CHCH2CH3CHCOOH24-异丁基苯乙酸布洛芬72CH3CHCH2CH3CHCOOH24-异丁基苯乙酸布洛73理化性质：1、物理性质白色结晶性粉末，稍有特异臭。几乎不溶于水，可溶于丙酮、乙醚、三氯甲烷、氢氧化钠或碳酸钠水溶液。73理化性质：1、物理性质白色结晶性粉末，稍有特异臭742、化学性质①酸性：pKa5.2，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液。②鉴别反应：与氯化亚砜试液作用后，与乙醇反应成酯。然后碱性条件下加盐酸羟胺，再在酸性条件下加氯化铁试液生成红色至暗红色的强五酸铁。742、化学性质①酸性：pKa5.2，易溶于氢氧化钠及碳酸75合成：75合成：76构效关系：76构效关系：77小结：羧酸与一具平面结构的芳核相连，其间相距一个或一个以上的碳原子。羧基的α位应引入一个甲基或乙基，以限制羧基的自由旋转。药物以S构型消炎作用强。芳核上羧酸基对位可取代烷基、芳基、杂基、酯基，对药物产生抗炎作用较为重要。芳环上还可间为取代F、Cl等吸电子取代基，药物抗炎作用好。77小结：羧酸与一具平面结构的芳核相连，其间相距78代谢:本品代谢迅速，主要发生在异丁基的ω-1和ω–2，先氧化为醇，再氧化为酸。所有代谢物均失活S(+)有活性，R(-)无活性，但不用拆分。R(-)在体内可以转化为S(+)，两种异构体等价。代谢产物为S（＋）＊78代谢:＊79同类药物：氟洛芬酮洛芬萘普生吲哚洛芬吡洛芬79同类药物：氟洛芬酮洛芬萘普生吲哚洛芬吡洛芬80分类：（按结构分）

吡唑酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸芳基乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬

苯并噻嗪类：吡罗昔康80分类：（按结构分）吡唑酮类：羟布宗81五、1，2-苯并噻唑类（昔康类）代表药物：吡罗昔康（炎痛喜康）2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物理化性质合成构效关系同类药物药物特点123481五、1，2-苯并噻唑类（昔康类）代表药物：吡罗昔康2-甲82理化性质：1、物理性质类白色或淡黄绿色晶形粉末；无臭，无味；氯仿中易溶，略溶于丙酮，不溶于水，微溶于乙醇或乙醚；酸中溶解。熔点198～202℃，熔融同时分解。82理化性质：1、物理性质类白色或淡黄绿色晶形粉末；832、化学性质①弱酸性：分子中含烯醇式羟基结构，显弱酸性，因此易溶于碱。②鉴别反应：本品的氯仿溶液加FeCl3试液，显玫瑰红色。832、化学性质①弱酸性：分子中含烯醇式羟基结构，显②鉴别反84构效关系：为甲基时，活性最强可为芳核或芳杂环保持活性必需结构84构效关系：为甲基时，活性最强可为芳核或芳杂环保持活性必需85同类药物：85同类药物：86药物特点：此类药物结构中含烯羟基，不含羧基，具弱酸性，较一般非甾体药物的胃肠道刺激反应小。该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1作用强，有一定选择性。86药物特点：此类药物结构中含烯羟基，不含羧基，具弱酸塞来昔布（celecoxib）4-[-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基]-1H-吡咯-1-基]苯磺酰胺选择性COX-2抑制剂的开发塞来昔布（celecoxib）4-[-5-(4-甲基苯基)构效关系与523位的缬氨酸结合4-位以氟取代为佳此部分变化最大，多数为五元环，以平面结构为多，且在环上连有一吸电极团构效关系与523位的缬4-位以氟此部分变化最大，多临床应用治疗急性或慢性骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征。临床应用治疗急性或慢性骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征。习题1、什么是解热镇痛药？作用机制是什么？可分为哪些类型？2、阿司匹林的合成方法？生产中可能带入的杂质是什么？3、阿司匹林的构效关系？如何对其进行结构改造，起什么作用？

4、据环氧酶的结构特点，如何能更好的设计出理想的非甾体抗炎药物？5、为什么将含苯胺类的非那西丁淘汰，而保留了对乙酰氨基酚？6、为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？习题1、什么是解热镇痛药？作用机制是什么？可分为哪些类型？91

9192第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学教研室田海英1第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学教研室田93第一节解热镇痛药

Antipyreticanalgesics2第一节解热镇痛药

Antipyreticanalges94概念：解热镇痛药：能使发热病人的体温降至正常，并能缓解中等程度疼痛的药物。其中多数还兼有抗炎和抗风湿的作用。作用机制：选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、镇痛作用。阻止细胞受外热性制热源刺激的激活。3概念：解热镇痛药：能使发热病人的体温降至正作用机制：95环氧化酶-1和环氧化酶-2的作用环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。

环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。

4环氧化酶-1和环氧化酶-2环氧化酶-1（COX-1）：组成96镇痛药与解热镇痛药比较吗啡类镇痛药作用机制作用于阿片受体抑制PG的生物合成中枢镇痛:内脏绞痛外周钝痛:牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛麻醉、成瘾、耐药、呼吸抑制无成瘾、无耐药适应症副作用解热镇痛药5镇痛药与解热镇痛药比较吗啡类镇痛药作用机制作用于阿片受体抑97分类：（按结构分）水杨酸类：阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚吡唑酮类：安乃近6分类：（按结构分）水杨酸类：阿司匹林98代表药物：阿司匹林（乙酰水杨酸）发现理化性质合成作用机制及应用不良反应药物改造构效关系一、乙酰水杨酸类羧基乙酰氧基2-(乙酰氧基)苯甲酸7代表药物：阿司匹林发现一、乙酰水杨酸类羧基乙酰氧基2-(乙99水杨苷水杨酸乙酰水杨酸发现8水杨苷水杨酸乙酰水杨酸发现100理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或无水乙醚。熔点为135～140℃。溶液显酸性，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。9理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶性粉末，无臭或1012.水解性:阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解。102.水解性:阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解。1023.水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基的还原性)在空气中可慢慢变成、红棕甚至深棕色水溶液变化更快碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应.分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.或蓝至黑色淡黄黄色OH113.水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基的还原性)在空气中1034.鉴别反应:Aspirin的水溶液加热，放冷后，与三氯化铁溶液反应→紫堇色124.鉴别反应:Aspirin的水溶液加热，放冷后，与三104酯键水解：Aspirin的碳酸钠溶液加热，放冷后，与稀硫酸反应→白色沉淀和醋酸臭气。1、碳酸钠2、酸4.鉴别反应:13酯键水解：Aspirin的碳酸钠溶液加热，放冷后，与稀硫105

合成：14合成：106不溶于碳酸钠溶液与铁盐成紫色主要杂质：15不溶于碳酸钠溶液与铁盐成紫色主要杂质：107作用机制及应用：为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂（解热镇痛）抑制血小板聚集（防治血栓性疾病）不良反应：游离羧基对胃粘膜的刺激胃出血16作用机制及应用：为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂不良反108药物改造：成盐——赖氨匹林水溶性增加，可配成注射剂，克服口服对肠胃道的刺激17药物改造：成盐——赖氨匹林水溶性增加，可配成注射剂，109成酰胺——水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的7倍，对胃几乎无刺激18成酰胺——水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的7倍，110成酯——贝诺酯是阿司匹林的前药，对胃无刺激作用19成酯——贝诺酯是阿司匹林的前药，111其他——长效消炎镇痛药20其他——长效消炎镇痛药112SalicylicAcid的阴离子是活性的必要结构。若酸性降低，镇痛作用保持，但抗炎活性降低。将羧基替换为酚羟基，影响疗效和毒性。羧基和羟基的位置从邻位移至间位或对位，可使活性消失。构效关系：21SalicylicAcid的阴离子是活性的必要结构。若113代表药物：对乙酰氨基酚（扑热息痛)发现体内代谢理化性质合成作用机理及应用二、苯胺类酚羟基乙酰氨基N-（4-羟基苯基）乙酰胺22代表药物：对乙酰氨基酚发现二、苯胺类酚羟基乙酰氨基N-（114发现：非那西丁扑热息痛对中枢神经毒性大，并严重破坏血红蛋白苯胺乙酰苯胺易中毒，引起虚脱、贫血对氨基苯酚毒性仍较大对肾毒性大易致癌23发现：非那西丁扑热息痛对中枢神经毒性大，苯胺乙酰苯胺易中115体内代谢24体内代谢116理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶粉末；无臭，味微苦。熔点168～172℃。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。本品饱和水溶液pH为6时性质稳定。25理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶粉末；无臭，1172、化学性质（1）结构中有酚羟基，遇FeCl3溶液显蓝紫色。（2）酸性或碱性条件下水解。（3）成品中可能含少量对氨基苯酚，毒性大，药典规定其含量不得超过十万分之五。262、化学性质（1）结构中有酚羟基，遇FeCl3溶液显蓝紫118对氨基酚的检测：1、对氨基酚在空气中易氧化变色。黄色

红色

棕色

黑色2、对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配合物。3、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性β-萘酚试液偶合成红色的偶氮化合物。27对氨基酚的检测：1、对氨基酚在空气中易氧化变色。黄色119

合成：28合成：120苯胺类药物只能抑制体温调节中枢PG的合成，不影响外周PG的合成。故临床上用于感冒、发烧、头痛、关节痛、神经痛等，而对炎症无抗炎作用。作用机制及应用：29苯胺类药物只能抑制体温调节中枢PG的作用机制及应121泰诺扑热息痛盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙酚马来酸氯苯那敏解热镇痛减充血剂镇咳缓解过敏30泰诺解热镇痛122第二节非甾体抗炎药

nonsteroidalanti-inflammatoryagents31第二节非甾体抗炎药

nonsteroidalanti123概念：炎症：机体对感染的一种防御机制。常见病理症状为局部组织红、肿、热、痛。炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的活性物质。前列腺素PG：花生四稀酸的代谢物，是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎物质有增敏作用。32概念：炎症：机体对感染的一种防御机制。常见炎性介质：一类124作用机制：非甾体抗炎药能抑制环氧化酶，减少PG的合成，消除PG对致炎物质的增敏作用，故有解热、镇痛及抗炎的作用。应用：治疗胶原组织疾病。如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。33作用机制：非甾体抗炎药能抑制环氧化酶，减少PG的125

—在抗炎药物中作用最强的是甾体激素类药物，即肾上腺皮质激素，它们的化学结构上有都呈甾体的特点。

—20世纪40年代末医学家揭示了醋酸可的松治疗类风湿性关节炎具有良好抗炎作用；

—但使用大剂量甾体抗炎药是危险的，因而人们致力于开发非甾体抗炎药。了解：甾体类抗炎药醋酸可的松34—在抗炎药物中作用最强的是甾体激了解：甾体类抗炎126分类：（按结构分）

吡唑酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸芳基乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬苯并噻嗪类：吡罗昔康35分类：（按结构分）吡唑酮类：羟布宗127吡唑酮类抗炎药36吡唑酮类抗炎药128R＝－HR＝R＝R＝安替比林，毒性较大氨基比林，骨髓抑制14安乃近，溶于水，骨髓抑制异丙基安替比林吡唑酮类抗炎药37R＝－HR＝R＝R＝安替比林，毒性较大氨基比林，骨髓抑制129吡唑酮类抗炎药1946，瑞士科学家

保泰松，酸性，抗炎活性．治疗关节炎的一大突破。其解热镇痛作用不强，但却有良好的消炎镇痛作用，在临床上用为抗炎药

38吡唑酮类抗炎药1946，瑞士科学家130

发现羟布宗1961年发现保泰松的体内代谢物羟布宗具有抗炎抗风湿作用，且毒性低,副作用小。此后，还发现了磺吡酮和γ-酮保泰松

具有较强的排尿酸的作用。羟布宗39发现羟布宗1961年发现保泰松的体内代谢物羟布宗具有131羟布宗(Oxyphenbutazone):化学名:4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮羟基保泰松用于类风湿性关节炎、痛风3,5－吡唑烷二酮OH40羟布宗(Oxyphenbutazone):化学名:4-丁1323，5-吡唑二酮衍生物构效关系:

(1)抗炎作用与化合物的酸性有关，酸性增强则抗炎作用减弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果将4位碳原子上的氢原子都用烷基取代，则抗炎作用消失。(3)烯醇化的β-二酮结构对抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的γ位以酮基取代时仍有抗炎活性，苯环对位被取代时也保留抗炎活性。413，5-吡唑二酮衍生物构效关系:133羟布宗的药理与药效风湿性和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性痛风胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾损伤42羟布宗的药理与药效134理化性质1.酸性43理化性质1.酸性135分类：（按结构分）

吡唑酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸芳基乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬苯并噻嗪类：吡罗昔康44分类：（按结构分）吡唑酮类：羟布宗136二.邻氨基苯甲酸类:采用生物电子等排体原理以-NH-取代水杨酸中-O-又称为灭酸类45二.邻氨基苯甲酸类:采用生物电子等排体原理137生物电子等排原理Bioisosterism

凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。

经典的电子等排体是指具有相同外层电子的原子或原子团，在生物领域里表现为生物电子等排体。

46生物电子等排原理Bioisosterism凡138经典的生物电子等排体1、如-F、-CI、-OH、-NH2、-CH3等为一价生物电子等排体。2、如-O-、-S-、-NH-、-CH2-等为二价生物电子等排体。3、如-CH=、-N=等为三价生物电子等排体。这些电子等排体常以等价交换形式相互置换。如普鲁卡因的-O-以-NH-置换即成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用强弱和稳定性方面有差异。47经典的生物电子等排体1、如-F、-CI、-OH、-NH2139非经典的生物电子等排体

可替代性基团如-CH=、-O-、-S-、-NH-、-CH2-等。环与非环结构的替代如利多卡因分子中的二乙氨基用吡咯环替换，成为吡咯卡因，其局部麻醉作用与利多卡因相似，一般应用于口腔科。48非经典的生物电子等排体可替代性基团如-140甲芬那酸(MefenamicAcid)N-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸甲芬那酸的抗炎活性约为保泰松的1.5倍临床主要用于风湿性和类风湿性关节炎49甲芬那酸(MefenamicAcid)N-[(2,3141药物名称XR1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCHCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidCHHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidCHClCH3Cl二、N-芳基邻氨基苯甲酸类R1R2R3X50药物名称XR1R2R3甲芬那酸CHCH3CH3H氟芬那酸142二、N-芳基邻氨基苯甲酸类R1R2R3X单氯那芬那酸ChlofenamicAcidCHHClH尼氟酸NiflumicAcidNHCF3H氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3CF3H51二、N-芳基邻氨基苯甲酸类R1R2R3X单氯那芬那酸CH143分类：（按结构分）

吡唑酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸

芳基乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬苯并噻嗪类：吡罗昔康52分类：（按结构分）吡唑酮类：羟布宗144三、芳基乙酸类代表药物：吲哚美辛（消炎痛）发现作用机制理化性质合成构效关系同类药物2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-吲哚-3-乙酸53三、芳基乙酸类代表药物：吲哚美辛发现2-甲基-1-(4-145解热镇痛抗炎药的镇痛、抗炎作用机制：——抑制炎症部位PG合成。解热镇痛药局部合成释放组织损伤或炎症

致痛化学物质（PG、组胺、5-羟色胺）痛觉感受器54解热镇痛抗炎药的镇痛、抗炎作用机制：——抑制炎症部位P146发现：5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。

吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研究，以寻求有效的抗炎药物。350个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛具很强的抗炎活性。5-HT55发现：5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成吲哚乙147作用机制：不能拮抗5-羟色胺的作用，不能纠正色氨酸异常代谢偶然得到作用于环氧化酶，抑制PG的生物合成56作用机制：不能拮抗5-羟色胺的作用，不能纠正色氨酸异常代148理化性质：1、物理性质类白色或微黄色结晶性粉末；几乎无臭，无味。溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿，微溶于苯，不溶于水，溶于氢氧化钠溶液。熔点为158～162℃。57理化性质：1、物理性质类白色或微黄色结晶性粉末；1492、化学性质①酸性：pKa4.5，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。②颜色反应：－稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化并缓慢加热，显紫色；－与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色，放置后，渐变黄色。582、化学性质①酸性：pKa4.5，几乎不溶于水，可溶于150③稳定性：－在室温下空气中稳定，但对光敏感；－水溶液在pH2～8时较稳定；－在强酸/强碱下水解，水解产物可被氧化成有色物质。59③稳定性：－在室温下空气中稳定，但对光敏感；151合成：60合成：152构效关系：3-羧酸是抗炎活性所必需的羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低抗炎活性强度与酸性强度成正比，酸性强则抗炎活性增大。61构效关系：3-羧酸是抗炎活性所必需的153同类药物：OHOON3OCH3NN齐多美辛－为吲哚美辛中氯原子以叠氮基取代的化合物－动物实验显示比吲哚美辛的抗炎作用强，且毒性较低62同类药物：OHOON3OCH3NN齐多美辛－为吲哚美辛中154N－利用生物电子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=－其抗炎效果是吲哚美辛的一半，镇痛作用略强－属前体药物，在体内经肝代谢还原为甲硫基化合物显示生物活性舒林酸63N－利用生物电子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=舒155托美丁－为吡咯乙酸结构－有较强消炎镇痛作用，口服吸收迅速，是一种安全、低速效的药物64托美丁－为吡咯乙酸结构156双氯芬酸钠－为苯乙酸结构－镇痛作用强于吲哚美辛，副作用小，药效强65双氯芬酸钠－为苯乙酸结构157双氯芬酸钠

(DiclofenacSodium)2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠sodium2-[(2,6-dichorophenyl)amino]benzeneaceticacid66双氯芬酸钠

(DiclofenacSodium)2-[158作用机制抑制花生四烯酸环氧酶系统，致使PG和血小板的生成减少。抑制脂氧酶，从而抑制白三烯的生成，尤其抑制白三烯B4的生成。抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄取，导致花生四烯酸的数量减少。67作用机制抑制花生四烯酸环氧酶系统，致使PG和血小板的生成159临床用途双氯芬酸钠具有解热、镇痛、抗炎的作用双氯芬酸钠的镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的350倍。用于风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮、癌痛、术后痛。副反应:胃肠道反应、肝损害。68临床用途双氯芬酸钠具有解热、镇痛、抗炎的作用160依托度酸－吡喃乙酸类化合物－消炎镇痛作用与阿司匹林相同。69依托度酸－吡喃乙酸类化合物161分类：（按结构分）

吡唑酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸芳基乙酸类：吲哚美辛

芳基丙酸类：布洛芬苯并噻嗪类：吡罗昔康70分类：（按结构分）吡唑酮类：羟布宗162四、芳基丙酸类代表药物：布洛芬发现理化性质合成构效关系同类药物ａ-甲基-4-（2-甲基丙基)苯乙酸又名：异丁苯丙酸71四、芳基丙酸类代表药物：布洛芬发现ａ-甲基-4-（