韦格纳肉芽肿病课件

韦格纳肉芽肿病Wegener’s

granulomatosis主讲人：吴东海中日友好医院 韦格纳肉芽肿病主讲人：吴东海中日友好医院1教师简介

教授，曾任中日友好医院风湿免疫科主

任，从医三十余年，对风湿病的诊治有

较高的水平

兼任：中华医学会风湿病学分会副主任委员，中华风湿病学杂志副主编

在国内外杂志发表文章三十多篇，主编《实用风湿病学》一书吴东海主任医师教师简介教授，曾任中日友好医院风湿免疫科主兼任：201020403韦格纳肉芽肿的概念目录

05韦格纳肉芽肿的临床表现韦格纳肉芽肿的检查韦格纳肉芽肿的诊断标准韦格纳肉芽肿的治疗及注意事项010203韦格纳肉芽肿的概念目韦格纳肉芽肿的临床表现3韦格纳肉芽肿病

是一种病因不明的中、小血管坏死性肉芽肿性炎性疾病。主要累及上、下呼吸道和肾脏。临床上分为局限型和系统型

WG的发病率尚不清楚。两性均可发病，男略多于女。可见于任何年龄，但发病高峰期在40～50岁之间韦格纳肉芽肿病是一种病因不明的中、小血管坏死性肉芽肿性炎4临床表现

大部分病人初期以呼吸道症状就诊。约一半的患者会出现发热、热型多不规则。35％的患者有明显的体重减轻

疾病初期80%的病人无肾脏受累，50%的病人无肺部受累，但在整个病程中80%的病人会有肾和肺受累临床表现大部分病人初期以呼吸道症状就诊。约一半的患者会出5临床表现-上呼吸道

鼻部受累表现为黏膜肿胀、鼻腔

堵塞、结痂性溃疡、鼻中膈穿孔、

鼻衄、浆液血性分泌物及鞍鼻畸

形，检查发现弥散性黏膜破坏，

有恶臭性结痂，其下组织松脆易

碎；鼻窦炎常见临床表现-上呼吸道鼻部受累表现为黏膜肿胀、鼻腔6The

Antineutrophil

Cytoplasmic

Antibody–Associated

Vasculitides韦格纳肉芽肿的鞍鼻畸形TheAntineutrophilCytoplasmic7鼻窦的计算机断层扫描显示鼻窦炎和鼻中隔的破坏Kelley

and

Firestein's

Textbook

of

Rheumatology

10ed鼻窦的计算机断层扫描显示鼻窦炎和鼻中隔的破坏Kelleya8临床表现-上呼吸道

喉气管受累的临床表现不一，可以

是无症状的，也可表现为轻度声音

嘶哑，喘鸣甚至致命的上呼吸道阻

塞。最为特征性病变为声门下狭窄。

喉镜下可见急性充血、黏膜易碎或

斑痕形成Kelley

and

Firestein's

Textbook

of

Rheumatology

10ed临床表现-上呼吸道喉气管受累的临床表现不一，可以Kell9声门下变窄

直接喉镜检查和支气管镜检查

显示声门下变窄，由一个圆周，

坏死，易碎的肿块所致，该肿

块从声带向下延伸3厘米2016

The

Presentation

and

Management

of

Granulomatosis

With

Polyangiitis

(Wegener’s

Granulomatosis)

in

the

Pediatric

Airway声门下变窄直接喉镜检查和支气管镜检查2016TheP10临床表现-上呼吸道

WG

中，炎症和瘢痕可引起声带下狭窄，导致呼吸困难，有时需做手术切开。左图示声带下狭窄，右图为手术后临床表现-上呼吸道WG中，炎症和瘢痕可引起声带下狭窄，11A.

声门上和气管肿块的病理显示两个小血管管壁坏死，纤维蛋白沉积，并被急性炎症细胞包裹B.

小血管管壁坏死和纤维蛋白沉积，周围被组织细胞为主的细胞所浸润。插图显示一个与小血管相邻的多核巨细胞2016

The

Presentation

and

Management

of

Granulomatosis

With

Polyangiitis声门上和气管肿块的病理A.声门上和气管肿块的病理显示两个小血管管壁坏死，B.小12临床表现-肺

肺受累是WG的基本特征之一最常见的症状为咳嗽、咯血和胸膜炎

胸膜渗出、弥漫性肺出血及纵膈和/或肺门淋巴结肿大少见。弥漫性肺泡出血可以很广泛，预后差，死亡率达50％

常见的X片改变为肺浸润和结节

肺浸润可以是一过性的、迁移性的，甚至未经治疗即可消失

肺结节常为多发的、双侧的，可有空洞形成

肺功能测定对WG诊断帮助不大临床表现-肺肺受累是WG的基本特征之一最常见的症状为咳13Primer

of

Rheumatic

Disease

13th

ed韦格纳肉芽肿多灶性空洞结节PrimerofRheumaticDisease1314WG的肺部表现：CT扫描显示肺浸润（上组），经环磷酰胺治疗后有明显改善（下组）WG的肺部表现：CT扫描显示肺浸润（上组），经环磷酰15WG的肺部表现：A.

肺泡出血B.

血管炎C.

肉芽肿形成WG的肺部表现：C.肉芽肿形成16临床表现-肾

临床上主要表现为蛋白尿、血尿、尿红细胞管型及肾功能不全。有些

病人的肾损害是隐匿性的，仅在肾组织活检时发现局灶性肾小球肾炎。

但一旦出现蛋白尿可能会很快进展为暴发性的肾小球肾炎，导致不可

逆的肾功能衰竭临床表现-肾临床上主要表现为蛋白尿、血尿、尿红细胞管型及17肉芽肿性多血管炎的患者的经皮肾活检

特殊染色（琼斯银）突出了黑色的毛细血管环。

注意中央坏死区，在该区毛细血管环有几处断裂，鲍曼囊从9点到2点细胞增加，代表新月体肉芽肿性多血管炎的患者的经皮肾活检特殊染色（琼斯银）突出18WG的肾脏病变：A.

局限节段性肾小球肾炎B.

新月体、坏死及硬化C.

肾内中等血管的血管炎WG的肾脏病变：A.局限节段性肾小球肾炎19临床表现-关节

大部分病人只有关节痛，28％的患者可发展为关节炎，表现为单关节

炎、游走性寡关节炎、对称或不对称性多关节炎。少数患者以持续或

反复的关节肿痛为主要临床表现，特别是半数以上患者RF阳性，易误

诊为RA

韦格纳肉芽肿关节的损害程度与疾病的活动相平行，一般不需要单独的治疗临床表现-关节大部分病人只有关节痛，28％的患者可发展为20临床表现-眼

眼的任何部位均可受累，角膜炎、结膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、葡

萄膜炎、眶后假性肿瘤或突眼、鼻泪管阻塞、视网膜血管阻塞和视神

经炎等。有8％的患者会导致失明临床表现-眼眼的任何部位均可受累，角膜炎、结膜炎、巩膜炎21双侧眶周和眼睑明显水肿，伴眼球突出双侧眶周和眼睑明显水肿，伴眼球突出22WG的眼部病变：眶后假瘤导致眼球突出，图示左眼眼球固定。CT扫描显示眼内直肌和下直肌嵌塞，视神经受压挤WG的眼部病变：眶后假瘤导致眼球突出，图示左眼眼球固23Kelley

and

Firestein's

Textbook

of

Rheumatology

10ed眶部CT扫描显示有眶后肿块KelleyandFirestein'sTextboo24临床表现-皮肤

皮肤损害的表现有紫癜、溃疡、皮下结节和斑丘疹等

皮肤损害很少成为韦格纳肉芽肿的主要表现，但其活动程度与其他脏器的损害程度相平行临床表现-皮肤皮肤损害的表现有紫癜、溃疡、皮下结节和斑丘25临床表现-皮肤右手手指远端干性坏疽

右拇趾坏死变色2019

Rare

presentation

of

granulomatosis

with

polyangiitis临床表现-皮肤右手手指远端干性坏疽 右拇趾坏死变色26临床表现-神经系统

周围神经病变最常见，多发性单神经炎是常见的临床表现，远端对称性多神经病次之

6%～9%的病人出现颅神经病变，颅神经II、VI和VII最常受累

脑血管意外可见于4%以上的病人，包括小脑或脑干梗塞、硬膜下血肿、

蛛网膜下腔出血。单灶或多灶性团块、片状脑膜炎、弥散性脑膜和脑

室周围白质病变可引起弥散性或局灶性中枢神经症状，如头痛、精神

错乱、痴呆、癫痫、尿崩或全垂体功能不全临床表现-神经系统周围神经病变最常见，多发性单神经炎是常27肉芽肿性多血管炎的垂体受累A.

MRI显示大的垂体肿块（17x17x12

mm），压迫视神经的颅内部分和视交叉B.

组织病理学显示坏死性肉芽肿，其特征为上皮样组织细胞、多核巨细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞肉芽肿性多血管炎的垂体受累A.MRI显示大的垂体肿块（1728临床表现-心脏

WG的心脏受累多为心包炎，病人可有无症状性心包渗出或主诉胸痛，

偶见心包填塞。病理检查可显示有局灶性或弥散性血管炎和肉芽肿累

及心包

其他心脏受累表现有冠状动脉炎导致的心脏缺血、心肌炎、心内膜炎、瓣膜炎、心律失常及传导阻滞等临床表现-心脏WG的心脏受累多为心包炎，病人可有无症状性29临床表现-耳

外耳受累表现为耳垂软骨炎、耳垂萎缩、外耳道炎，内耳受累表现为感觉神经性耳聋、眩晕，中耳可有浆液性中耳炎且常伴感染临床表现-耳外耳受累表现为耳垂软骨炎、耳垂萎缩、外耳道炎30肉芽肿性多血管炎的口腔表现

口腔受累可表现为口腔溃疡、

增生性牙龈炎、下颌腺和/或腮

腺肿大

左图显示肉芽肿性多血管炎患者草莓牙龈炎的愈合期Oral

manifestations

of

granulomatosis

with

polyangiitis

-

Clinical

and

radiological

assessment肉芽肿性多血管炎的口腔表现口腔受累可表现为口腔溃疡、31临床表现-消化道

大肠或小肠溃疡引起的腹痛、腹泻、出血为常见症状，严重者可有肠

穿孔。另外也可有胆囊炎,不明原因的腹水、肛周溃疡、胰腺炎或肝酶

升高等表现。临床上脾受累症状少见,但尸检显示78-100％的患者有

脾的坏死、血管炎及肉芽肿损伤

在服用激素的情况下，胃肠道受累的物理征可能不明显，切不可产生虚假的安全感

腹部平片、内窥镜、组织活检对确立诊断有帮助临床表现-消化道大肠或小肠溃疡引起的腹痛、腹泻、出血为常32临床表现-泌尿生殖系统

泌尿生殖系统的任一部位均可受累，但发病率较低

输尿管阻塞可由外部团块压迫所致，出血性膀胱炎可由环磷酰胺引起，也可由坏死性血管炎所致

其他受累表现有肉芽肿或坏死性前列腺炎、坏死性尿道炎、睾丸炎、

附睾炎、阴茎坏死，女性宫颈、阴道等有坏死性血管炎及肉芽肿形成临床表现-泌尿生殖系统泌尿生殖系统的任一部位均可受累，但33实验室检查

一般有正细胞正色素性贫血、WBC中度升高、血小板增多

有肾脏损害时，尿检可见蛋白尿，血尿或镜下血尿及管型尿等

血沉、CRP及免疫球蛋白升高等。另外50％以上患者可RF阳性。ANA及冷球蛋白常为阴性。总补体及C3水平正常或略升高

活动性局限型患者cANCA的阳性率为70-80％，而活动性的系统型患

者几乎达100％。在完全缓解期绝大部分患者cANCA为阴性，部分缓

解时则滴度降低实验室检查一般有正细胞正色素性贫血、WBC中度升高、血小34pANCA

cANCAResult:cANCA

1:1280pANCA cANCA35标准定义1.鼻或口腔炎症疼痛或无痛性口腔溃疡,或脓性或血性鼻分泌物2.胸部X片异常显示有结节,固定的浸润灶,或空洞3.尿沉渣异常镜下血尿或红细胞管型4.活检有肉芽肿炎症动脉壁内或血管周围或血管外区域有肉芽肿炎症注：必须满足2条以上方能诊断为韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿分类标准

(ACR

,1990)Leavitt

RY

et

al.

THE

AMERICAN

COLLEGE

OF

RHEUMATOLOGY

1990

CRITERIA

FOR

THE

CLASSIFICATION

OF

WEGENER’SGRANULOMATOSIS.

Arthritis

Rheum

1990;33:1101.标准定义1.鼻或口腔炎症疼痛或无痛性口腔溃疡,或脓2.胸部X36b.c.d.a)b)韦格纳肉芽肿的诊断标准

1.

主要临床表现

a.

上呼吸道（E）体征/症状

E：鼻子（脓性鼻漏、出血、鞍鼻）、眼睛（眼痛、视力下降、

眼球突出）、耳朵（中耳炎）、口咽痛（溃疡、声音嘶哑、气

道阻塞）

肺部（L）体征/症状

L:血痰、咳嗽、呼吸困难肾脏（K）体征/症状K:血尿、蛋白尿、快速进展性肾功能衰竭、肿胀、高血

压

血管炎的症状/体征

全身症状：发烧≥38°C，≥两周和体重减轻（≤6个月内体重

减轻≥6公斤）

内脏表现：紫癜、多关节炎（多关节痛）、浅层巩膜炎、多

发性单神经炎、缺血性心脏病、胃肠道出血、胸膜炎

2011

Guideline

for

Management

of

Vasculitis

Syndromeb.韦格纳肉芽肿的诊断标准 肺部（L）体征/症状372.主要组织学表现1)

E，L，K病变中坏死性肉芽肿性炎症伴巨细胞浸润2)

坏死性新月体肾小球肾炎无免疫球蛋白沉积3)

小动脉和微动脉坏死性肉芽肿性血管炎3.主要实验室发现

PR3-ANCA阳性（用荧光抗体技术检测c-ANCA）诊断1.确定1)

患者具有≥3个主要临床发现（在E，L，K中）包括E，L，K内脏表现2)

患者具有≥2个主要临床发现（在E，L，K中）或血管炎和

1）至

3）中至

少一个主要组织学发现3)

患者具有≥1个主要临床发现（在E，L，K中）或血管炎和

1）至

3）中至

少一个主要组织学发现以及PR3-ANCA阳性2.可能1)

患者有≥2个主要临床表现（在E、L、K中）或血管炎2)

患者有≥1个主要临床表现（在E、L、K中）或血管炎和1个主要组织表现

1）

至

3）中之一3)

患者有1个主要临床表现（在E、L、K中）或血管炎和PR3-ANCA阳性韦格纳肉芽肿的诊断标准2.主要组织学表现1)E，L，K病变中坏死性肉芽肿性38支持性实验室发现1)

白细胞计数、CRP升高2)

血尿素氮和肌酐升高排除的疾病1)

其他原因引起的E和L肉芽肿性疾病（如结节病）2)

其他血管炎综合征（如显微镜下多血管炎、Churg-Strauss综合征）注释1)

具有E、L、K器官内脏发现的韦格纳肉芽肿被称为系统性韦格纳肉芽肿，而具有E或L之一或两个发现的韦格纳肉芽肿被称为局部Wegener肉芽肿2)

系统性韦格纳肉芽肿病的体征和症状通常以E、L，然后K的顺序发展3)

发病后不久，以金黄色葡萄球菌为主的感染常出现在E和L病变中4)

CT和MRI可用于诊断E和L肉芽肿形成引起的占位性病变5)

PR3-ANCA滴度通常与疾病活动相关2011

Guideline

for

Management

of

Vasculitis

Syndrome韦格纳肉芽肿的诊断标准支持性实验室发现1)白细胞计数、CRP升高1)其39韦格纳肉芽肿的治疗

目前的治疗旨在诱导缓解，然后使用毒性较小的药物维持缓解

应根据疾病的严重程度个体化治疗。对有重要器官受累，危及生命的表现应强化治疗

韦格纳肉芽肿分为严重或局限性疾病。严重韦格纳肉芽肿对重要器官

功能或患者生命构成直接威胁。相反，局限性韦格纳肉芽肿由不构成

此类威胁的表现组成韦格纳肉芽肿的治疗目前的治疗旨在诱导缓解，然后使用毒性较40韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解

每一个活动期AAV患者都须用糖皮质激素联合免疫抑制剂或生物制剂治疗

有严重症状的患者（重要器官受累，危及生命）初始应以15

mg/kg/d或0.5-1.0

g/d的甲基强的松龙静脉冲击治疗，连用1-3天

强的松（或等量物）初始日剂量为0.5-1.0

mg/kg/d（最大80

mg/d），持续1至4周，随后每2至4周减10

mg，直到20

mg/d。之

后，每2-4周减少2.5-5.0

mg，直至完全停药

糖皮质激素疗程应至少为6个月，在某些情况下，可能长达1或2年。复发患者可能需要更长时间韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解每一个活动期AAV患者都须用41韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解

对全身性疾病或主要器官受累，危及生命的AAV患者应使用CTX。此

外，较轻类型AAV患者，如局部疾病和全身形式的早期，也可受益于

CTX治疗

短期内CTX口服和静脉冲击治疗的诱导缓解率无差异。因此，活动性

AAV患者可用CTX

2

mg/kg/d（最大200

mg/d）口服治疗或以15

mg/kg（最大1.2

g/脉冲）的剂量静脉注射治疗，第一个月用3次，每

次间隔2周，然后每3周一次，达3-6个月或直至缓解

CTX的疗程应限于3-6个月，以避免因累积剂量引起的不良事件。一旦

缓解，应将CTX转换为毒性较小的制剂维持治疗。肾功能不全患者应

根据年龄和肾功能调整CTX剂量韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解对全身性疾病或主要器官受累，42韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解

利妥昔单抗（每周375

mg/m2，持续4周或输注两次，每次1g，间隔两周）

在AAV诱导治疗中并不次于CTX，当有使用CTX禁忌症时（累积剂量高和未生

育青年，或复发的AAV）可使用它

输注利妥昔单抗前应进行HIV、HBV和梅毒的血清学检查。慢性HBV和HIV患者在合用抗病毒治疗，并咨询传染病专家的情况下才可使用

在输注之前和之后测量外周血中血清免疫球蛋白水平和B细胞计数。在严重低

γ球蛋白血症（IgG＜500

mg/dL）和感染的情况下，需要IVIG，剂量0.2～

0.4

g/kg，每3至4周一次，以维持血清IgG水平高于500mg/dL。如果患者血

清IgG持续低于500

mg/dL和反复严重感染，则应考虑停用利妥昔单抗韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解利妥昔单抗（每周375m43甲氨蝶呤是否用于诱导AAV缓解？

甲氨蝶呤（20-25mg/w）是CTX的替代品，用于局部或早期全身性

AAV患者的诱导缓解。甲氨蝶呤在GFR为10-50

ml/min之间的患者中

剂量应减半，GFR低于10

ml/min时不用Recommendations

of

the

Brazilian

Society

of

Rheumatology

for

the

induction

therapy

of

ANCA-associated

vasculitis甲氨蝶呤是否用于诱导AAV缓解？甲氨蝶呤（20-25mg44血浆置换是否适用于活动性AAV的治疗？

血浆交换适用于具有快速进展性肾小球肾炎且血清肌酐>

5.8mg/dL的AAV患者，因为它与糖皮质激素和CTX联用可改善肾存活

血浆交换进行7次，隔一天一次每次交换容量为60

ml/kg。每次交换

时，需要用5%的白蛋白补充容量，偶尔在交换结束时用新鲜冷冻血浆

以补充凝血因子血浆置换是否适用于活动性AAV的治疗？血浆交换适用于具有45韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解

到目前为止，还没有足够的证据来推荐MMF用于AAV的诱导治疗，它

应该保留作为CTX、利妥昔单抗或甲氨蝶呤的替代品，因为小规模的

研究表明，在活动性AAV患者中，它比CTX有更多益处

不推荐TNF受体阻滞剂依那西普用于AAV患者的诱导治疗。其他抗TNF药物在AAV中的研究尚不完善

硫唑嘌呤不适用于活动性AAV患者的诱导治疗韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解到目前为止，还没有足够的证据46接受诱导治疗的AAV患者接种疫苗应该考虑什么？

只要有可能，AAV患者应在开始免疫抑制治疗前接种疫苗（最好是在

三周前），尤其是每年的流感、肺炎球菌和乙肝病毒疫苗。其他疫苗

如抗破伤风和白喉或抗脑膜炎疫苗是可选的接受诱导治疗的AAV患者接种疫苗应该考虑什么？只要有可能47如何处理GPA患者声门下狭窄？

疾病活动的GPA患者出现SGS时，应根据疾病严重程度，结合局部治疗，应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗

对于缓解期GPA患者，只建议局部治疗。采用气管内机械扩张和病灶

内注射长效糖皮质激素（如醋酸甲基强的松龙或曲安奈德），有时需

要重复手术

对于难治性病例和严重SGS的患者，应进行开放性喉气管重建或永久

性气管切开手术。实际上，气管切开术应仅作为对危及生命的情况的

紧急干预如何处理GPA患者声门下狭窄？疾病活动的GPA患者出现S48在诱导治疗期间，AAV患者是否需要预防卡氏肺囊虫病？

对于接受糖皮质激素和CTX或利妥昔单抗诱导治疗的AAV患者，建议

每天复方磺胺甲恶唑

(每片含活性成份磺胺甲唑0.4g和甲氧苄啶0.08g)

一片或每次2片，隔日一次预防PCP

无论采用何种免疫抑制治疗，总淋巴细胞计数低于300个/mm3的患者也必须接受PCP的预防性治疗

如果GFR在15到30毫升/分钟之间，那么复方磺胺甲恶唑的剂量应该减少到每次1片，一周三次在诱导治疗期间，AAV患者是否需要预防卡氏肺囊虫病？对于49韦格纳肉芽肿的治疗-维持缓解

鉴于长期使用CTX相关的毒性，常见的策略是用毒性较大药物（如

CTX）“诱导”缓解，然后使用毒性较小药物“维持”缓解，从而降

低CTX引起的总体毒性

作为缓解维持剂被研究的药物包括硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，霉酚酸酯，来氟米特，甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑，依那西普和利妥昔单抗韦格纳肉芽肿的治疗-维持缓解鉴于长期使用CTX相关的毒性50韦格纳肉芽肿的治疗-维持缓解

硫唑嘌呤

(2

mg/kg/da)

是一种有效的缓解维持剂

甲氨蝶呤（高达25mg/w）与硫唑嘌呤对缓解维持同样有效

在一项研究中，115名GPA、MPA或局限性血管炎患者在用CTX诱导

缓解后被随机分配接受硫唑嘌呤（2

mg/kg/d×12个月，然后是1.5

mg/kg/d×6个月，然后是1

mg/kg）/d×4个月）或利妥昔单抗（在

研究开始时500mg

IV×2剂量，然后每6个月×18个月），结果显示利

妥昔单抗组的主要复发率显着降低，严重不良事件的发生率，包括严

重感染和恶性肿瘤两组相似韦格纳肉芽肿的治疗-维持缓解硫唑嘌呤(2mg/kg/51韦格纳肉芽肿的治疗-维持缓解

使用低剂量糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙5至10mg/d）作为维持治

疗的标准组成部分是颇具争议的。

最近一项荟萃分析显示，使用糖皮

质激素治疗12至18个月，复发率明显低于早期停药

霉酚酸酯在维持ANCA相关血管炎的缓解方面不如硫唑嘌呤有效，不应考虑为一线维持缓解药物

TNF抑制剂通常不用于ANCA相关性血管炎缓解维持

IVIg与其他药物合用，肯定在患有严重和/或难治性AAV的患者的治疗

策略中占有一席之地，但单独使用时无效。不建议将它们用作维持治

疗韦格纳肉芽肿的治疗-维持缓解使用低剂量糖皮质激素（泼尼松52预后

在采用皮质激素治疗之前，平均存活期5个月，82％的病人在1年内死亡，90％病人2年内死亡

细胞毒药物应用后，WG的预后有了很大改善。目前大于80％的患者

平均存活时间超过五年。只有极少数患者能治愈。大部分在缓解一段

时间后出现复发

韦格纳肉芽肿疾病本身可引起某些脏器的不可逆性损害或残疾预后在采用皮质激素治疗之前，平均存活期5个月，82％的病53器官临床表现一般性全身不适、肌痛、关节痛、厌食、消瘦和发热皮肤白细胞破裂性血管炎、指梗死、紫癜、皮肤溃疡和坏疽口腔口腔溃疡，口腔肉芽肿性病变，草莓样牙龈增生眼睛浅层巩膜炎、巩膜炎、结膜炎、角膜炎、葡萄膜视网膜渗出物、视网膜出血、视力模糊、失明、眼球突出和眼眶肉芽肿炎、视网膜血管炎、视网膜动脉或静脉血栓形成、Clinic

manifestations

in

granulomatosis

with

polyangiitisGPA的临床表现器官临床表现一般性全身不适、肌痛、关节痛、厌食、消瘦和发热皮54器官临床表现鼻窦和副鼻窦持续复发性流涕、血色鼻涕、鼻衄、结痂、粘膜溃疡、鼻梁塌陷、鼻肉芽肿病变、副鼻窦和鼻窦炎症、局部压痛耳朵感觉神经性耳聋和传导性耳聋上呼吸道声门下或气管狭窄下呼吸道咳嗽、气短、喘鸣、气喘、小气道阻塞、肺结节、肺空洞病变、胸膜炎、胸腔积液、肺浸润、肺出血、肺泡毛细血管炎和呼吸衰竭心血管小血管血管炎、闭塞性血管病、心包炎、心包积液、心肌病、瓣膜性心脏病、缺血性心脏病、心力衰竭Clinic

manifestations

in

granulomatosis

with

polyangiitisGPA的临床表现器官临床表现鼻窦和副持续复发性流涕、血色鼻涕、鼻衄、结痂、粘55器官临床表现胃肠道继发于腹膜炎或肠缺血的急腹症，前两者可能继发于肠系膜血管炎肾弥漫性寡免疫复合物新月体坏死性肾小球肾炎、血尿、蛋白尿、细胞管型、肾损害表现为急性肾损伤、慢性肾病或终末期肾功能衰竭中枢和周边神经系统头痛、脑膜炎、癫痫发作、脑血管意外、脊髓损伤、颅神经麻痹、感觉或运动性周围神经病变、多发性单神经炎、感音神经性听力损失、脑肿块病变肌肉骨骼炎性关节炎、侵蚀或变形、肌痛、关节痛Clinic

manifestations

in

granulomatosis

with

polyangiitisGPA的临床表现器官临床表现胃肠道继发于腹膜炎或肠缺血的急腹症，前两者可能继56感谢聆听好医生医学教育中心感谢聆听好医生医学教育中心57

韦格纳肉芽肿病Wegener’s

granulomatosis主讲人：吴东海中日友好医院 韦格纳肉芽肿病主讲人：吴东海中日友好医院58教师简介

教授，曾任中日友好医院风湿免疫科主

任，从医三十余年，对风湿病的诊治有

较高的水平

兼任：中华医学会风湿病学分会副主任委员，中华风湿病学杂志副主编

在国内外杂志发表文章三十多篇，主编《实用风湿病学》一书吴东海主任医师教师简介教授，曾任中日友好医院风湿免疫科主兼任：5901020403韦格纳肉芽肿的概念目录

05韦格纳肉芽肿的临床表现韦格纳肉芽肿的检查韦格纳肉芽肿的诊断标准韦格纳肉芽肿的治疗及注意事项010203韦格纳肉芽肿的概念目韦格纳肉芽肿的临床表现60韦格纳肉芽肿病

是一种病因不明的中、小血管坏死性肉芽肿性炎性疾病。主要累及上、下呼吸道和肾脏。临床上分为局限型和系统型

WG的发病率尚不清楚。两性均可发病，男略多于女。可见于任何年龄，但发病高峰期在40～50岁之间韦格纳肉芽肿病是一种病因不明的中、小血管坏死性肉芽肿性炎61临床表现

大部分病人初期以呼吸道症状就诊。约一半的患者会出现发热、热型多不规则。35％的患者有明显的体重减轻

疾病初期80%的病人无肾脏受累，50%的病人无肺部受累，但在整个病程中80%的病人会有肾和肺受累临床表现大部分病人初期以呼吸道症状就诊。约一半的患者会出62临床表现-上呼吸道

鼻部受累表现为黏膜肿胀、鼻腔

堵塞、结痂性溃疡、鼻中膈穿孔、

鼻衄、浆液血性分泌物及鞍鼻畸

形，检查发现弥散性黏膜破坏，

有恶臭性结痂，其下组织松脆易

碎；鼻窦炎常见临床表现-上呼吸道鼻部受累表现为黏膜肿胀、鼻腔63The

Antineutrophil

Cytoplasmic

Antibody–Associated

Vasculitides韦格纳肉芽肿的鞍鼻畸形TheAntineutrophilCytoplasmic64鼻窦的计算机断层扫描显示鼻窦炎和鼻中隔的破坏Kelley

and

Firestein's

Textbook

of

Rheumatology

10ed鼻窦的计算机断层扫描显示鼻窦炎和鼻中隔的破坏Kelleya65临床表现-上呼吸道

喉气管受累的临床表现不一，可以

是无症状的，也可表现为轻度声音

嘶哑，喘鸣甚至致命的上呼吸道阻

塞。最为特征性病变为声门下狭窄。

喉镜下可见急性充血、黏膜易碎或

斑痕形成Kelley

and

Firestein's

Textbook

of

Rheumatology

10ed临床表现-上呼吸道喉气管受累的临床表现不一，可以Kell66声门下变窄

直接喉镜检查和支气管镜检查

显示声门下变窄，由一个圆周，

坏死，易碎的肿块所致，该肿

块从声带向下延伸3厘米2016

The

Presentation

and

Management

of

Granulomatosis

With

Polyangiitis

(Wegener’s

Granulomatosis)

in

the

Pediatric

Airway声门下变窄直接喉镜检查和支气管镜检查2016TheP67临床表现-上呼吸道

WG

中，炎症和瘢痕可引起声带下狭窄，导致呼吸困难，有时需做手术切开。左图示声带下狭窄，右图为手术后临床表现-上呼吸道WG中，炎症和瘢痕可引起声带下狭窄，68A.

声门上和气管肿块的病理显示两个小血管管壁坏死，纤维蛋白沉积，并被急性炎症细胞包裹B.

小血管管壁坏死和纤维蛋白沉积，周围被组织细胞为主的细胞所浸润。插图显示一个与小血管相邻的多核巨细胞2016

The

Presentation

and

Management

of

Granulomatosis

With

Polyangiitis声门上和气管肿块的病理A.声门上和气管肿块的病理显示两个小血管管壁坏死，B.小69临床表现-肺

肺受累是WG的基本特征之一最常见的症状为咳嗽、咯血和胸膜炎

胸膜渗出、弥漫性肺出血及纵膈和/或肺门淋巴结肿大少见。弥漫性肺泡出血可以很广泛，预后差，死亡率达50％

常见的X片改变为肺浸润和结节

肺浸润可以是一过性的、迁移性的，甚至未经治疗即可消失

肺结节常为多发的、双侧的，可有空洞形成

肺功能测定对WG诊断帮助不大临床表现-肺肺受累是WG的基本特征之一最常见的症状为咳70Primer

of

Rheumatic

Disease

13th

ed韦格纳肉芽肿多灶性空洞结节PrimerofRheumaticDisease1371WG的肺部表现：CT扫描显示肺浸润（上组），经环磷酰胺治疗后有明显改善（下组）WG的肺部表现：CT扫描显示肺浸润（上组），经环磷酰72WG的肺部表现：A.

肺泡出血B.

血管炎C.

肉芽肿形成WG的肺部表现：C.肉芽肿形成73临床表现-肾

临床上主要表现为蛋白尿、血尿、尿红细胞管型及肾功能不全。有些

病人的肾损害是隐匿性的，仅在肾组织活检时发现局灶性肾小球肾炎。

但一旦出现蛋白尿可能会很快进展为暴发性的肾小球肾炎，导致不可

逆的肾功能衰竭临床表现-肾临床上主要表现为蛋白尿、血尿、尿红细胞管型及74肉芽肿性多血管炎的患者的经皮肾活检

特殊染色（琼斯银）突出了黑色的毛细血管环。

注意中央坏死区，在该区毛细血管环有几处断裂，鲍曼囊从9点到2点细胞增加，代表新月体肉芽肿性多血管炎的患者的经皮肾活检特殊染色（琼斯银）突出75WG的肾脏病变：A.

局限节段性肾小球肾炎B.

新月体、坏死及硬化C.

肾内中等血管的血管炎WG的肾脏病变：A.局限节段性肾小球肾炎76临床表现-关节

大部分病人只有关节痛，28％的患者可发展为关节炎，表现为单关节

炎、游走性寡关节炎、对称或不对称性多关节炎。少数患者以持续或

反复的关节肿痛为主要临床表现，特别是半数以上患者RF阳性，易误

诊为RA

韦格纳肉芽肿关节的损害程度与疾病的活动相平行，一般不需要单独的治疗临床表现-关节大部分病人只有关节痛，28％的患者可发展为77临床表现-眼

眼的任何部位均可受累，角膜炎、结膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、葡

萄膜炎、眶后假性肿瘤或突眼、鼻泪管阻塞、视网膜血管阻塞和视神

经炎等。有8％的患者会导致失明临床表现-眼眼的任何部位均可受累，角膜炎、结膜炎、巩膜炎78双侧眶周和眼睑明显水肿，伴眼球突出双侧眶周和眼睑明显水肿，伴眼球突出79WG的眼部病变：眶后假瘤导致眼球突出，图示左眼眼球固定。CT扫描显示眼内直肌和下直肌嵌塞，视神经受压挤WG的眼部病变：眶后假瘤导致眼球突出，图示左眼眼球固80Kelley

and

Firestein's

Textbook

of

Rheumatology

10ed眶部CT扫描显示有眶后肿块KelleyandFirestein'sTextboo81临床表现-皮肤

皮肤损害的表现有紫癜、溃疡、皮下结节和斑丘疹等

皮肤损害很少成为韦格纳肉芽肿的主要表现，但其活动程度与其他脏器的损害程度相平行临床表现-皮肤皮肤损害的表现有紫癜、溃疡、皮下结节和斑丘82临床表现-皮肤右手手指远端干性坏疽

右拇趾坏死变色2019

Rare

presentation

of

granulomatosis

with

polyangiitis临床表现-皮肤右手手指远端干性坏疽 右拇趾坏死变色83临床表现-神经系统

周围神经病变最常见，多发性单神经炎是常见的临床表现，远端对称性多神经病次之

6%～9%的病人出现颅神经病变，颅神经II、VI和VII最常受累

脑血管意外可见于4%以上的病人，包括小脑或脑干梗塞、硬膜下血肿、

蛛网膜下腔出血。单灶或多灶性团块、片状脑膜炎、弥散性脑膜和脑

室周围白质病变可引起弥散性或局灶性中枢神经症状，如头痛、精神

错乱、痴呆、癫痫、尿崩或全垂体功能不全临床表现-神经系统周围神经病变最常见，多发性单神经炎是常84肉芽肿性多血管炎的垂体受累A.

MRI显示大的垂体肿块（17x17x12

mm），压迫视神经的颅内部分和视交叉B.

组织病理学显示坏死性肉芽肿，其特征为上皮样组织细胞、多核巨细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞肉芽肿性多血管炎的垂体受累A.MRI显示大的垂体肿块（1785临床表现-心脏

WG的心脏受累多为心包炎，病人可有无症状性心包渗出或主诉胸痛，

偶见心包填塞。病理检查可显示有局灶性或弥散性血管炎和肉芽肿累

及心包

其他心脏受累表现有冠状动脉炎导致的心脏缺血、心肌炎、心内膜炎、瓣膜炎、心律失常及传导阻滞等临床表现-心脏WG的心脏受累多为心包炎，病人可有无症状性86临床表现-耳

外耳受累表现为耳垂软骨炎、耳垂萎缩、外耳道炎，内耳受累表现为感觉神经性耳聋、眩晕，中耳可有浆液性中耳炎且常伴感染临床表现-耳外耳受累表现为耳垂软骨炎、耳垂萎缩、外耳道炎87肉芽肿性多血管炎的口腔表现

口腔受累可表现为口腔溃疡、

增生性牙龈炎、下颌腺和/或腮

腺肿大

左图显示肉芽肿性多血管炎患者草莓牙龈炎的愈合期Oral

manifestations

of

granulomatosis

with

polyangiitis

-

Clinical

and

radiological

assessment肉芽肿性多血管炎的口腔表现口腔受累可表现为口腔溃疡、88临床表现-消化道

大肠或小肠溃疡引起的腹痛、腹泻、出血为常见症状，严重者可有肠

穿孔。另外也可有胆囊炎,不明原因的腹水、肛周溃疡、胰腺炎或肝酶

升高等表现。临床上脾受累症状少见,但尸检显示78-100％的患者有

脾的坏死、血管炎及肉芽肿损伤

在服用激素的情况下，胃肠道受累的物理征可能不明显，切不可产生虚假的安全感

腹部平片、内窥镜、组织活检对确立诊断有帮助临床表现-消化道大肠或小肠溃疡引起的腹痛、腹泻、出血为常89临床表现-泌尿生殖系统

泌尿生殖系统的任一部位均可受累，但发病率较低

输尿管阻塞可由外部团块压迫所致，出血性膀胱炎可由环磷酰胺引起，也可由坏死性血管炎所致

其他受累表现有肉芽肿或坏死性前列腺炎、坏死性尿道炎、睾丸炎、

附睾炎、阴茎坏死，女性宫颈、阴道等有坏死性血管炎及肉芽肿形成临床表现-泌尿生殖系统泌尿生殖系统的任一部位均可受累，但90实验室检查

一般有正细胞正色素性贫血、WBC中度升高、血小板增多

有肾脏损害时，尿检可见蛋白尿，血尿或镜下血尿及管型尿等

血沉、CRP及免疫球蛋白升高等。另外50％以上患者可RF阳性。ANA及冷球蛋白常为阴性。总补体及C3水平正常或略升高

活动性局限型患者cANCA的阳性率为70-80％，而活动性的系统型患

者几乎达100％。在完全缓解期绝大部分患者cANCA为阴性，部分缓

解时则滴度降低实验室检查一般有正细胞正色素性贫血、WBC中度升高、血小91pANCA

cANCAResult:cANCA

1:1280pANCA cANCA92标准定义1.鼻或口腔炎症疼痛或无痛性口腔溃疡,或脓性或血性鼻分泌物2.胸部X片异常显示有结节,固定的浸润灶,或空洞3.尿沉渣异常镜下血尿或红细胞管型4.活检有肉芽肿炎症动脉壁内或血管周围或血管外区域有肉芽肿炎症注：必须满足2条以上方能诊断为韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿分类标准

(ACR

,1990)Leavitt

RY

et

al.

THE

AMERICAN

COLLEGE

OF

RHEUMATOLOGY

1990

CRITERIA

FOR

THE

CLASSIFICATION

OF

WEGENER’SGRANULOMATOSIS.

Arthritis

Rheum

1990;33:1101.标准定义1.鼻或口腔炎症疼痛或无痛性口腔溃疡,或脓2.胸部X93b.c.d.a)b)韦格纳肉芽肿的诊断标准

1.

主要临床表现

a.

上呼吸道（E）体征/症状

E：鼻子（脓性鼻漏、出血、鞍鼻）、眼睛（眼痛、视力下降、

眼球突出）、耳朵（中耳炎）、口咽痛（溃疡、声音嘶哑、气

道阻塞）

肺部（L）体征/症状

L:血痰、咳嗽、呼吸困难肾脏（K）体征/症状K:血尿、蛋白尿、快速进展性肾功能衰竭、肿胀、高血

压

血管炎的症状/体征

全身症状：发烧≥38°C，≥两周和体重减轻（≤6个月内体重

减轻≥6公斤）

内脏表现：紫癜、多关节炎（多关节痛）、浅层巩膜炎、多

发性单神经炎、缺血性心脏病、胃肠道出血、胸膜炎

2011

Guideline

for

Management

of

Vasculitis

Syndromeb.韦格纳肉芽肿的诊断标准 肺部（L）体征/症状942.主要组织学表现1)

E，L，K病变中坏死性肉芽肿性炎症伴巨细胞浸润2)

坏死性新月体肾小球肾炎无免疫球蛋白沉积3)

小动脉和微动脉坏死性肉芽肿性血管炎3.主要实验室发现

PR3-ANCA阳性（用荧光抗体技术检测c-ANCA）诊断1.确定1)

患者具有≥3个主要临床发现（在E，L，K中）包括E，L，K内脏表现2)

患者具有≥2个主要临床发现（在E，L，K中）或血管炎和

1）至

3）中至

少一个主要组织学发现3)

患者具有≥1个主要临床发现（在E，L，K中）或血管炎和

1）至

3）中至

少一个主要组织学发现以及PR3-ANCA阳性2.可能1)

患者有≥2个主要临床表现（在E、L、K中）或血管炎2)

患者有≥1个主要临床表现（在E、L、K中）或血管炎和1个主要组织表现

1）

至

3）中之一3)

患者有1个主要临床表现（在E、L、K中）或血管炎和PR3-ANCA阳性韦格纳肉芽肿的诊断标准2.主要组织学表现1)E，L，K病变中坏死性肉芽肿性95支持性实验室发现1)

白细胞计数、CRP升高2)

血尿素氮和肌酐升高排除的疾病1)

其他原因引起的E和L肉芽肿性疾病（如结节病）2)

其他血管炎综合征（如显微镜下多血管炎、Churg-Strauss综合征）注释1)

具有E、L、K器官内脏发现的韦格纳肉芽肿被称为系统性韦格纳肉芽肿，而具有E或L之一或两个发现的韦格纳肉芽肿被称为局部Wegener肉芽肿2)

系统性韦格纳肉芽肿病的体征和症状通常以E、L，然后K的顺序发展3)

发病后不久，以金黄色葡萄球菌为主的感染常出现在E和L病变中4)

CT和MRI可用于诊断E和L肉芽肿形成引起的占位性病变5)

PR3-ANCA滴度通常与疾病活动相关2011

Guideline

for

Management

of

Vasculitis

Syndrome韦格纳肉芽肿的诊断标准支持性实验室发现1)白细胞计数、CRP升高1)其96韦格纳肉芽肿的治疗

目前的治疗旨在诱导缓解，然后使用毒性较小的药物维持缓解

应根据疾病的严重程度个体化治疗。对有重要器官受累，危及生命的表现应强化治疗

韦格纳肉芽肿分为严重或局限性疾病。严重韦格纳肉芽肿对重要器官

功能或患者生命构成直接威胁。相反，局限性韦格纳肉芽肿由不构成

此类威胁的表现组成韦格纳肉芽肿的治疗目前的治疗旨在诱导缓解，然后使用毒性较97韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解

每一个活动期AAV患者都须用糖皮质激素联合免疫抑制剂或生物制剂治疗

有严重症状的患者（重要器官受累，危及生命）初始应以15

mg/kg/d或0.5-1.0

g/d的甲基强的松龙静脉冲击治疗，连用1-3天

强的松（或等量物）初始日剂量为0.5-1.0

mg/kg/d（最大80

mg/d），持续1至4周，随后每2至4周减10

mg，直到20

mg/d。之

后，每2-4周减少2.5-5.0

mg，直至完全停药

糖皮质激素疗程应至少为6个月，在某些情况下，可能长达1或2年。复发患者可能需要更长时间韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解每一个活动期AAV患者都须用98韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解

对全身性疾病或主要器官受累，危及生命的AAV患者应使用CTX。此

外，较轻类型AAV患者，如局部疾病和全身形式的早期，也可受益于

CTX治疗

短期内CTX口服和静脉冲击治疗的诱导缓解率无差异。因此，活动性

AAV患者可用CTX

2

mg/kg/d（最大200

mg/d）口服治疗或以15

mg/kg（最大1.2

g/脉冲）的剂量静脉注射治疗，第一个月用3次，每

次间隔2周，然后每3周一次，达3-6个月或直至缓解

CTX的疗程应限于3-6个月，以避免因累积剂量引起的不良事件。一旦

缓解，应将CTX转换为毒性较小的制剂维持治疗。肾功能不全患者应

根据年龄和肾功能调整CTX剂量韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解对全身性疾病或主要器官受累，99韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解

利妥昔单抗（每周375

mg/m2，持续4周或输注两次，每次1g，间隔两周）

在AAV诱导治疗中并不次于CTX，当有使用CTX禁忌症时（累积剂量高和未生

育青年，或复发的AAV）可使用它

输注利妥昔单抗前应进行HIV、HBV和梅毒的血清学检查。慢性HBV和HIV患者在合用抗病毒治疗，并咨询传染病专家的情况下才可使用

在输注之前和之后测量外周血中血清免疫球蛋白水平和B细胞计数。在严重低

γ球蛋白血症（IgG＜500

mg/dL）和感染的情况下，需要IVIG，剂量0.2～

0.4

g/kg，每3至4周一次，以维持血清IgG水平高于500mg/dL。如果患者血

清IgG持续低于500

mg/dL和反复严重感染，则应考虑停用利妥昔单抗韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解利妥昔单抗（每周375m100甲氨蝶呤是否用于诱导AAV缓解？

甲氨蝶呤（20-25mg/w）是CTX的替代品，用于局部或早期全身性

AAV患者的诱导缓解。甲氨蝶呤在GFR为10-50

ml/min之间的患者中

剂量应减半，GFR低于10

ml/min时不用Recommendations

of

the

Brazilian

Society

of

Rheumatology

for

the

induction

therapy

of

ANCA-associated

vasculitis甲氨蝶呤是否用于诱导AAV缓解？甲氨蝶呤（20-25mg101血浆置换是否适用于活动性AAV的治疗？

血浆交换适用于具有快速进展性肾小球肾炎且血清肌酐>

5.8mg/dL的AAV患者，因为它与糖皮质激素和CTX联用可改善肾存活

血浆交换进行7次，隔一天一次每次交换容量为60

ml/kg。每次交换

时，需要用5%的白蛋白补充容量，偶尔在交换结束时用新鲜冷冻血浆

以补充凝血因子血浆置换是否适用于活动性AAV的治疗？血浆交换适用于具有102韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解

到目前为止，还没有足够的证据来推荐MMF用于AAV的诱导治疗，它

应该保留作为CTX、利妥昔单抗或甲氨蝶呤的替代品，因为小规模的

研究表明，在活动性AAV患者中，它比CTX有更多益处

不推荐TNF受体阻滞剂依那西普用于AAV患者的诱导治疗。其他抗TNF药物在AAV中的研究尚不完善

硫唑嘌呤不适用于活动性AAV患者的诱导治疗韦格纳肉芽肿的治疗-诱导缓解到目前为止，还没有足够的证据103接受诱导治疗的AAV患者接种疫苗应该考虑什么？

只要有可能，AAV患者应在开始免疫抑制治疗前接种疫苗（最好是在

三周前），尤其是每年的流感、肺炎球菌和乙肝病毒疫苗。其他疫苗

如抗破伤风和白喉或抗脑膜炎疫苗是可选的接受诱导治疗的AAV患者接种疫苗应该考虑什么？只要有可能104如何处理GPA患者声门下狭窄？

疾病活动的GPA患者出现SGS时，应根据疾病严重程度，结合局部治疗，应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗

对于缓解期GPA患者，只建议局部治疗。采用气管内机械扩张和病灶

内注射长效糖皮质激素（如醋酸甲基强的松龙或曲安奈德），有时需

要重复手术

对于难治性病例和严重SGS的患者，应进行开放性喉气管重建或永久

性气管切开手术。实际上，气管切开术应仅作为