细菌的感染与致病机理课件

细菌的感染与致病机理

常见的几个专业名词病原微生物：pathogenicmicroorganism病原菌：pathogen感染：infection毒力：virulent细菌的致病性和毒力致病性:不同宿主、不同临床症状和病理变化毒力：致病性的确定Kock’spostulates（重要性）Kock’spostulatesforgenes细菌毒力的测定LD50ID50CFUPFUCPEKoch法则的重要性2003年1月2日，广州医学院附属第一医院，来自河源的病人被确认为有文字记载的第一位非典型性肺炎病人。2月21日，由广东传至香港，随后20多个国家和地区广州病人不断增多，3月1日北京发现第一例病人，全国也开始爆发。7月5日：全球8439感染，812死亡鉴于意大利的乌尔巴尼在控制SARS的贡献，采用他使用的名称“SARS”（SevereAcuteRespiratorySyndrome),以表永恒的纪念。病原的确定毒力因子和分泌系统Virulencefactor：侵袭力、毒素、分泌系统侵袭力（Invasiveness）病原菌在机体定植，突破机体的防御屏障、内化、繁殖和扩散的能力定植（colonization）：粘附素：菌毛、OMP、LTA（脂磷壁酸）粘附素的宿主特异性和组织嗜性F1菌毛无宿主特异性（D甘露糖残基为受体）K88粘附猪的小肠前段，987P粘附猪的小肠后段，CFA粘附人的小肠，P菌毛粘附人的尿道上皮Receptor：多为糖蛋白病原体侵入人体后寄生和造成病变的方式：细胞外感染细胞内感染兼性细胞内感染专性细胞内感染某些细菌、真菌、弓形体被吞噬细胞吞噬后不被杀死，反而在细胞内增殖，称为兼性细胞内感染所有的病毒、立克次氏体、衣原体及少数细菌和原虫只能在靶细胞内增殖，它们必须存在于细胞内才能引起感染，为专性细胞内感染。许多病原体有亲器官性：与细胞表面的病原受体有关E.coliO157肠细胞肺炎球菌呼吸道粘膜细菌和寄生虫病原菌致病力的强弱毒力(virulent)侵袭力毒素1）侵袭力(invasiveness)病原菌突破宿主防线，并能于宿主体内定居、繁殖、扩散的能力，称为侵袭力。吸附和侵入能力；(粘附素（adhesin：pili，OMP，LTA)繁殖与扩散能力；（胞外蛋白酶的作用）对宿主防御机能的抵抗能力(抗吞噬、抗体液免疫）展开（1）吸附和侵入能力细菌通过具有粘附能力的结构如菌毛粘附于宿主的呼吸道、消化道及泌尿生殖道粘膜上皮细胞的相应受体，于局部繁殖，产生毒素或继续侵入机体内部。淋病奈瑟氏球菌：菌毛可使其吸附于尿道粘膜上皮的表面而不被尿液冲走变异链球菌、乳杆菌：牙齿表面粘连成菌斑，造成龋齿。在原处生长繁殖并引起疾病：霍乱弧菌（Vibrio）侵入细胞内生长繁殖并产生毒素，使细胞死亡，造成溃疡：痢疾志贺氏菌（Shigelladdysenteriae），通过粘膜上皮细胞或细胞间质侵入表层下部组织或血液中进一步扩散：溶血链球菌（Streptococcushaemolyticus）（2）繁殖与扩散能力细菌分泌的蛋白酶为胞外蛋白酶（extracellularproteinase),具有多种致病作用，如：激活外毒素、灭活血清补体、有的本身就是外毒素。最主要的作用于组织基质或细胞膜，造成损伤，增加其通透性，有利于细菌在体内的扩散性。透明质酸酶：分解结缔组织的透明质酸，葡萄球菌和链球菌等可产生。胶原酶：分解细胞外基质中胶原蛋白，如：梭菌、气单胞菌等。神经氨酸酶：分解肠粘膜上皮细胞间质，如霍乱弧菌及志贺菌等。磷脂酶：水解细胞膜的卵磷脂，产气荚膜梭菌等。激酶：激活血纤维蛋白酶原，包括链激酶和激酶，分解血纤维蛋白，防止形成血凝块。凝固酶：提供金黄色葡萄球菌的抗原伪装，使之不被吞噬或机体免疫机制。c）内化作用：进入吞噬细胞和非吞噬细胞的能力，使细菌逃避宿主的免疫机制，很多胞内寄生菌和胞外寄生菌的感染都离不开内化。

内化的意义：细菌进入深层组织或进入血循环，细菌扩散只全身或较远的靶器官，使细菌逃避宿主免疫机制的杀灭。d）体内增殖：增殖速度与致病性极其相关铁系统与细菌生长的关系，细菌通过获铁系统摄取所需的铁，获铁系统包括生产和利用铁载体或直接利用宿主的含铁化合物，如血红转铁蛋白、乳铁蛋白布氏杆菌的感染为什么局限于生殖系统？与赤藓醇有关。

2）毒素(toxin)细菌毒素按其来源、性质和作用的不同:外毒素内毒素病原细菌，主要是一些革兰氏阳性菌，在生长过程中合成并分泌到胞外的毒素，如破伤风痉挛毒素、白喉毒素等；也有存于菌体细胞的胞周间隙，当细菌溶解后才释放的如痢疾志贺菌的肠毒素。（1）外毒素（exotoxin）：特点：具有菌种特异性，通常为蛋白质，抗原性强，高度特异性，可选择作用于各自特定的组织器官，不同病原菌产生的外毒素不同，所引起的症状也不同。其毒性作用强，但毒性不稳定，对热和某些化学物质敏感。毒素的组成大多数A、B亚单位组成，A亚单位为毒素的活性中心，决定毒素的毒性效应，B亚单位为结合单位，能使毒素分子特异性地结合在宿主易感组织的细胞膜受体，并协助A亚单位穿过细胞膜，毒素的完整结构是致病的必备条件。B亚单位：可单独与细胞膜结合，并阻断完整毒素的结合，B亚单位刺激机体产生抗体，阻断完整毒素结合细胞，为良好的亚单位疫苗。毒素的分类A－B型毒素：具有典型的A-B亚单位，霍乱毒素、志贺毒素、破伤风毒素等A亚单位：毒素活性中心；B亚单位:结合单位，使毒素分子结合到宿主细胞受体，并协助A亚单位穿过细胞膜。B亚单位：可单独于细胞膜结合，阻断完整毒素的结合，可刺激机体产生相应的抗体，可作为亚单位疫苗攻膜毒素（membrancedisruptingtype)：又名穿孔毒素（pore-formingtoxin)，在宿主细胞膜上形成小孔，造成胞内液流失而使细胞破坏。溶血毒素和磷酸脂酶等，葡萄球菌a毒素大肠杆菌溶血素等。超抗原毒素（superantigen）：缺乏典型的A-B亚单位，与T细胞结合，释放出细胞因子,金黄色葡萄球菌的毒素休克综合征毒素I。破伤风毒素：选择性作用于脊髓前角运动神经细胞，引起肌肉的强直性痉挛肉毒梭菌毒素：作用于眼神经和咽神经，引起眼肌和咽肌麻痹肠毒素：霍乱弧菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、气单胞菌等产生作用类似的肠毒素。破伤风痉挛毒素对中枢神经系统有高度亲和力，与其细胞表面神经节苷脂结合，进入细胞后通过轻链毒性封闭抑制性突触的介质释放，导致伸肌，屈肌同时强烈收缩、肌肉强直痉挛。破伤风痉挛毒素的毒性仅次于肉毒毒素，当其含量尚不能引起免疫时即足以致病，而毒素与神经突触的结合是不可逆的，一般治疗无效，因此该病的免疫预防特别重要。革兰氏阴性菌的细胞壁物质，主要成分是脂多糖(LPS)，于菌体裂解时释放，作用于白细胞、血小板、补体系统、凝血系统等多种细胞和体液系统，引起发热、白细胞骤减、血压下降及微循环障碍，直至休克死亡。各种革兰氏阴性菌的内毒素作用相似，且没有器官特异性。（2）内毒素（endotoxin）类脂A：一种结合有多种长链脂肪酸的氨基葡萄糖聚二糖链，是内毒素的主要毒性成分，发挥多种生物效应，能致动物体发热，白细胞增多，直至休克死亡。各种革兰氏阴性菌类脂A的结构相似，无种属特异性。核心多糖：位于类脂A的外层，由葡萄糖、半乳糖等组成，与类脂A共价联接，具有属特异性。侧链多糖：在LPS最外层，由3－5个低聚糖单位重复构成的多糖链，具有种、型特异性，为菌体O抗原。脂多糖(LPS)的组成LPS的生物学功能对细菌的保护作用是外膜中的屏障结构，降低外膜对疏水性分子的通透性，O－特异性多糖具有亲水性、带负电荷，保护细菌抵抗吞噬细胞的吞噬，O－特异性多糖的抗原多样性，可细菌免受抗体和消化酶的作用脂多糖的免疫原性构成菌体O抗原，可以刺激机体产生特异性免疫应答，也是细菌血清学分型的基础核心多糖为G－的共同抗原，刺激机体产生的抗体具有中和内毒素的作用，可保护动物因内毒素引起的致病内毒素的作用发热、白细胞反应、血压下降及微循环障碍，休克多糖在细菌中的致病O－特异性多糖和核心多糖参与了细菌对宿主细胞的粘附、侵袭、和在细胞间的扩散有些多糖与宿主的某些成分具有共同抗原，导致：逃避宿主的免疫系统的攻击；引发自身免疫性疾病或免疫抑制性疾病外毒素与内毒素的比较：*1mg肉毒毒素纯品可杀死2亿（2000万）只小鼠或一百万只豚鼠，中毒的死亡率几近100%，但及时注射抗毒素及对症治疗可使之降低。1mg破伤风毒素可杀死100万只小鼠，1mg白喉毒素可杀死1000只豚鼠。几个特殊的概念以及各自发挥的作用外毒素内毒素抗毒素类毒素几个类型的分泌系统Ⅲ型分泌系统

与革兰氏阴性菌的毒力因子有关，具有接触介导的作用，启动后细菌分泌与毒力有关的多种蛋白质，与相应的伴侣蛋白结合，从细菌的胞浆到细胞的胞浆，发挥毒性作用。以毒力岛的形式存在，G＋C含量较低，可能是可转移的外源插入成分，通过水平传递获得。沙门氏菌、志贺菌、大肠杆菌等均具有。EPEC的4型菌毛（BFP）能激活Ⅲ型分泌系统，从而增强毒力。这种激活作用可被氯霉素抑制。其他分泌系统1型分泌系统可将细菌分泌蛋白质直接由胞浆运送到细胞表面，如：大肠杆菌溶血素11和IV型分泌系统细菌将蛋白质分泌到周质间隙，前者将蛋白质切割加工，然后通过微孔蛋白等分泌通道穿越外膜分泌到胞外；后者将蛋白质亚单位经分泌系统组装并穿越外膜分泌，如：BFPIII型分泌系统需较多蛋白参与，病原菌与宿主细胞接触后得以启动，具有接触介导的特征，启动后细菌分泌与毒力有关的多种蛋白质，与相应的伴侣蛋白结合，从细菌的胞浆直接进入宿主细胞胞浆，发挥毒性作用，与致病有关。V分泌系统是一种自主运输系统，其分泌的蛋白需切割加工，而后形成一个孔道使自身穿过外膜，如淋球菌的IgA蛋白酶。机会致病菌Opportunisticpathogene：通常并不入侵宿主，当宿主的免疫屏障被打开或免疫功能异常时，细菌进入机体的血液或组织，造成感染并致病正常共栖菌或环境常在菌在什么条件下细菌的毒力会发生变化？自然状态下宿主或外界条件的变化人为的因素如何控制细菌毒力的增强与减弱？毒力减弱的方法：传代：高温：高于正常温度特殊培养基：BCG（含有胆汁的马铃薯培养基）特殊气体条件下：50％C