Unmet医疗需求系列之一：肝病创新疗法破局在即掘金巨大Unmet蓝海市场

肝病创新疗法破局在即，掘金巨大Unmet蓝海市场Unmet医疗需求系列之一Unmet医疗需求：基于rNPV估值模型下的药品投资分析框架核心变量-销售峰值Sales=年费用*患者数量*销售放量周期定价流行病学分析=发病率*治疗率*产品渗透率1、肝病是刚性医疗需求市场，巨大Unmet蓝海市场：中国是肝病大国，患病人数基数巨大，慢病乙肝、丙肝和NASH患病人数合计超过1亿人，肝癌每年新发高达46万，占全球新发病例超过50%。当前肝病领域乙肝、肝癌、NASH等疾病临床治疗药物相对匮乏且存在一定缺陷，临床需求存在巨大尚未满足缺口，潜在市场规模巨大。。肝癌2020年正式进入免疫联合疗法时代，疗效大幅提升，当前肝癌免疫联合疗法百花齐放，产品管线正密集上市，肝癌迎来免疫联合治疗黄金时期。乙肝领域新型核酸药物在功能性治愈上展示出巨大潜力，实现乙肝功能性治愈目标破局在即。NASH领域全球首款创新药物已提交上市申请，治疗药物空白历史将被改写。创新疗法的突破将激活肝病Unmet市场，肝病新一轮高增长正在开启。新药快速上市，行业创新能力也得以大幅提升，而同时也出现了热门赛道拥挤，竞争格局恶化，投资收益率降低的情况。进入十四五期间无论政策导向还是产业选择均指向更高临床价值的改善性需求方向，肝病领域将成为产业、资金重点布局方向，有望成为弹性最大的细分领域。肝病因病理复杂十几年来治疗药物更新节奏缓慢，甚至在NASH领域治疗药物仍为空白，肝病领域存在巨大的Unmet临床需求。同时因产品管线老化，集采冲击巨大，短期市场规模出现一定萎缩，相关公司估值水平也大幅回归。我们梳理供给端在研创新管线进展情况，肝癌、乙肝及NASH三个细分领域均出现重大进展，创新疗法破局在即，我们认为肝病市场正处于新一轮爆发前夕，当前为战略性布局良机，给予行业增持评创新药临床数据未达到终点，技术迭代风险。一、肝病流行病学二、肝癌步入免疫联合疗法黄金时期三、乙肝功能性治愈破局在即目录目录五、投资建议六、风险提示1.1肝病发病机理◼肝病按照发病机理可以分为感染性肝病和非感染性肝病。◼感染性肝病具有传染性，主要以病毒性肝炎为主，病毒性肝炎有五种主要毒株，分别称为甲型、乙、丁型和戊型。◼非感染性肝病不具备有传染性◼肝病进展大致经历肝炎、肝纤维化、肝硬化至肝癌。肝肝癌肝纤维化健康肝脏肝硬化1.2肝病发病率◼发病率:中国在乙肝、肝硬化及肝癌远高于其他地区;非酒精性脂肪疾病发病率与全球水平一致。肝病分类中国(%)美国(%)欧洲(%)日本(%)9000万(6.52)220万(0.71)450万(0.90)000万(0.72)200万(1.56)NAFLD1.73-3.1亿(12.5-22.4).2亿(23.71)3200万(25)ALD6200万(4.50)900万(6.20)3100万(6.00)200-300万(1.56-2.34)肝硬化700万(0.51)63.3万(0.27)40–50万(0.31–0.39)46万(0.03)3.9万(0.01)3万(<0.01)4.1万(<0.01)HBVHCV要原 (66%)和HCV(30%)感染的并发症造成的，而甲肝和戊肝分别占死亡的0.8%和3.3%。在HBV和HCV并发症死亡人数中，肝硬化(72万例)高于肝癌(47万例)。1.3病毒性肝病死亡因素溯源归因图3病毒性肝炎导致死亡人数(人)◼丙肝：已实现治愈，受益于泛基因治疗药物研发成功上市，丙肝普遍治愈率在90%以上。◼晚期肝癌靶向药包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼及免疫联合用药等，生存期仍然不高。◼NASH当前治疗药物仍然是一片空白。////发病机制相对复杂，慢病类疾病，疾病最终进展至肝硬化及肝癌导致死亡。。领域黄金时期.0%4.3%9%%%.0%4.3%9%%%2.1肝癌流行病学◼高发病及死亡:特高发癌种,发病第4，死亡第2。2020年中国肝癌新发及死亡病例数分别为38.9万例、33.6万人。新增病例占全球新发病例48%。据WHO预测到2040年将有超过130万人死于肝癌。◼生存率仅为12.1%：肝癌起病隐匿且缺乏早期预测和诊断方法，早期很难发现，57%患者在第一次诊断时比总体生存率%4%40.5%3%7.2%10.0%中国美国2.1肝癌流行病学◼HCC存在巨大的未满足临床需求，患者总体生存率较低，主要因为早期发现率低且疾病进展迅速，超过半数患者首次确诊即为晚期。当前治疗方案相对有限，尤其是晚期阶段，对于IIIa或IIIb患者而言，只有少数二线及后续治疗方案，而IV患者治疗方案更2.2肝癌治疗药物开发历史及未来趋势◼肝癌药物开发推进相对缓慢:直到2006年首款靶向药物索拉非尼才成功获批上市，随后10年均无新药上市，直到2017-2018年仑伐替尼、瑞伐非尼及卡博替尼靶向小分子相继获批上市，近5年免疫疗法在肿瘤治疗免疫联合疗法获批上市。随着肿瘤药理学研究不断深入，未来细胞疗法及其他免疫疗法治疗手段也有望在肝癌适应症应用。••瑞戈非尼2.2肝癌治疗药物开发历史及未来趋势◼肝癌药物开发药理机制从传统的毒副作用较高的化疗发展到分子靶向治疗，临床广泛应用的主要以VEGFR为主的多靶点抑制剂，近5年随着免疫疗法的快速发展，PD-1免疫联合疗法也成为治疗晚期肝癌••化疗•奥沙利铂•亚砷酸注射液••中药•••肝癌免疫联合疗法大放异彩：L为首推用药，免疫联合T+A和国产T+A为位数提升至30%。L床数据出色，达32%。2.2肝癌治疗药物开发历史及未来趋势图9肝癌已上市药物临床数据对比(月)50mOSORR 30.0%22.2025.0%21.0%20.0%10.7%02.3肝癌在研管线分析：免疫+TKI为热点57.5%的项目为一线用药，辅助及末线项目较少。◼在研药物机制:一半以上的项目在免疫领域，其中免疫+TKI联合疗法最为拥挤，靶向药方面TKI抑制剂TLA1111111111244免疫靶向 其他 726502541222212.3肝癌在研管线分析：免疫+TKI为热点◼肝癌免疫疗法近几年获得巨大的1+CTLA-4得到验证，在肝癌治疗广泛应用的TKI与免疫联用成为当前研发热点，国产管线与海外管线同台竞技，恒瑞双艾疗法三期临床获得优效，竞争对手可期临床失败。机制试验代号PD-1/PD-L1TKI结果倾向疗法分期人数公司试验结果免疫+TKI卡瑞利珠阿帕替尼优效一线III期543恒瑞医药mPFS：5.6mVS3.7mmOS：22.1mVS15.2mORR：25.4%VS5.9%LEAP-002帕博利珠K仑伐替尼不佳一线III期794卫材/默沙东mOS(finalanalysis)：21.2mVS19.0mmPFS(firstinterimanalysis)：8.2mVS8.0mmPFS(finalanalysis)：8.2mVS8.1mHCC-S0903特瑞普利仑伐替尼积极一线II期君实hSmmOSmKN046仑伐替尼积极一线II期康宁杰瑞ORR51.9%CRIMMUNIB纳武利尤O仑伐替尼积极一线II期BMS/卫材ORRRECIST1)：28%mTTP：11.5m信迪利索拉非尼积极一线II期信达BGB替雷利珠Sitravatinib积极二/三线II期43百济神州ORR10.0%mDoR：5.4mTQB2450安罗替尼积极二线I正大天晴ORR23.5%CRSm免疫+VEGFIMbrave150阿替利珠单抗贝伐珠单抗优效一线III期501罗氏制药mOS：19.2mVS13.4mmPFS：6.9mVS4.3mORIENT-32信迪利单抗贝伐珠单抗优效一线II/III期571信达生物mPFS：4.6mVS2.8mmOS：NRVS10.4m斯鲁利单抗贝伐珠单抗积极二线，一线II期复宏汉霖ORR：30.0%VS14.3%VS__VS26.2%mOS：11.6mVS14.3mVS__VSNRmPFS：2.2VS3.5VS__VS5.5双免疫HIMALAYA度伐利尤单抗PD-L1替西木单抗优效一线III期1阿斯利康制药OS(36-month)：30.7%VS24.7%VS20.2%OS(24-month)：40.5%VS39.6%VS32.6%VS卡度尼利单抗仑伐替尼积极一线II期康方生物ORR44.4%CRKN046仑伐替尼积极一线II期康宁杰瑞纳武利尤单抗伊匹木单抗积极新辅助Isurgerydelay：1ptRR(pathological)：78%TKITKI首个成功验证了PD-1/L1+TKI联合疗法可行的研究。在目前所有一线治疗晚期HCC的关键III期研究中，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼提供了最长OS，高达22.1个月。恒瑞拟于近期向美国FDA递交新药上市的沟通交流申请。◼LEAP-002研究未取得显著性差异原因一方面对照组选择仑伐替尼，对照组仑伐替尼效果远高于预期，OS达到了19月，高于预期13.5月。另外病毒性肝炎相关肝癌患者比例高低可能会对临床结果有一定影响。SHROS图14LEAP-002三期主要研究终点OS2.4肝癌市场规模大幅扩容第二代仑伐替尼获批上市，增长开始下滑，仑伐替尼基缩。17年就被纳入医保，经历两轮医保谈判。图152016-2021肝癌一二线靶向药全球销售规模(百万美元)01260983568288//000002.4肝癌市场规模大幅扩容图172016-2030E中国肝癌药物市场规模(亿元)快52.169.471.530.53646.1章小结病学：新发39万，死亡34万，5年生存率12.1%◼肝癌治疗药物开发历史及未来趋势：2、近十年免疫疗法落地，治疗管线丰富，国内正迎来免疫治疗方案放量期。◼肝癌在研管线分析：免疫+VEGF,双免疫PD-1+CTLA-4得到验证，免疫+TKI为热点，国产双艾疗法成为首款成功验证产品。◼肝癌免疫联合疗法市场规模将大幅扩容。在即3.1乙肝流行病学◼中国为乙肝高负担国家：中国HBV感染人数有8600万，需要治疗病人数有2000-3000万，发病率64.4/10率3.1乙肝流行病学◼治疗药物：抑制病毒复制核苷酸类药物和诱导免疫的干扰素类。◼治疗终点：当前只能达到抑制病毒复制(e抗原阴性)，表面抗原仍为阳性。方法干扰素-α核苷类似物LAM、TBV、ETVPeg-IFN-α核苷酸类似物干扰素-α机制通过抑制病毒复制来阻止肝炎和疾病进展通过有限治疗诱导长期免疫控制给药途径皮下注射用药周期长期服用直至HBsAg转阴48周耐受性高低无(根据eGFR2进行剂量调整)多病毒抑制水平普遍较高HBeAgloss一年低，在长期治疗期间增加至中度HBsAglevels低：在HBeAg阳性患者中随着治疗时间缓慢增HBeAg阴性患者通常非常低不同，取决于基线特征(总体上比NA高)停药复发风险HBeAg血清学转换后提供巩固治疗，则为中度，HBeAg阴性高治疗后6-12个月持续反应的患者低理想治疗终点cccDNA完全清除HBsAg阳性cccDNA检测到BeAgcccDNA检测到福20163.1乙肝流行病学BV90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%77%76%77%76%64%68%64%68%67%60%56%51%29%41%441%21%32%332%22%21%0.50%22%21%17%7%17%14%17%7%17%14%3%10%0%7%2%3%10%0%7%2%Anti-HBe血清学转换HBVDNA<60–ALT复常率HBsAg消失率80IU/mlPegIFN-2aPegIFN-2bLAMTBVETVADVTDFTAF8070605040300070674938941.2343200.21.200000200.21.2LAMADVTBVETVTDFTAF1yr2yr3yr4yr5yr核苷(酸)类似物ASO图26Bepirovirsen临床2BB-Clear研究中期结果Bepirovirsen作用机制低于定量下限(LLOQ)，有望实现功能性3.3乙肝市场有望开启新一轮增长◼中国乙肝治疗药物主要以核苷(酸)和干扰素类为主，其中核苷(酸)类药物为主流治疗方案，2017年市占率达。图272016-2030E中国乙肝抗病毒市场规模(亿元)099.4年费用(美元) (酸)类艾米替诺福韦片(TMF)2021年/丙酚替诺福韦(TAF)2018年替诺福韦(TDF)2015年拉米夫定(LAM)2013年GSK12恩替卡韦(ETV)2013年BMS、正大天替比夫定(LDF)2007年/阿德福韦(ADV)2005年GSK/9年Cain、哈药等2002年497faa2003年642003年Ternary等2177fab2004年3衍生蛋白2018年2023到期052000-3000万，发病率64.4/10万并2、研发问题：新药更新缓慢。当前治疗方案问题HBsAg消除率较低，长期用药。抗病毒、单一激活先天免疫发2、在研管线最新进展：新型ASO药物2B数据积极40404.1NASH流行病学◼全球NASH患病人数从2016年的3.1亿人已上升到2020年的3.5亿，2021-2030年，全球NASH患病人数将持续增长，预计2030年将达到4.9亿人。◼中国NASH患病人数2020年已达到3870万人，2021-2030年，中国的NASH患病率将以更快的速度增图29全球NASH患病人数(亿人)4.54图30中国NASH患病人数(百万人)49.250.54647.243.144.241.338.739.734.535.336.237.14.1NASH流行病学◼非酒精性脂肪肝病疾病进展：肝炎、肝纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌。NASHMechanismsModelMedicalTreatmentFrontiersinPhamacology，湘财证券LDLDNASH33-6个月后无明显改善◼NASH机制进展至“多重平行打击”理论，风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱等，涉及肝脏、肠道和脂肪组织细胞。◼NASH药物开发路径主要针对代谢异常、炎症、纤维化3个方向，其中代谢类又分为脂质代谢、糖代谢和胆酸代谢相关靶点。◼目前全球有超200个NASH新药项目在研，其中有超过100个项目处于临床开发阶段。、诺华、礼来、BMS、强生、诺和诺德等头部企业布局多个临床项目。◼国内共有89个在研项目，大部分项目尚处于早期阶段。从开展项目数量来看正大天晴、歌礼及众生等公司布局项目较多。近期老牌乙肝龙头正大天晴超3亿美元引进NASH新药泛PPAR激动剂lanifibranor，丰富其在NASH领域的布局。NASH管线H4.3NASH在研管线最新进展◼AekroEfruxifermin依鲁西夫明2b临床数据表现优秀:纤维化方面,高剂量组改善达到41%,是安慰剂组(20%)的2倍;NASH缓解方面,高剂量组改善达到76%,是安慰剂组(15%)的5倍。◼Efruxifermin是一种Fc-FGF21融合蛋白，经过工程化改造以模拟天然FGF21的生物活性特征，FGF21是一种内源性激素，可调节全身新陈代谢。300250200150100500350300253002502001501005003503002502005000500NASH市场规模告，随着创新药物逐步商业化，预计2030年将达到322亿美元。全球非酒图36全球NASH市场规模(亿美元)3503223502288250207159107694217181920192229图37中国NASH市场规模(亿元)4003552525374096132566778911164本章小结◼NASH流行病学：患病基数巨大，全球3.5亿/中国3800万；肝病进展肝硬化、肝癌；治疗药F2b临床数据表现优秀。肝病因病理复杂十几年来治疗药物更新节奏缓慢，甚至在NASH领域治疗药物仍为空白，肝病领域存在巨大的Unmet临床需求。同时因产品管线老化，集采冲击巨大，短期市场规模出现一定萎缩，相关公司估值水平也大幅回归。我们梳理供给端在研创新管线进展情况，肝癌、乙肝及NASH三个细分领域均出现重大进展，创新疗法破局在即，我们认为肝病市场正处于新一轮爆发前夕，当前为战略