儿童急性淋巴细胞白血病ALL课件

ChiKongLi,MBBS,MDChief,DivisionofHaem/Onc/BMTLadyPaoChildrenCancerCentrePrinceofWalesHospitalTheChineseUniversityofHongKong儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）:

从临床研究中得到的启示BTG2013ChiKongLi,MBBS,MD儿童急性淋巴细胞白1儿童ALL是儿童期最常见的恶性肿瘤在所有儿童恶性肿瘤中占25%发病率:3-4例/100,000儿童香港每年新发病例30-40例中国每年新发病例6,600-8,800例(222,000,000<15岁儿童)儿童ALL是儿童期最常见的恶性肿瘤2儿童急性淋巴细胞白血病ALL课件3分别在1990-1994,1995-1999,和2000-2005进入儿童肿瘤研究组（Children'sOncologyGroup）患者的总生存率HungerSPetal.JCO2012;30:1663-1669从1990到1999，84%死亡发生在诊断5年内，>10年仅占1%

83.7%90.4%80.1%83.9%;COG分别在1990-1994,1995-1999,和2004Moricke,A.etal.Blood2008;111:4477-4489德国BFM

95研究的无事件生存率（EFS）与既往研究结果比较

EFS从71.7%提高至79.6%Moricke,A.etal.Blood2008;5化疗无事件生存率的提高：HKALL93(UK为基础)与HKALL97(BFM为基础)比较HKALL97HKALL93LiCKetal.HongKongMedJ.2006Feb;12(1):33-9,HematolOncol2003;21:1-9

化疗无事件生存率的提高：HKALL97HKALL93Li6怎样提高治愈率？了解ALL的遗传学基础发现有效的抗白血病药物通过大规模的随机研究，学会恰当地使用抗白血病药物避免药物/治疗导致的严重晚期并发症为病人制定最合适的治疗强度（个性化治疗）怎样提高治愈率？了解ALL的遗传学基础7遗传学基础ALL不是一类单纯的疾病遗传学基础的异质性伴随预后和治疗反应的巨大差异性大规模临床试验明确了各种遗传学基础的重要性遗传学基础ALL不是一类单纯的疾病8儿童ALL特异性基因型的发生率PuiCetal.Blood2012;120:1165-1174儿童ALL特异性基因型的发生率PuiCetal.Bl9儿童ALL亚型的特征和临床治疗结果-治疗应用亚型35-40发生率（%）临床应用5年无事件生存率（%）B细胞前体高二倍体>5020-30采用抗代谢药物治疗预后好85-95t(12;21)(p13;q22)ETV6-RUNX115-25表达髓系相关抗原CD13和CD33；采用加强门冬酰胺酶治疗预后好80-954和10号染色体三倍体20-25采用抗代谢药物治疗预后好85-90t(1;19)(q23;p13)TCF3-PBX12-6在黑人中发生率增加；采用大剂量氨甲喋呤治疗预后好；在一些研究中中枢神经系统复发率增加80-8521号染色体内扩增2-3在年长儿童和青少年中多见，预后差，应采用加强的诱导和早期再强化治疗30-40t(4;11)(q21;q23)MLL-AF41-2预后差，主要见于婴儿期，尤其是<6个月的婴儿；FLT3过表达30-40t(9;22)(q34;q11.2)BCR-ABL12-4伊马替尼加强化疗可改善早期治疗效果3年80-90t(8;14)(q23;q32.3)2采用短期强化疗包括大剂量氨甲喋呤、阿糖胞苷和环磷酰胺预后较好75-85亚二倍体<44条染色体1-2预后差35-40CRLF2过表达6-7预后差，在伴有唐氏综合征的患者中常见（55%）？儿童ALL亚型的特征和临床治疗结果-治疗应用亚型35-40发10叶酸拮抗剂，4-氨基蝶酰谷氨酸（氨甲喋呤）可以使儿童急性白血病获得暂时缓解

FarberS,DiamondLK,MercerRD,SylvesterRF,WolffJANewEnglandJMedicine1948,238:787.有效的抗白血病药物叶酸拮抗剂，4-氨基蝶酰谷氨酸（氨甲喋呤）可以使儿童急性白血115年生存率20世纪60年代<10%70年代早期20%，晚期60%1985-1994进一步提高至77%21世纪升至90%20世纪70年代开始使用新的抗白血病药物5年生存率20世纪60年代<10%1280年代的早期研究：无新的药物1980-1984UKALLVIII825Pt诱导:Pred,Vcr,L-asp巩固:无CNS:所有RT维持:6MP/MTXVcr/PredpulseRand2yrvs3yrEFS和OS5-yr:57%,72%10-yr:54%,65%1981-1983GermanBFM-81611Pt诱导:DNR,Pred,Vcr,L-asp巩固:1st:CTX,Ara-C,6MP2nd:6MP/MTXvsMTX0.5g/m2CNS:所有RT延迟强化:重复诱导治疗维持:6MP/MTXEFSandOS5-yr:67%,80%10-yr:63%,76%1983-1988USCCG-100s3801Pt诱导:Pred,Vcr,L-asp巩固:6MP/MTXCNS:所有RT延迟强化:中危随机维持:6MP/MTX,VCR/predpulseEFS5-yr:65%,10-yr:62%80年代的早期研究：无新的药物1980-1984诱导:维持1390年代的化疗方案

诱导治疗:VCR,L-asp,Dexa/Pred,+/-Daunorubicin早期强化治疗:Cyclophosphamide,Ara-C,6MP巩固治疗:Methotrexate,2gor5gorescalatingMTX100mg,+6MP延迟强化治疗:VCR,L-asp,Dexa,DNR,Cyclophosphamide,Ara-C维持治疗:6MP.MTX,+/-pulseVCR/steroid90年代的化疗方案诱导治疗:14为什么生存率仍有显著提高？

在过去30年中几乎没有新药为什么生存率仍有显著提高？在过去30年中几乎没有新药15恰当地使用化疗多中心大规模的临床试验随机研究来验证假说应用药物不同组合不同剂量不同时间点根据病人的生物学特征和早期治疗反应恰当地使用化疗多中心大规模的临床试验16分别在1990-1994,1995-1999,和2000-2005进入儿童肿瘤研究组（Children'sOncologyGroup）患者的总生存率HungerSPetal.JCO2012;30:1663-1669从1990到1999，84%死亡发生在诊断5年内，>10年仅占1%

83.7%90.4%80.1%83.9%;COG分别在1990-1994,1995-1999,和20017Moricke,A.etal.Blood2008;111:4477-4489德国BFM

95研究的无事件生存率（EFS）与既往研究结果比较

EFS从71.7%提高至79.6%Moricke,A.etal.Blood2008;18具有显著差异结果的随机研究CCG-105:

中危(<10years)延迟强化治疗(DI)与

无DI,625例病人,有DI生存率明显高于无DI: 10年EFS74%与60%UKALL97:诱导治疗:地塞米松

6.5mg与强的松40mg(也用于维持治疗中激素)1621例病人

地塞米松

减少了CNS复发率2.5%与5.0%(p=0.007)EFS

也提高了84.2%与75.6%(p=0.0007)具有显著差异结果的随机研究CCG-105:中危(<1019Matloub,Y.etal.Blood2006;108:1165-1173随机研究验证鞘内注射治疗:MTX与三联鞘注(MTX/Ara-C/steroid)CCG1952(1996-2000)Matloub,Y.etal.Blood2006;20根据生物学特征和早期治疗反应制定治疗强度精确危险度分型:年龄,白细胞,遗传学早期治疗反应:7天激素反应骨髓幼稚细胞百分比:第7天,第15天,第30天

形态学检查最初3个月内检测极低水平的残留白血病细胞:微小残留病监测(10-4水平)根据生物学特征和早期治疗反应制定治疗强度精确危险度分型:年21儿童ALL微小残留病检测:

实时定量PCR,或流式细胞术

儿童ALL微小残留病检测:

实时定量PCR,或流式细胞术

22Conter,V.etal.Blood2010;115:3206-3214前体B-ALL中根据PCR-MRD分型后无事件生存率（A）和累计复发率（B）进入AIEOP-BFM-ALL2000研究中的3184例病人

根据定量PCR检测第33天和84天骨髓MRD水平划分为3个危险度组Conter,V.etal.Blood2010;123Basso,G.etal.JClinOncol;27:5168-51742009（A）无事件生存率和（B）累计复发率进入AIEOP-BFM-ALL2000研究中的815例病人根据流式细胞术检测第15天骨髓MRD水平划分为3个危险度组Basso,G.etal.JClinOncol;24避免晚期并发症长期生存的机率高避免药物引起第二肿瘤:在非高危病人中不用鬼臼类在几乎所有病人中取消颅脑放疗预防中枢神经系统白血病限制蒽环类药物的剂量以防止心脏毒性避免晚期并发症长期生存的机率高25新药针对非常耐药的病例在临床试验中开展比较困难:病例数少需要多个国家的合作研究制药企业也许并不感兴趣国家拨款或NGO（非政府组织）资助新药针对非常耐药的病例26Schultz,K.R.etal.JClinOncol;27:5175-51812009在费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患者中使用

伊马替尼治疗的早期无事件生存率Schultz,K.R.etal.JClinO27费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病儿童在诱导治疗后使用伊马替尼的疗效(EsPhALL)：一项随机、开放式、组间的研究LancetOncology,2012,August14.BiondiAetal.费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病儿童在诱导治疗后使用伊马替28儿童研究的方法是否可以应用于成人？青年与青少年在生物学特征上相似美国儿童癌症研究组包括年长儿童和青少年>15岁病人在不同时代

的5年总生存率:No.ofPatients5yroverallsurvival1990-199445766.1+2.31995–199949772.9+2.22000-200556175.9+2.6P=0.0025儿童研究的方法是否可以应用于成人？青年与青少年在生物学特征上29儿童ALL治疗的成功高入组率，>90%符合条件的病人按照研究方案治疗合作研究，国内或国际的，拥有大样本病例在以前的研究基础上进行一系列的临床试验随机临床研究来验证假说科学地研究遗传学、药物遗传学和靶向治疗儿童ALL治疗的成功高入组率，>90%符合条件的病人按照30ChiKongLi,MBBS,MDChief,DivisionofHaem/Onc/BMTLadyPaoChildrenCancerCentrePrinceofWalesHospitalTheChineseUniversityofHongKong儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）:

从临床研究中得到的启示BTG2013ChiKongLi,MBBS,MD儿童急性淋巴细胞白31儿童ALL是儿童期最常见的恶性肿瘤在所有儿童恶性肿瘤中占25%发病率:3-4例/100,000儿童香港每年新发病例30-40例中国每年新发病例6,600-8,800例(222,000,000<15岁儿童)儿童ALL是儿童期最常见的恶性肿瘤32儿童急性淋巴细胞白血病ALL课件33分别在1990-1994,1995-1999,和2000-2005进入儿童肿瘤研究组（Children'sOncologyGroup）患者的总生存率HungerSPetal.JCO2012;30:1663-1669从1990到1999，84%死亡发生在诊断5年内，>10年仅占1%

83.7%90.4%80.1%83.9%;COG分别在1990-1994,1995-1999,和20034Moricke,A.etal.Blood2008;111:4477-4489德国BFM

95研究的无事件生存率（EFS）与既往研究结果比较

EFS从71.7%提高至79.6%Moricke,A.etal.Blood2008;35化疗无事件生存率的提高：HKALL93(UK为基础)与HKALL97(BFM为基础)比较HKALL97HKALL93LiCKetal.HongKongMedJ.2006Feb;12(1):33-9,HematolOncol2003;21:1-9

化疗无事件生存率的提高：HKALL97HKALL93Li36怎样提高治愈率？了解ALL的遗传学基础发现有效的抗白血病药物通过大规模的随机研究，学会恰当地使用抗白血病药物避免药物/治疗导致的严重晚期并发症为病人制定最合适的治疗强度（个性化治疗）怎样提高治愈率？了解ALL的遗传学基础37遗传学基础ALL不是一类单纯的疾病遗传学基础的异质性伴随预后和治疗反应的巨大差异性大规模临床试验明确了各种遗传学基础的重要性遗传学基础ALL不是一类单纯的疾病38儿童ALL特异性基因型的发生率PuiCetal.Blood2012;120:1165-1174儿童ALL特异性基因型的发生率PuiCetal.Bl39儿童ALL亚型的特征和临床治疗结果-治疗应用亚型35-40发生率（%）临床应用5年无事件生存率（%）B细胞前体高二倍体>5020-30采用抗代谢药物治疗预后好85-95t(12;21)(p13;q22)ETV6-RUNX115-25表达髓系相关抗原CD13和CD33；采用加强门冬酰胺酶治疗预后好80-954和10号染色体三倍体20-25采用抗代谢药物治疗预后好85-90t(1;19)(q23;p13)TCF3-PBX12-6在黑人中发生率增加；采用大剂量氨甲喋呤治疗预后好；在一些研究中中枢神经系统复发率增加80-8521号染色体内扩增2-3在年长儿童和青少年中多见，预后差，应采用加强的诱导和早期再强化治疗30-40t(4;11)(q21;q23)MLL-AF41-2预后差，主要见于婴儿期，尤其是<6个月的婴儿；FLT3过表达30-40t(9;22)(q34;q11.2)BCR-ABL12-4伊马替尼加强化疗可改善早期治疗效果3年80-90t(8;14)(q23;q32.3)2采用短期强化疗包括大剂量氨甲喋呤、阿糖胞苷和环磷酰胺预后较好75-85亚二倍体<44条染色体1-2预后差35-40CRLF2过表达6-7预后差，在伴有唐氏综合征的患者中常见（55%）？儿童ALL亚型的特征和临床治疗结果-治疗应用亚型35-40发40叶酸拮抗剂，4-氨基蝶酰谷氨酸（氨甲喋呤）可以使儿童急性白血病获得暂时缓解

FarberS,DiamondLK,MercerRD,SylvesterRF,WolffJANewEnglandJMedicine1948,238:787.有效的抗白血病药物叶酸拮抗剂，4-氨基蝶酰谷氨酸（氨甲喋呤）可以使儿童急性白血415年生存率20世纪60年代<10%70年代早期20%，晚期60%1985-1994进一步提高至77%21世纪升至90%20世纪70年代开始使用新的抗白血病药物5年生存率20世纪60年代<10%4280年代的早期研究：无新的药物1980-1984UKALLVIII825Pt诱导:Pred,Vcr,L-asp巩固:无CNS:所有RT维持:6MP/MTXVcr/PredpulseRand2yrvs3yrEFS和OS5-yr:57%,72%10-yr:54%,65%1981-1983GermanBFM-81611Pt诱导:DNR,Pred,Vcr,L-asp巩固:1st:CTX,Ara-C,6MP2nd:6MP/MTXvsMTX0.5g/m2CNS:所有RT延迟强化:重复诱导治疗维持:6MP/MTXEFSandOS5-yr:67%,80%10-yr:63%,76%1983-1988USCCG-100s3801Pt诱导:Pred,Vcr,L-asp巩固:6MP/MTXCNS:所有RT延迟强化:中危随机维持:6MP/MTX,VCR/predpulseEFS5-yr:65%,10-yr:62%80年代的早期研究：无新的药物1980-1984诱导:维持4390年代的化疗方案

诱导治疗:VCR,L-asp,Dexa/Pred,+/-Daunorubicin早期强化治疗:Cyclophosphamide,Ara-C,6MP巩固治疗:Methotrexate,2gor5gorescalatingMTX100mg,+6MP延迟强化治疗:VCR,L-asp,Dexa,DNR,Cyclophosphamide,Ara-C维持治疗:6MP.MTX,+/-pulseVCR/steroid90年代的化疗方案诱导治疗:44为什么生存率仍有显著提高？

在过去30年中几乎没有新药为什么生存率仍有显著提高？在过去30年中几乎没有新药45恰当地使用化疗多中心大规模的临床试验随机研究来验证假说应用药物不同组合不同剂量不同时间点根据病人的生物学特征和早期治疗反应恰当地使用化疗多中心大规模的临床试验46分别在1990-1994,1995-1999,和2000-2005进入儿童肿瘤研究组（Children'sOncologyGroup）患者的总生存率HungerSPetal.JCO2012;30:1663-1669从1990到1999，84%死亡发生在诊断5年内，>10年仅占1%

83.7%90.4%80.1%83.9%;COG分别在1990-1994,1995-1999,和20047Moricke,A.etal.Blood2008;111:4477-4489德国BFM

95研究的无事件生存率（EFS）与既往研究结果比较

EFS从71.7%提高至79.6%Moricke,A.etal.Blood2008;48具有显著差异结果的随机研究CCG-105:

中危(<10years)延迟强化治疗(DI)与

无DI,625例病人,有DI生存率明显高于无DI: 10年EFS74%与60%UKALL97:诱导治疗:地塞米松

6.5mg与强的松40mg(也用于维持治疗中激素)1621例病人

地塞米松

减少了CNS复发率2.5%与5.0%(p=0.007)EFS

也提高了84.2%与75.6%(p=0.0007)具有显著差异结果的随机研究CCG-105:中危(<1049Matloub,Y.etal.Blood2006;108:1165-1173随机研究验证鞘内注射治疗:MTX与三联鞘注(MTX/Ara-C/steroid)CCG1952(1996-2000)Matloub,Y.etal.Blood2006;50根据生物学特征和早期治疗反应制定治疗强度精确危险度分型:年龄,白细胞,遗传学早期治疗反应:7天激素反应骨髓幼稚细胞百分比:第7天,第15天,第30天

形态学检查最初3个月内检测极低水平的残留白血病细胞:微小残留病监测(10-4水平)根据生物学特征和早期治疗反应制定治疗强度精确危险度分型:年51儿童ALL微小残留病检测:

实时定量PCR,或流式细胞术

儿童ALL微小残留病检测:

实时定量PCR,或流式细胞术

52Conter,V.etal.Blood2010;115:3206-3214前体B-ALL中根据PCR-MRD分型后无事件生存率（A）和累计复发率（B）进入AIEOP-BFM-ALL2000研究中的3184例病人

根据定量P