最后幻灯-22号全天22a

抗凝药物发展简史---新一代抗凝药安卓协和医院血管外科李拥军1916年,年轻的医学生J

McLean在试图鉴别促凝物质时发现了一种抗凝物质。他的导师W.H.Howell起初怀疑，但最终确认了学生的新发现，一种可以

猫血体外凝固的物质。W.H.Howell随后从犬肝脏中萃取该物质并将其命名为Heparin（希腊语中肝脏的意思）。开始肝素由于价格昂贵仅作为试验用，直到30年发出从牛肺提取的技术才开始量产。深静脉血栓肺动脉栓塞血管重建体外循环手术血液透析肝素的作用机制IIaII纤维蛋白原纤维蛋白凝块外源性途径内源性途径XXaAT(抗凝血酶)肝素通过AT发挥作用肝素收益和风险低分子肝素的研发（1976）++肝素的抗IIa活性与肝素分子长度相关,

抗Xa活性与肝素分子长度无关>

5400AT<

5400IIa因子(凝血酶)Xa因子Xa因子/AT复合物IIa因子/AT复合物Xa因子/AT复合物Xa因子AT:高亲和力的戊糖结构UFH

LMWH高亲和力的戊糖结构物理：过滤

化学：解聚

酶学：肝素酶切碎普通肝素—低分子肝素低分子肝素的发明

(1976)--速碧林1976年由法国CHOAY发明了全球第一个LMWH（低分子肝素），并在1978年获得专利，这就是那屈肝素（速碧林）。LMWH（低分子肝素）的问世堪称抗凝治疗里程碑式的重大发现，并产生深远的影响。M.

PetitouJ.C.LormeauJean

Choay1923-1993oCOOOHOSO3OHORNHSO3COOOHOHOHOSO3NHSO3OHCOOOHOSO3OSO3COOOHNHSO3OSO3OHOSO3NHSO3COOOHOSO3OHORNHSO3oAT结合所需的最小序列规则区域不规则区域规则区域规则区域特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点(1982)人工

的戊糖序列——磺达肝癸钠1988年获得专利，商品名安卓®(Arixtra®)OOOO–OSO3HOOHNHSO3–OOCOO–OHOHO3OSO

–OSO3––NHSO3COO–OH–OSO3OOOH3OSO

––NHSO3OMe增加活性的重要位点AT结合的重要位点安卓®

作用机理安卓®与AT

结合作用于Xa因子，可循环利用IIaII纤维蛋白原纤维蛋白凝块外源性途径内源性途径ATXaATAT抗凝血酶(AT)Adapted

fromTurpie

AGG

etal.N

Engl

J

Med.

2001;344:619.Prescribing

Information

for

安卓®.*安卓®

通过与AT

结合而间接抑制Xa因子Xa循环利用X不同抗凝药物的示意图UFHLMWH磺达肝癸钠高亲和力的戊糖结构450015000分子量1728安卓LMWHUFH不同抗凝药物的分子量分布示意图不同抗凝药物的蛋白结合率UFHLMWH磺达肝癸钠AT血浆蛋白AT血浆蛋白AT血浆蛋白X蛋白结合率高蛋白结合率低蛋白结合率→0差异，使得药代动力学蛋白结合率降低，可以减少抗凝作用的更具可

性。**

Hirsh

J,

et

al.

Low

Molecular

Weight

Heparins.

Fourth

EditionUFH-LMWH-戊糖UFHLMWH安卓混和物or

化合物混和物混和物化合物作用靶点Xa,

IIaXa为主，IIa只作用于Xa蛋白结合高低无激活血小板强弱无的化合物，特异性抑制Xa因子，不与血浆蛋白结合，与磺达肝癸钠是人工血小板无相互作用。因此磺达肝癸钠药代动力学更具有可预见性，抗凝作用更容易掌控。安卓®的应用历史1982：戊糖被首次化学

(Toulouse,

France)1988:

获得化合物专利（专利号：EP0084999B1）2001:

安卓®被批准用于骨

手术后的VTE预防2004:

安卓®被批准用于VTE的治疗2005:

安卓®被批准用于腹部手术VTE的预防2006:

安卓®被批准用于内科 的VTE预防2007:

安卓®被批准用于ACS2008:

安卓®

上市手术后的2001:

安卓®被批准用于骨VTE预防PENTATHLON

2000PENTATHLONPENTAMAKSPENTHIFRAPENTHIFRA

PLUSEPHESUSTotally

7344

CasesHipfracture

surgery

(PENTHIFRA-Global)Elective

major

knee

surgery

(PENTAMAKS)Primary

total

hip

replacement(PENTATHLON)Primary

or

revision

total

hip

replacement

(EPHESUS)Fondaparinux

2.5

mg

s d

starting

6

hourspostoperatively

and

again

12

hours

laterEnoxaparin

30

mg

sq

bid

(Penthifra,

Pentamaks,

andPentathlon)

or

40

mg

(Ephesus)

sq

bid

starting

12hours

postoperatively

and

again

12-24

hourslaterEphesus试验N

=

1817Pentathlon

2000试验N

=

1584Penthifra试验N

=

1250Pentamaks试验N

=

724总的比值比下降比值比下降百分比-100020

40

60

8010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%-80

-60

-40

-20P

=

0.000000000000000001近端深静脉血栓总的比值比下降=57.4%[

限：72.3-35.6];安卓比依诺肝素更可靠的预防骨手术后的深静脉血栓的形成：荟萃分析磺达肝癸钠更好 依诺肝素更好Turpie

et.

al.

Arch

Intern

Med2002:

162:

1833-402004:

安卓®被批准用于VTE的治疗安卓针对DVT及PE治疗领域开展了2球多中心随机双盲大规模的临床研究深静脉血栓形成的治疗：MATISSE-DVT

*肺栓塞的治疗：MATISSE-PE

***The

MATISSE

investigators.

Ann

Intern

Med,

2004**The

MATISSE

investigators.

N

Engl

J

Med,

2003R90

±

7

days5

days

IV

UFH

(aPTT

1.5-2.5)

+

OAC

(INR2-3)Patients

with

PE

±

DVTOpen-label5

days

SC

enoxaparin(1

mg/kg

bid)

+

OAC

(INR

2-3)RDouble-blind5

days

7.5-mgfondaparinux*

SC

+

OAC

(INR

2-3)Patients

with

DVTPrimary

Efficacy e

(3

months)Fatal

PE/unexplained

deathRecurrent

symptomatic

nonfatal

PE

or

DVTe

(initial

treatment)Principal

SafetyMajor

bleedClinically

relevant

nonmajor

bleed*

5

mg

if

body

weight

<50

kg10

mg

if

body

weight

>100

kgMATISSE

Study

DesignsLMWHMATISSE

DVTFemaleAge(years)Weight

(kg)Recent

surgery

or

traumaImmobilizationPrevious

VTEActive

cancer48%628023%17%25%10%Fondaparinuxn=1,09847%617923%18%25%11%n=1,107Baseline

CharacteristicsMATISSE

PEFemaleAge(years)Weight

(kg)Recent

surgery

or

traumaImmobilizationPrevious

VTEActive

cancern=1,10355%638123%14%22%10%Fondaparinux

UFHn=1,11057%628123%13%21%12%PrimaryEfficacyFondaparinux

(n=1,098)LMWH(n=1,107)MATISSE

DVT2Fatal

PE5(0.5%)5

(0.5%)Nonfatal

PE

or

DVT38(3.5%)40(3.6%)Total

symptomatic

recurrent

VTE43

(3.9%)45

(4.1%)=3.5%-0.15%

01.5%-1.8%Fondaparinux

(n=1,103)eUFH(n=1,110)Fondaparinux

-

UFH

(95%

CI)MATISSE

PE1-1.2%=3.5%0

0.5%-3.0%Fatal

PE16

(1.5%)15

(1.4%)Nonfatal

PE

or

DVT26

(2.4%)41

(3.6%)Total

symptomatic

recurrentVTE42

(3.8%)56

(5.0%)Fondaparinux

-LMWH

(95%

CI)The

Matisse

Investigators.

N

Engl

J

Med.

2003;349:1695-1702.The

Matisse

Investigators.

Ann

of

Intern

Med.

June

1,

2004MATISSE

DVT2FondaparinuxLMWH1.2%1.1%3.0%2.6%6%8%3.7%Principal

SafetyeFondaparinuxUFHMATISSE

PE11.1%5.2%1.3%

3.2%0%2%Major

bleed4%

6%

8%Clinically

relevant

nonmajor

bleed4.5

%6.3

%0%

2%

4%The

Matisse

Investigators.

N

Engl

J

Med.

2003;349:1695-1702.The

Matisse

Investigators.

Ann

of

Intern

Med.

June

1,

20044.2%MATISSE

PE1

Fondaparinux

UFHHome

treatment(any

dose)MATISSE

DVT20%33%Home

treatment(any

dose)15%Out-of-Hospital

TreatmentThe

Matisse

Investigators.

N

Engl

J

Med.

2003;349:1695-1702.The

Matisse

Investigators.

Ann

of

Intern

Med.

June

1,

2004FondaparinuxLMWH31%ConclusionsFondaparinux

is

at

least

as

effective

and

equally

safeasUFH

for

the

initial

treatmentof

PE

andas

LMWH

forthe

initial

treatmentof

DVTThe

fondaparinuxregimen

is

a

once-daily

SC

injectionwithout

body

weight

adaptation

and

offers

auniformapproach

for

DVT

and

PE

patientsWill

allow

for

simplified

treatment

at

home7.5mg

SC/qd;

<50kg,

5.0mg;

>100kg,

10.0mg2005:

安卓®被批准用于腹部手术VTE的预防PEGASUS（

7±2天）III期、多中心、随机双盲、平行试验（腹部手术高危患者）从皮肤缝合后6小时开始，按2.5mg的剂量

1次皮下注射安卓。达肝素术前2小时2500

IU，术后12小时2500IU，之后5000IU 1次。VTE高危患者 大于60岁的患者，或 大于40岁同时伴有以下一个危险因素的患者：体重指数高（

>30kg/m2，女性>28.6kg/m2），以往有VTE史、充血性心力衰竭（NYHA分级III或IV级）、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病或因 行手术。安卓降低了VTE的发生率Rate

of

Thrombosis并不增加

风险安卓N=1433,

n（%）达肝素N=1425,

n（%）大致死性重要的导致再手术或干预的49（3.4）2（0.1）0（0.0）29（2.0）34（2.4）*2（0.1）0（0.0）14（1.0）返回手术室的指数≥2的其他的19（1.3）18（1.3）31（2.2）15（1.0）12（0.8）18（1.3）23（1.6）†20（1.4）*p=0.12;

†p=0.342006:

安卓®被批准用于内科病人的VTE预防ARTEMIS研究是一项III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组试验目的是在急性内科病患者中，证明安卓预防VTE的有效性和评价安全性

≥60岁并且因充血性心力衰竭（NYHA心功能III级或IV级）和/或在慢性肺部疾病基础上患急性呼吸系统疾病和/或 或炎症性疾病，预期卧床至少4天的患者考虑入选ARTEMIS

DesignsPatients安卓有效降低VTE/PE的发生率Rate

of

Thrombosis安卓没有增加大风险安卓安慰剂N=425N=414大，n（%）1（0.2）1（0.2）致死性，n00，n需要手术干预的重要部位的

，n000011显性

及血红蛋白降低≥2g/dL（<48小时）和/或输血≥2单位，n少量

，n（%）11（2.6）4（1.0）安卓可降低率2007:

安卓®被批准用于ACSOASIS

5

and

OASIS

6NSTE

ACS患者，胸部不适<24h至少符合下列3项中的2项：OASIS5

研究设计：随机、双盲>60岁，ST段Δ，心肌坏死标志物阿司匹林、氯吡 、GP,,

IIb/IIIa抑制剂根据当地实际情况制定导管/PCI计划随机分组依诺肝素1

mg/kg

sc

2次第9天

、MI、难治性心肌缺血(RI)主要终点：疗效：安全性：第9天严重风险获益：第9天、MI、难治性心肌缺血、严重次要终点：在30天和6个月分别观察上面每一组分假设：首先检验非劣效性，然后检验优效性结果PCI<6

h，不加用UFHPCI>

6h，

IV

UFH同时用IIb/IIIa

抑制剂65

U/kg不用IIb/IIIa

抑制剂100

U/kgPCI

<6

h：IV

磺达肝癸钠2.5mg不用IIb/IIIa抑制剂，没用应用IIb/IIIa抑制剂PCI>6

h:：IV磺达肝癸钠2.5

mg同时用

以及5.0

mg不用IIb/IIIa抑制剂排除<21岁存在任何依诺肝素性卒中<12

月肌酐>3

mg/dL/265

umol/L磺达肝癸钠

N=20,0782.5

mg

sc

1次严重：第9天天数累计风险比0.00.010.020.030.040123456789风险比0.5395%

CI

0.45-0.62p<<0.00001依诺肝素磺达肝癸钠严重：第30天天数累计风险比0.00.010.020.030.040.0503691215依诺肝素磺达肝癸钠风险比

.6395%

CI

0.55-0.73

p<0.00001：第30天0.00.01累计0风.0险2

比0.0303691215天数依诺肝素磺达肝素风险比

.8395%

CI

0.71-0.97p=0.0229天时率较低能够转化为长期率下降患者并发出血情况依诺肝素磺达肝癸钠差异无非严重5263352313-3-20严重7938-41共计-64180天时例数638

574OASIS

5

Investigators.

N

Engl

J

Med

2006OASIS-5

结论3.磺达肝癸钠的获益-

净效益优于依诺肝素在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的

率显著降低事件增加可显著增加

的

性，出血事件降低与

率相关。4.

磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率无普通肝素适应症OASIS-6试验12,000

STEMI患者

<

症状出现12

h以内入选:

ST

2

mm

胸前导联

或

1

mm

肢体导联排除:抗凝

,

INR>1.8,

妊娠,

ICH<12

mo.溶栓(SK,TPA,TNK,RPA),直接PCI

或无再灌注治疗(如来诊时间晚)分层有普通肝素适应症随机随机磺达肝癸钠2.5

mg安慰剂磺达肝癸钠2