基本概念课件

第二章

毒理学基本概念公共卫生学院葛均辉2012.9.13第二章

毒理学基本概念公共卫生学院2目的要求1.掌握重要的毒理学概念；2.掌握常用毒性评价指标及意义；3.熟悉毒作用的类型、剂量-反应关系曲线及其用途；4.了解毒物的分类、损害作用与非损害作用。2目的要求1.掌握重要的毒理学概念；3内容第一节毒物和毒性第二节毒效应与毒效应谱第三节剂量和剂量-反应关系第四节毒性参数和安全限值第五节损害作用与非损害作用3内容第一节毒物和毒性一、外源性化学物及其分类二、毒性及分级第一节毒性和毒效应一、外源性化学物及其分类第一节5一、外源性化学物及其分类1.外源性化学物（xenobiotic）在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源性生物活性物质”。2.内源性化学物机体内存在的或代谢过程中形成的代谢物或中间产物。5一、外源性化学物及其分类1.外源性化学物（xenobio3.毒物（toxicant/poison）

是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。非毒物？63.毒物（toxicant/poison）6某些化学物的LD50化学物物种途径LD50多氯联苯小鼠经口15000乙醇小鼠经口10000氯化钠小鼠腹腔4000马拉硫磷小鼠腹腔1375DDT大鼠经口100尼古丁小鼠经口1河豚毒素大鼠静脉10-1肉毒素大鼠静脉10-57某些化学物的LD50化学物物种途径LD50多氯联苯小

所有的物质都是毒物，不存在任何物质是非毒物质。剂量决定了一种物质是药物还是毒物。物质本身不能成为毒物，只有剂量才能使其成为毒物。Paracelsus(1493-1541)88外源化学物毒物9外源化学物9104.毒物的分类有助于了解毒物的化学和生物学特性；有助于制定法规；有助于管理；有助于毒理学研究。104.毒物的分类（1）按毒物的用途及分布范围分类工业毒物环境污染物食品中有毒成分农用化学物日用化学品生物毒素医用化学品军事毒物放射性物质11（1）按毒物的用途及分布范围分类工业毒物生物毒素1112（2）按毒作用主要部位肝脏毒物肾脏毒物神经毒物等（3）按毒性级别分类剧毒高毒低毒等12（2）按毒作用主要部位13（4）按毒物生物学效应致癌物致畸物致突变物等（5）按理化性质气体液体粉尘等13（4）按毒物生物学效应二、毒性及分级1.毒性（toxicity）化学物引起生物体有害作用的固有的能力。取决于化学物的化学结构。2.毒性分级急性毒性分级标准致畸性

14强致畸致畸不致畸二、毒性及分级1.毒性（toxicity）14强致畸15农药急性毒性分级级别经口LD50(mg/kg)经皮LD50(mg/kg)吸入LD50(mg/m3,2h)剧毒<5<20<5高毒5~5020~2005~50中等毒50~500200~200050~500低毒500~50002000~5000500~5000微毒>5000>5000>5000（农药登记资料要求，2001.4）15农药急性毒性分级级别经口LD50经皮LD16化学品急性毒性分级标准毒性指标剧毒高毒中等毒低毒经口LD50(mg/kg)<55~50~>500吸入LC50(mg/m3)<2020~200~>2000经皮LD50(mg/kg)<2020~200~>2000（化学品毒性鉴定技术规范，2005.6）16化学品急性毒性分级标准毒性指标剧毒高毒中等毒低毒经口LD17化妆品急性毒性分级经口LD50(mg/kg)经皮LD50(mg/kg)毒性分级/<5剧毒≤505~44高毒50~50044~350中等毒500~5000350~2180低毒>5000>2180实际无毒(微毒)（化妆品卫生规范，2007.1）17化妆品急性毒性分级经口LD50经皮LD50毒性分级/<5第二节

毒效应与毒效应谱一、毒效应及其类型二、毒效应谱三、选择毒性、靶器官和高危人群四、生物学标志第二节

毒效应与毒效应谱一、毒效应及其类型一、毒效应及其类型1.毒效应(toxiceffect)

化学物对机体健康所致的有害的生物学改变，又称毒(性)作用、不良效应、损伤作用或损害作用。健康效应（healtheffect）毒效应毒性19一、毒效应及其类型1.毒效应(toxiceffect)12.中毒（poisoning）

生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。急性中毒：一次或24h内多次；亚急性中毒：小于或等于1个月；亚慢性中毒：3个月左右；慢性中毒：大于6个月。202.中毒（poisoning）2021外源化学物（毒性）生物体（吸收、分布、代谢、排泄）毒效应中毒21外源化学物生物体毒效应中毒223.毒作用的类型（1）按毒性作用发生的时间分类速发性毒作用（immediatetoxiceffect）

一次或短时间内（24h）多次接触化学物后，在短期内（2w）出现的毒作用。迟发性毒作用（delayedtoxiceffect）

或晚发作用，是指机体接触化学物质后，中毒症状缺如或虽有中毒症状但似已恢复，经过一定时间间隔才表现出来的毒性作用。远期毒作用（remotetoxiceffect）

指化学物作用于机体或停止接触后，经过若干年，而后发生不同于中毒病理改变的毒作用。致癌、致畸、致突变作用。223.毒作用的类型（1）按毒性作用发生的时间分类23（2）按毒作用发生部位分类局部毒作用（localtoxiceffect）

某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒作用（systemictoxiceffect）

是指化学物质经血液循环到达其他组织器官引起的毒作用。23（2）按毒作用发生部位分类局部毒作用（localto（3）按毒作用损伤的恢复情况分类可逆毒作用（reversibletoxiceffect）

是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用。不可逆毒作用（irreversibletoxiceffect）是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。24（3）按毒作用损伤的恢复情况分类可逆毒作用（reversi25（4）按毒作用性质分类一般毒性作用（generaltoxicity）

指化学物质在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的接触方式，均可能产生某些毒作用。特殊毒性作用（specifictoxicity）

指接触化学物质后引起不同于一般毒作用规律或出现特殊病理改变的毒作用。

过敏反应

特异体质反应

致癌作用

致畸作用

致突变作用25（4）按毒作用性质分类一般毒性作用（generalt26①过敏反应（allergicreaction）

指某些化学物与机体接触后，可以作为半抗原与内源性蛋白质结合成抗原，从而激发抗体产生（致敏），当再次接触该物质后，可产生抗原–抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状。也称为变态反应。过敏原：引起过敏性反应的外源化学物质。②特异体质反应

通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。琥珀酰胆碱

分解拟胆碱酯酶26①过敏反应（allergicreaction）拟胆27③致癌作用化学物能引发动物和人类恶性肿瘤，增加肿瘤发病率和死亡率的作用。④致畸作用

化学物作用于胚胎，影响器官分化和发育，出现永久性的结构或功能异常，导致胎儿畸形的作用。⑤致突变作用

化学物对生物遗传物质发生可遗传性的改变。27③致癌作用二、毒效应谱

（spectrumoftoxiceffect）机体接触外源化学物后，由于机体的生理适应和抗损伤能力的差异，以及化学物的性质和剂量不同，可引起多种损伤变化，毒效应的范围从微小的生理生化正常值的异常到明显的临床中毒表现，直至死亡，毒作用的这些性质与强度的变化构成了化学物的毒效应谱。28群体个体二、毒效应谱

（spectrumoftoxiceff29死亡临床中毒亚临床改变意义不明的生理、生化改变机体对外源化学物的负荷增加人群对毒物反应的金字塔形分布29死亡临床中毒亚临床改变意义不明的生理、生化改变机体对外源30有害因素剂量健康效应健康功能紊乱疾病死亡正常代偿失调、衰竭机体对环境有害因素的反应30有害因素剂量健康效应健康功能疾病死亡正常代偿失调、衰竭机31三、选择毒性、靶器官和高危人群1.选择毒性（selectivetoxiceffect）

是指在接触条件相同的情况下，化学物对不同物种，同一物种间不同个体，或在同一个体中不同器官产生的毒效应不一致的现象。2.

靶器官（targetorgan）

外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的浓度。效应器官31三、选择毒性、靶器官和高危人群1.选择毒性（selec某个特定器官成为毒物的靶器官

可有多种原因①器官在体内的解剖位置和功能，毒物吸收和排泄器官；②该器官的血液供应；③具有特殊的摄入系统；④对毒物的代谢能力和活化/解毒系统平衡；⑤存在特殊的酶或生化途径；⑥毒物与特殊的生物大分子结合；⑦对损伤的修复能力；⑧对特异性损伤的易感性等。32某个特定器官成为毒物的靶器官

可有多种原因①器官在体内的解剖3.高危人群（highriskgroup）易受暴露因素损害的人群。高敏感性（hypersensibility）33反应率剂量高危人群正常人群易感性

年龄；性别；遗传因素；营养及膳食状况；疾病状态等。3.高危人群（highriskgroup）33反应率剂四、生物学标志生物学标志（biomarker）外源性化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该化学物或其生物学后果的测定指标。接触（暴露）标志效应标志易感性标志34四、生物学标志生物学标志（biomarker）341.接触生物学标志(biomarkerofexposure)

反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢产物或与某些靶细胞或靶分子相互作用的产物含量。内剂量生物标志：组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢物；生物有效剂量标志：与内源性物质（组织、细胞、生物大分子）的反应产物。可定量确定个体的暴露水平。351.接触生物学标志(biomarkerofexpos2.效应生物学标志（biomarkerofeffect）机体中可以测出的生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变。可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。早期效应标志结构和/或功能改变效应标志疾病效应标志362.效应生物学标志（biomarkerofeffec3.易感生物学标志

(biomarkerofsusceptibility)

反映个体对外源化学物的生物敏感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的异常的指标。主要与遗传有关，也可由环境诱发。373.易感生物学标志3738暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应暴露标志易感性标志效应标志38暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应暴露标志易感性标志效选择生物学标志的原则1、具有一定的敏感性。敏感性应高于一般生物检测指标，低剂量下就可测出，可微量操作;2、具有反应的时间效应。反应要快速，同时要有一定的稳定时间;3、效应标志物在分子和生化水平上的效应要与高级生物学水平上的效应紧密相联，各级水平上的效应要有因果关系;4、要求选取对受试生物损害较小的指标，技术易于掌握；5、具有特异性与预警性。39选择生物学标志的原则1、具有一定的敏感性。敏感性应高于一般生第三节剂量-反应关系40一、剂量二、效应和反应三、剂量-反应（效应）关系四、毒物兴奋效应第三节剂量-反应关系40一、剂量41一、剂量1.外剂量接触（暴露）剂量（exposuredose），是指外源化学物与机体接触的量或试验中给予生物体的量。可以是单次接触或某浓度一定时间的接触。2.内剂量吸收剂量（absorbeddose），被吸收进入体内的量。3.靶剂量（targetdose）

生物有效剂量，到达靶器官并与其相互作用的量。41一、剂量1.外剂量42二、效应和反应1.效应（effect）表示一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化，又称生物效应。量效应（gradedeffect）：观察结果属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。质效应（quantaleffect）：属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示，如死亡、肿瘤发生等。在一定条件下量效应可以转换成质效应。2.反应（response）是指接触一定化学物后，表现某种效应并达到一定强度（质效应）的个体在群体中所占的比例。

一般以百分率或比值表示。42二、效应和反应1.效应（effect）43效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以用一定计量单位来表示其强度。反应则涉及群体，如一组动物或一群人；其强度用百分率或比值表示，如反应率、死亡率。43效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以用一定计量单位来表示44三、剂量-反应（效应）关系1.剂量-效应关系随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的强度增加。2.剂量-反应关系随着外源化学物的剂量增加，出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。44三、剂量-反应（效应）关系1.剂量-效应关系453.剂量-反应关系曲线

以剂量为自变量，反应百分率或效应强度为因变量在自然数坐标上作图所得曲线。（1）直线型（2）抛物线型（3）S形曲线453.剂量-反应关系曲线46直线型反应率剂量效应剂量抛物线型46直线型反应率剂量效应剂量抛物线型47S形曲线剂量反应率50%LD50剂量反应率50%对称S形曲线非对称S形曲线LD5047S形曲线剂量反应率50%LD50剂量反50%对称S形48

动物实验中以非对称S形曲线最常见。曲线的中间部分，即反应率50%左右，斜率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减。常用50%反应率的剂量来表示化学物的毒性大小，LD50

。48动物实验中以非对称S形曲线最常见。494.确定剂量-反应关系（曲线）的意义毒理学研究的基础更好地了解毒作用的性质和特点便于进行内插和外推死亡率剂量50%ABLD50494.确定剂量-反应关系（曲线）的意义毒理学研究的基础死四、毒物兴奋效应（hormesis）毒物兴奋效应是指任何低于抑制浓度的毒物对机体的刺激效应。50阈值型模型线型模型四、毒物兴奋效应（hormesis）毒物兴奋效应是指任何低于毒物兴奋效应型模型毒物兴奋效应型模型第2章基本概念课件毒物兴奋效应的特点低浓度刺激作用，高浓度抑制作用。刺激反应的幅度很小，最大刺激反应幅度只比对照高30-60%，一般不超过对照的2倍。刺激反应的剂量范围窄，毒物兴奋效应发生刺激反应的剂量一般在如NOAEL的1/100-1/5（通常在1/20-1/10）左右。53毒物兴奋效应的特点低浓度刺激作用，高浓度抑制作用。53毒物兴奋效应作用机制假设过度代偿机制；受体机制；低剂量和高剂量下作用机制不同。54毒物兴奋效应作用机制假设过度代偿机制；54Hormesis的生物学意义

生物长期进化过程中顺应自然选择致癌危险度临床治疗Hormesis的生物学意义生物长期进化过程中顺应自然选择毒物兴奋效应的局限性对毒物兴奋效应进行研究存在困难：剂量、时间因素、更多的受试对象。在体外实验中很难重复毒物兴奋效应现象,难以得到双相的剂量-反应曲线。毒物兴奋效应能否发生与终点的选取有很大的关系。运用于危险度评价和体内、体外环境数据的外推很有限。56毒物兴奋效应的局限性对毒物兴奋效应进行研究存在困难：剂量、时毒物兴奋效应对毒理学的影响实验设计：剂量组数、剂量间隔、样本含量、终点的选择、观察的时间点。动物模型的选择危险度评价动物实验和人群资料的结果外推时，应根据生物学特征进行模拟分析，充分考虑不同剂量下的生物效应。评价某一因素的危险度时，应采用多个指标，全面考虑该因素对生物体的影响。必须考虑低剂量化学物暴露产生的所有的健康影响，而不仅是可能有益的反应。影响政府部门制定参考剂量（RfD）。低剂量化学物所引起的兴奋效应很少会引起机体健康状况的全面提高。57毒物兴奋效应对毒理学的影响实验设计：剂量组数、剂量间隔、样本第四节

毒性参数和安全限值58一、致死剂量二、阈剂量三、最大无作用剂量四、阈值五、中毒危险性指标六、安全限值第四节

毒性参数和安全限值58一、致死剂量59一、致死剂量（浓度）1.绝对致死剂量（absolutelethaldose,LD100

）

指化学物质引起受试实验对象全部死亡所需要的最低剂量。波动范围大。2.最小致死剂量（minimallethaldose,LD01）

指化学物质引起受试实验对象中的个别成员出现死亡的剂量。3.最大非致死剂量（maximalnon-lethaldose,LD0）指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。最大耐受剂量（MTD）LD0和LD100常作为急性毒性试验选择剂量范围的依据。

59一、致死剂量（浓度）1.绝对致死剂量（absolute604.半数致死剂量（medianlethaldose,LD50）指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度。

半数耐受量（mediantolerancelimit,TLM）

LD50是评价化学物急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物进行急性毒性分级的基础标准。LD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之，LD50数值越大，则毒性越低。影响LD50的因素：动物种属，性别，接触途径，实验室条件，染毒过程。604.半数致死剂量（medianlethaldose61二、阈剂量阈剂量（thresholddose）

指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有害作用剂量。（minimaleffectlevel,MEL）。（1）急性阈剂量或浓度（Limac）（2）慢性阈剂量或浓度（Limch）观察到有害作用的最低剂量（lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL）

通过试验观察到的，化学物在染毒组与对照组之间出现的具有统计学意义的有害效应的最低剂量。61二、阈剂量阈剂量（thresholddose）62三、最大无作用剂量最大无作用剂量（maximalno-effectlevel）

即在一定时间内，一种外来化学物按一定方式或途径与机体接触，根据现今的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，亦未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。未观察到有害作用剂量（noobservedadverseeffectlevel，NOAEL）试验中未观察到可检测出的化学物的有害作用的最高剂量；或染毒组与对照组相比，出现的效应不具有统计学意义的最高剂量。NOAEL和LOAEL是制定化学物卫生标准（安全限值）的主要依据。62三、最大无作用剂量最大无作用剂量（maximalno-63观察到作用的最低水平（LOEL）在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种作用的最低剂量或浓度。未观察到作用水平（NOEL）在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用的最高剂量或浓度。63观察到作用的最低水平（LOEL）四、阈值（threshold）有两种概念一、化学物对机体不发生损害的浓度或剂量（1）绝对阈值：在此浓度下，化学物不会与靶细胞相互作用。（2）现实或生物学阈值：是指该化学物到达靶细胞的量有限，不能产生损害，即在此浓度以下不发生导致损害所必需的生物化学反应。（3）表观阈值：是指化学物到达靶细胞的浓度不能测出（接近于或等于零），于是不产生有害效应。64四、阈值（threshold）有两种概念64二、使机体开始发生效应的剂量或浓度（1）统计学阈值：是在多个浓度组中，使效应增强或反应率增高，有统计学意义的最低浓度。（2）个体阈值：是指化学物刚开始引起个体出现效应的最低浓度。即低于阈值时效应不发生，达到阈值时效应将发生。有害阈值应在NOAEL和LOAEL之间。外源化学物的一般毒性（器官毒性）和致畸作用的剂量-反应关系是有阈值的。致癌作用和致突作用的剂量-反应关系无阈值。65二、使机体开始发生效应的剂量或浓度6566五、中毒危险性指标1.急性毒作用带(acutetoxiceffectzone,Zac)为半数致死剂量与急性阈剂量的比值

Zac=LD50/Limac

Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大。反之，则说明引起死亡的危险性小。66五、中毒危险性指标1.急性毒作用带(acutetox2.慢性毒作用带(chronictoxiceffectzone,Zch)为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值Zch=Limac/Limch

Zch值大，说明Limac和Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大。反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。672.慢性毒作用带(chronictoxiceffect683.

致死作用带是指不同的致死性指标之间的比值，如LD100/LD50等。致死作用带实际上反映化学物致死剂量的离散程度，可以用剂量-反应曲线转换后的回归方程的斜率表示。致死作用带越窄，表示化学物引起实验动物死亡的危险性越大。683.致死作用带4.吸入中毒危险性指标化学物经呼吸道吸入中毒的危险性。除与半数致死浓度（LC50）大小有关外，还与化学物的挥发性有关。

急性吸入中毒危险指数（Iac）

Iac=20℃下化学物蒸气的饱和浓度/小鼠吸入2小时LC50694.吸入中毒危险性指标695、药物的治疗指数和安全范围治疗指数（therapeuticindex，TI）药物用于病人之前，采用动物实验进行安全性评价的一种常用指标，用半数致死量或半数中毒量与半数有效量的比值来表示，即TI＝LD50/ED50（或TD50/ED50）代表药物的安全性，TI越大，药物越安全。

705、药物的治疗指数和安全范围70药物安全范围（marginofsafety，MOS）药物最小致死剂量与最大药效剂量的比值。MOS＝LD01/ED99MOS越大，药物越安全。71A50%

DoseLDEDLD50ED50EDBLDDose50%LD50ED50药物安全范围（marginofsafety，MOS）716、人群暴露范围和安全范围暴露范围（marginofexposure，MOE）MOE＝NOAEL/人群暴露量MOE越大，危险性越小。安全范围（MOS）MOS＝人群暴露量/安全限值MOS越大，危险性越大。726、人群暴露范围和安全范围7273六、安全限值1.安全限值（safetylimit）即卫生标准，是指为保护人群健康，对生活、生产环境里各种介质（空气、水、食物、土壤等）中与人群身体健康有关的有害因素（物理、化学和生物）所规定的浓度和暴露时间的限制性量值。制定安全限值的依据是LOAEL和NOAEL。（1）每日容许摄入量 （2）最高容许浓度（3）阈限值 （4）参考剂量73六、安全限值1.安全限值（safetylimit）74（1）每日容许摄入量（acceptabledailyintake,ADI）

指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。（2）最高容许浓度（maximalallowableconcentration,MAC）

某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的最高浓度。74（1）每日容许摄入量（3）阈限值（thresholdlimitvalue,TLV）指绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。（4）参考剂量（referencedose,RfD）

为环境介质（空气、水、土壤、食品等）中化学物质的日平均接触量的估计值，即人群（包括敏感亚群）终生接触该剂量水平化学物质条件下，预期在一生中发生有害效应的危险度可低至不能检出的程度。75（3）阈限值（thresholdlimitvalue,2.实际安全剂量（virtualsafetydose,VSD）

致癌物的VSD：低于此剂量能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于10-6，即100万人中超额癌症发生低于1人。3.不确定系数（uncertaintyfactor，UF）

或安全系数（safetyfactor），是根据所得的有害作用阈剂量或最大无有作用剂量提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。

安全限值=NOAEL/UF762.实际安全剂量（virtualsafetydose,77毒性参数和安全限期的大小低高安全限值或VSDNOAELLOAELNOAELLOAELMTDLD0MLDLD01LD50LD100慢性致死剂量剂量阈值阈值急性77毒性参数和安全限期的大小