2020年儿童矮身材遗传学诊断与研究的挑战和机遇(全文)

2020年儿童矮身材遗传学诊断与研究的挑战和机遇（全文）2020年儿童矮身材遗传学诊断与研究的挑战和机遇（全文）线性生长发生于胚胎期到青春期至成人早期，受遗传、内分泌、营养、疾病以及环境等多因素的影响。下丘脑垂体－生长激素－胰岛素样生长因子线性生长发生于胚胎期到青春期至成人早期，受遗传、内分泌、营养、疾病以及环境等多因素的影响。下丘脑垂体－生长激素－胰岛素样生长因子likegrowth要因素。胚胎发育过程中下丘脑垂体发育相关的基因变异通常会导致多种要因素。胚胎发育过程中下丘脑垂体发育相关的基因变异通常会导致多种垂体激素缺乏，下丘脑－垂体信号异常可影响生长激素的合成和释放，靶垂体激素缺乏，下丘脑－垂体信号异常可影响生长激素的合成和释放，靶组织受体缺陷可致生长激素、IGF－1功能异常，均引起身材矮小组织受体缺陷可致生长激素、IGF－1功能异常，均引起身材矮小[1,2,3,4,5]。在内分泌和旁分泌因子的影响下，生长板参与软骨细胞增殖、肥大和分泌软骨细胞外基质过程的基因异常也与身材矮小相关，但大多伴有骨骼发育不良[1,2,3,4,5]。随着遗传学新技术的广泛临床应用，越来越[1,2,3,4,5]。在内分泌和旁分泌因子的影响下，生长板参与软骨细胞增殖、肥大和分泌软骨细胞外基质过程的基因异常也与身材矮小相关，但大多伴有骨骼发育不良[1,2,3,4,5]。随着遗传学新技术的广泛临床应用，越来越多的矮身材患儿得到了明确的病因诊断，提高了临床医师对疾病的认识和多的矮身材患儿得到了明确的病因诊断，提高了临床医师对疾病的认识和诊断水平。而对矮身材患儿复杂的遗传检测结果的解析与鉴定，临床表型和基因型的多样性及复杂性分析方面，仍面临诸多问题和挑战。诊断水平。而对矮身材患儿复杂的遗传检测结果的解析与鉴定，临床表型和基因型的多样性及复杂性分析方面，仍面临诸多问题和挑战。一、矮身材相关基因的研究进展（一）下丘脑－垂体发育相关基因在胚胎发育过程中，多种转录因子调控下丘脑垂体的正常发育。如早HESX1、SOX2、SOX3、LHX3、LHX4、PTX1、PTX2PROP1、POU1F1可导致生长障碍、其他垂体激素缺乏通常还伴有相关发育异常，如视中隔发育不良和（或）眼部缺陷OTX2SOX2SOX3）、骨骼缺陷PITX2）、智力缺陷SOX2）[5]。PROP1POU1F1HESX1PROP1GLI2FGF8FGFR1PROKR2PROK2、ARNT2IGSF1GLI2（二）与生长激素－IGF－1轴相关的基因IGF－140IGF－1碍相关[2]。这些基因缺陷可导致生长激素缺乏症、生长激素不敏感、IGF不敏感等，甚至在特发性矮身材（idiopathicshortstature，ISS）及小于胎龄儿（smallforgestationalage，SGA）中也可检测到相应的基因变异。GH1GH1IGF－1[1]。但也有研究显示GH1杂合或纯合变异与生长激素生物失活有关，患儿可出现单纯性生长激素缺乏症类似的表型，但生长激素水平正常或升高，表现为部分生长激素不敏感[3]。甚至也有研究发现GH1基因启动子的杂合变异与ISS相关[1]。GHSRGhrelinGHSRISS、生长激素缺乏症、体质性生长和青春期发育延迟，但其严重程[1Ghrelin亲和力和受体的固有活性[1]。GHRLaronIGF－1IGFproteinGHRGHRISS[2ISSGHR5.0％~15.5％[1]。IGF1、IGF1R：IGF1IGF1IGF－1[1,2,3IGF1RIGF－1IGF1IGF－1[3,63SGAIGFR[3]。IGF2IGF2患儿可出现生长受限[3Silver－Russell（Silver－RussellSyndrome,SRS）6011p15.5IG－DMRIGF－2[2]。Begemann[74SRSSRS4IGF216[2,7,8]。STAT5BSTAT5BGHRSTAT5B患儿显著矮小，并伴有免疫缺陷[1,2]。STAT5B剂量不足有关[2,3]。三聚体缺陷（IGFALSPAPPA2）：大部分IGF－1IGFBP－3IGF－1[1,2IGFALSIGF－1、IGFBP－3[1]。ALSISS[3PAPPA2IGFBP－3（但游IGF－1），骨龄与实际年龄相称[9]。在生长激素－IGF－1、GH1IGF－1IGF1R、ALS、PAPPA2GHRISS。另外，在ISSSGA－IGF－1难。（三）调节生长板的基因旁分泌是主要的调节因子。编码或调控这些因子的基因、编码基质蛋白和蛋白多糖的基因缺陷以及多种细胞内途径信号异常也可致不同形式的矮小和骨骼发育不良[1,3]。SHOXSHOXSHOXLanger[1,3]；而杂合变异或缺失则可致多种Leri－WeillISS[1,3]。6％~22ISSSHOX（缺失、重复、插入等）[4]。NPPC（C－natriureticpeptide,CNP)及其受体NPR－B[1CNPNPPC[3NPPCNPR2[1]。而SHOXISS，但没有或仅有轻微的骨骼发育不良特征，一般无马德隆畸形[1,3,5ISSNPR20~6可能更高[11]。ACANACANACANACAN（aggrecanACAN[3]。另外，在20100[1SGA、ISSACANFGFR3FGFR3[1,3FGFR3[1,3,5]。但在匀称性矮FGFR3[3]。IHHIHH[1IHHA1ISS3.4IHH5[12]。相对容易识别。但这些基因的杂合变异也可引起临床及影像学不易识别的ISS身材，如TurnerSilver－RussellPrader－Willi二、矮身材遗传学分析的意义与挑战（有助于明确诊断，判断预后。在确定患儿致病基因的同时，通过基因变异的具体信息可了解该基因变异容易影响哪些组织器官，从而提示医生应注意是否存在其他合并症的可能[3]。（2）有助于确定矮身材患者的治疗方案，避免重组人生长激素（recombinedhumangrowthhormonerhGHrhGHhormonereceptor,GHRrhGHrhGHBloomrhGH（3）rhGHrhGHGH1IGFRIGF－1[3SHOXSHOXSHOXrhGH（4）利于新药开发和临床应用。CNPCNP/NPR－B[3,13CNPNPR2NPPC[1]。（5）基因诊断还有利于对家系进行遗传咨询，特别是针对部分同时严重影响骨骼发育以及可合并智力发育障碍的基因异常，可早期实施家系调查、携带者检出、产前诊断等，有效实施优生优育。（6）通过矮小相关基因的大数据分析可进一步了解基因与矮小的关系、基因型与表型的关系，总结分析导致矮小的某种基因检查指征，利于选择恰当的检测方法实施精准诊IGF1IGF－1IGF－1RSRSSRSIGF－2缺陷[4]；矮身材伴多指畸形应进行GLI2基因检测[2]；矮身材伴骨龄超前者应警惕ACAN基因变异等。床应用的同时，也带来矮身材基因诊断方面的挑战。（1）遗传缺陷种类为与矮身材相关的基因众多；一种临床异常可由几种不同的基因变异所NPR2ACANIGF1、IGF1RFGFR3[1,2,3,4,5,14]。某些基因变异不仅可影响生长发育，还可影响其他组织器官，导致先天畸形或多系统表型。所以如何识别这些异常也是临床医生面临的挑战。ISSISS[1]。而随着基因检测技术的普及，在ISS（包括家族性和非家族性）中，发现了不同的基因变ISSIGF－1IGF－1GHRIGF－1ALS异常、IGFRIGF－1IGF－1IGF－1[4]。因此，单纯依靠IGF－1IGF－1（3）遗传检测结果判读的准确性及困难。虽然SNPWESWGSRNA序列