神经肌肉接头疾病

第一节概述第一页，共八十八页。概念神经-肌肉接头

(neuromuscularjunction,NMJ)疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病电冲动必须通过NMJ&突触间化学传递中枢运动神经末梢支配骨骼肌运动第二页，共八十八页。NMJ传递是复杂的电化学过程突触:突触前膜:内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholinereceptor,AChR)结合运动单位:运动神经元及支配的肌纤维概念第三页，共八十八页。产生AChR自身抗体,使AChR受损或减少重症肌无力肉毒杆菌中毒高镁血症抑制胆碱酯酶活力,导致ACh作用过度延长ACh合成&释放减少有机磷中毒Lambert-Eaton综合征氨基甙类药物阻碍钙离子进入神经末梢美洲箭毒素与AChR结合,阻断ACh与AChR结合

肌无力本组疾病发病机制涉及不同的环节第四页，共八十八页。图17-1神经-肌肉接头突触结构示意图本组疾病发病机制的不同环节第五页，共八十八页。第二节重症肌无力MyastheniaGravis第六页，共八十八页。神经-肌肉接头处(neuromuscularjunction)—定位发生传递障碍的(transmissiondysfunction)获得性(acquired)自身免疫病(autoimmunedisease)—定性神经肌肉接头概念第七页，共八十八页。部分&全身骨骼肌易疲劳,呈波动性肌无力特点:活动后加重,休息后减轻,晨轻暮重临床特征概念第八页，共八十八页。人群发病率8~20/10万患病率约50/10万20~40岁常见,<40岁女性患病率为男性2~3倍,中年以上发病者以男性居多胸腺瘤:50~60岁MG患者多见,<10岁仅10%家族性病例少见

流行病学特点第九页，共八十八页。MG动物模型自身免疫性重症肌无力(EAMG)的Lewis大鼠血清可测到AChR-Ab,与突触后膜结合AChR免疫荧光法检测AChR数目显著减少免疫学说病因&发病机制

第十页，共八十八页。AChRAbAChAChR正常MG病因&发病机制

第十一页，共八十八页。AChAChRAChRAb正常MG抗胆碱酯酶药病因&发病机制

第十二页，共八十八页。80%~90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,其他肌无力患者通常(－),对MG有诊断意义许多AChR-Ab(－)患者可检出抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体(MuSK),也可能是免疫介导的

病因&发病机制

第十三页，共八十八页。推测某些特定的遗传素质个体,病毒&其他非特异性因子感染胸腺,导致“肌样细胞”表面AChR构型改变,刺激免疫系统产生AChR-Ab

15%的MG患者合并胸腺瘤,约70%的MG患者胸腺肥大,淋巴滤泡增生胸腺可检出AChR亚单位mRNA,正常&增生的胸腺可发现“肌样细胞”(myoidcell),具有横纹并载有AChR病因&发病机制

MG患者常合并其他自身免疫性疾病第十四页，共八十八页。MG患者HLA(B8,DR3,DQB1)基因型频率较高,提示可能与遗传因素有关2.遗传学说病因&发病机制

第十五页，共八十八页。约70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺体淋巴细胞增殖,重量较正常人重,约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤,淋巴细胞为T细胞NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,AChR密度减少病理

第十六页，共八十八页。2.诱因可诱发重症肌无力危象发病年龄诱因可发于任何年龄，但有以下特点:20~40岁，女性较多40~60岁，男性较多，胸腺瘤多见1.感染、手术、精神创伤、过度疲劳、妊娠、分娩、全身性疾病临床表现第一节重症肌无力第十七页，共八十八页。1.受累骨骼肌病态疲劳现象活动后或劳累后无力症状加重、休息后减轻。早晨轻下午重即“晨轻暮重”2.受累肌的分布和表现累及全身骨骼肌，颅神经支配肌多见临床特征临床表现第一节重症肌无力第十八页，共八十八页。1）眼外肌（首发症状）

上睑下垂、斜视、复视

、眼球运动受限或固定图17-2右眼睑下垂第一节重症肌无力临床表现第十九页，共八十八页。2）面部肌肉、口咽肌受累：表情淡漠、苦笑面容、连续咀嚼无力饮水呛咳、吞咽困难、带鼻音、发音障碍3）胸锁乳突肌、斜方肌受累颈软、抬头困难、转颈、耸肩无力4）四肢肌肉受累近端无力，抬臂、梳头、上楼梯困难临床表现第一节重症肌无力第二十页，共八十八页。3.重症肌无力危象（是主要死因）呼吸肌受累表现咳嗽无力呼吸困难呼吸机辅助通气心肌受累可出现突然死亡诱发危象的因素

呼吸道感染，手术（包括胸腺切除术）精神紧张，全身疾病约10％的重症肌无力患者发生危象临床表现第一节重症肌无力第二十一页，共八十八页。

4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效是MG的重要临床特征

5.起病隐袭、病程波动缓解与复发交替晚期休息也不能完全恢复多数靠药物维持少数可自然缓解临床表现第一节重症肌无力第二十二页，共八十八页。奎宁,奎尼丁,普鲁卡因酰胺,青霉胺,心得安,苯妥英,锂盐,四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状感染\妊娠\月经前常,精神创伤,过度疲劳避免使用的药物病情加重原因&诱因临床表现

第二十三页，共八十八页。

成年型(Osserman分型)：共分Ⅴ型：Ⅰ眼肌型（15％-20％）眼外肌受累：上睑下垂、复视、眼球固定临床分型临床表现第一节重症肌无力第二十四页，共八十八页。

成年型(Osserman分型)：共分Ⅴ型：Ⅱ

全身型（ⅡA、ⅡB）（1）ⅡA轻度全身型（30％）

眼、面、四肢肌，无明显咽喉肌受累（2)ⅡB中度全身型（25％）四肢肌、眼外肌、咽喉肌受累：

含糊不清、吞咽困难、饮水呛咳、咀嚼无力,呼吸肌不受累及。临床分型临床表现第一节重症肌无力第二十五页，共八十八页。成年型(Osserman分型)Ⅲ急性重症型（15％）急、重。累及延髓肌、呼吸肌，易发生肌无力危象、需气管切开，机械通气死亡率较高临床表现第一节重症肌无力第二十六页，共八十八页。成年型(Osserman分型)Ⅳ迟发重症型（10％）病程>2年、由Ⅰ、Ⅱ型演变而来常合并胸腺瘤、预后较差Ⅴ肌萎缩型(少见)肌无力伴肌萎缩临床表现第一节重症肌无力第二十七页，共八十八页。儿童型

以眼外肌受累为主、1/4可自然缓解(1)新生儿型：母亲患MG时有10％出现肌无力，表现为：哭声低,吸吮无力,肌张力低,动作减少(2)先天性肌无力综合征出生后短期内出现持续的眼外肌麻痹,有阳性家族史(3)少年型多在10岁后，以单纯眼外肌麻痹为主，部分出现吞咽困难或四肢无力临床表现第一节重症肌无力第二十八页，共八十八页。患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力,以致不能维持换气功能,称为危象.是MG常见的致死原因4.危象(Crisis)肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象,情绪波动&系统性疾病可加重症状临床表现

第二十九页，共八十八页。胆碱能危象(Cholinergiccrisis)肌无力危象(Myastheniccrisis)反拗危象(Brittlecrisis)4.危象(Crisis)临床表现

第三十页，共八十八页。急诊夜班,乡下卫生院送来一病人,女,35岁.咳嗽十天加重伴气喘三天,在卫生院用了三天抗生素,病情加重,送来我院时,病人呼吸急促,端坐呼吸,两肺布满哮鸣音及罗音,急查血常规白细胞,中性稍高,胸片提示两下肺感染.询问病史既往身体健康,考虑重证肺炎,肺部感染.

给她用了甲强龙针160mg,病情明显缓解,第2天收入病房,后来查出来是重证肌无力合并肺炎,用了溴斯的明片,病情慢慢好转.第三十一页，共八十八页。血、尿、脑脊液检查正常常规肌电图检查基本正常神经传导速度正常重复神经电刺激（RNES)具有确诊价值方法：低频（3－5Hz），高频(10Hz以上)。应在停新斯的明17小时后，否则易出现假阳性。重复刺激的神经有:尺神经、正中神经、副神经阳性判断如下：

辅助检查第一节重症肌无力第三十二页，共八十八页。结论：90％的MG患者第5波比第1波：（1）低频刺激时波幅衰减10%以上（如右图）（2）高频刺激时波幅衰减30%以上图17-3重复神经电刺激低频刺激时出现的波幅衰减现象5HZ，腋神经辅助检查第一节重症肌无力第三十三页，共八十八页。单纤维肌电图（singlefibreelectromyography,SFEMG)。此病表现为间隔时间延长。

AchR抗体滴度对MG的诊断有特征性意义85％全身型血中AchR抗体浓度明显升高眼肌型抗体滴度增高不明显抗体滴度高低与病情严重程度不完全一致辅助检查第一节重症肌无力第三十四页，共八十八页。胸腺CT、MRI、X线表现为胸腺瘤、胸腺增生和肥大其他检查：少数患者下述检查出现阳性甲状腺功能类风湿因子抗核抗体甲状腺抗体辅助检查第一节重症肌无力第三十五页，共八十八页。临床特点：肌无力呈波动性，“晨轻暮重”胆碱酯酶抑制剂有效重复神经电刺激：出现波幅衰减免疫学胸腺CT、MRI或胸部X线药物试验诊断第一节重症肌无力第三十六页，共八十八页。

(1)

新斯的明(neostigmine)试验

新斯的明：0.5-2mg肌肉注射，肌注阿托品0.5mg以对抗副作用。阳性判断：20—60分钟内肌无力减轻或消失(2)腾喜龙（tensilon)试验腾喜龙10mg分次静推1分钟症状好转为阳性、持续10分钟又恢复到用药前症状1.疲劳试验(Jolly试验)

2.抗胆碱酯酶药物试验：诊断第一节重症肌无力第三十七页，共八十八页。肌注新斯的明前肌注新斯的明后新斯的明试验双眼睑下垂眼睑下垂症状消失诊断第一节重症肌无力第三十八页，共八十八页。临床评分法(1)

既能包括常见受累肌群的肌无力情况，又能反映受累肌群的肌无力严重程度。临床绝对评分法

将肌群分为７组，每组肌群均按其肌无力严重程度分为５等４分制记分，０为正常，４为肌无力最重、完全不能动。第三十九页，共八十八页。

1、上睑无力计分：病人平视正前方，观察上睑遮挡角膜的水平，以时钟位记录，左、右眼分别计分，共8分。______________________________绝对记分标准记分____________________________０11－1点１10－2点２9－3点３8－4点４7－5点______________________________第四十页，共八十八页。

2、上睑疲劳实验：令病人持续睁眼向上方注视，记录诱发出眼睑下垂的时间（秒）。眼睑下垂：以上睑遮挡角膜9－3点为标准，左、右眼分别计分，共8分。______________________________绝对记分标准（秒）记分____________________________０＞60１31－60２16－30３6－15４≤5______________________________第四十一页，共八十八页。

3、眼球水平活动受限计分：病人向左、右侧注视，记录外展、内收露白的毫米数相加，左、右眼分别计分，共8分。______________________________绝对内收露白＋外展露白(mm)记分____________________________０≤2，无复视１≤4,有复视２＞4,≤8,有复视３＞8,≤12，有复视４＞12,有复视______________________________第四十二页，共八十八页。

4、上肢疲劳实验：两臂侧平举，记录诱发出上肢疲劳的时间（秒），左、右侧分别计分，共8分。______________________________绝对记分标准（秒）记分____________________________０＞120１61－120２31－60３11－30４0－10____________________________第四十三页，共八十八页。

5、下肢疲劳实验:病人取仰卧位,双下肢同时屈髋、屈膝各90°。记录诱发出下肢疲劳的时间（秒），左、右侧分别计分，共8分。______________________________绝对记分标准（秒）记分____________________________０＞120１61－120２31－60３11－30４0－10______________________________第四十四页，共八十八页。6、面肌无力的计分，共4分。___________________________________________绝对记分标准记分_________________________________________０正常１闭目力差，埋睫征不全２闭目力差，能勉强闭上眼裂，埋睫征消失３闭目不能，鼓腮漏气４噘嘴不能，面具样面容___________________________________________第四十五页，共八十八页。7、咀嚼、吞咽功能的计分，共8分。____________________________________________________绝对记分标准记分__________________________________________________0能正常进食2进普食后疲劳，进食时间延长，但不影响每次进食量4进普食后疲劳，进食时间延长，已影响每次进食量6不能进普食，只能进半流质8不能进普食，只能通过鼻饲管进食___________________________________________________第四十六页，共八十八页。8、呼吸肌功能的评分，共8分。______________________________绝对记分标准记分____________________________0正常2轻微活动时气短4平地行走时气短6静坐时气短8需用人工辅助呼吸机______________________________第四十七页，共八十八页。2.鉴别诊断

(1)MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点MGLambert-Eaton综合征病变性质及部位自身免疫病,突触后膜AChR病变导致NMJ传递障碍自身免疫病,累及胆碱能突触前膜电压依赖性钙通道患者性别女性居多男性居多伴发疾病其他自身免疫病癌症,如肺癌临床特点眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波动性肌无力,活动后加重、休息后减轻,晨轻暮重四肢肌无力为主,下肢症状重,脑神经支配肌不受累或轻疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现Tensilon试验(+)可呈(+),但不明显低频\高频重复电刺激波幅均降低,低频更明显低频使波幅降低,高频可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高诊断&鉴别诊断

第四十八页，共八十八页。明确的病史新斯的明&腾喜龙也可改善症状(2)肉毒杆菌&有机磷中毒\蛇咬伤引起NMJ传递障碍诊断&鉴别诊断

2.鉴别诊断

第四十九页，共八十八页。肌萎缩侧索硬化进行性肌营养不良伴延髓麻痹\甲亢&神经症等诊断&鉴别诊断

2.鉴别诊断

(3)其他肌无力第五十页，共八十八页。1.抗胆碱酯酶药溴吡斯的明(pyridostigminebromide)60mg,4次/d(根据症状确定个体化剂量)吞咽困难可餐前30min服药晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg少数患者可用新斯的明1~2mg,肌肉注射

可改善症状,不能影响病程治疗

第五十一页，共八十八页。腹痛,腹泻,恶心,呕吐,流涎,支气管分泌物增多,流泪,瞳孔缩小&出汗等毒蕈碱样副作用预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多治疗

1.抗胆碱酯酶药第五十二页，共八十八页。抗胆碱酯酶药反应较差,已行胸腺切除患者适用用药早期肌无力可能加剧,应住院治疗,剂量&疗程个体化Cushing综合征,高血压,糖尿病,胃溃疡,白内障,骨质疏松,戒断综合征等副作用病因治疗治疗

2.皮质类固醇第五十三页，共八十八页。①大剂量泼尼松(开始60~80mg/d)p.o,症状好转逐渐减至维持量(隔日5~15mg/d)隔日用药可减轻副作用,1个月症状改善,数月疗效达峰②甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d,连用3~5d,1~3个疗程用于反复发生危象&大剂量泼尼松不缓解治疗

2.皮质类固醇第五十四页，共八十八页。适应症单纯眼型重症肌无力患者。病情恶化又不适于或拒绝做胸腺摘除的重症肌无力患者。胸腺摘除术后的重症肌无力患者。冲击治疗方法甲基强地松龙1000mg，静点，3天→500mg2天→200mg，2天→地塞米松20mg，7－10天→强地松100mg，每日一次→隔日减量一次，每次减10mg，直到60mg/d→隔日减量一次，每次减5mg，直到40mg/d→每2周减量一次，每次减隔日5mg，直到40mg，隔日一次→每2周减量一次，每次减隔日5mg，直到完全停药。第五十五页，共八十八页。注意事项1、治疗开始时，约48％患者可能出现病情加重。此种加重多发生于治疗开始后第1－17（平均1.9）天，持续1－20（平均4.2）天。加重者中约86％重到需用呼吸机辅助呼吸的程度。2、在肾上腺皮质激素冲击治疗开始时加用依木兰或环胞菌素A。3、在治疗期间，为防止引起或加重应激性溃疡之可能，应加用雷尼替丁150mg，每日二次。4、应注意补钾、补钙。5、若有感染、糖尿病、高血压、溃疡病等疾病，应慎用或禁用。第五十六页，共八十八页。①硫唑嘌呤(azathioprine)2~3mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)开始严重或进展型病例胸腺切除术后,用抗胆碱酯酶药改善不明显可试用小剂量皮质类固醇疗效不持续患者骨髓抑制,易感染应定期检查血象&肝、肾功能,白细胞<3109/L停用治疗

3.免疫抑制剂病因治疗第五十七页，共八十八页。硫唑嘌呤（依木兰）与肾上腺皮质激素冲击同时应用，可长期服用（长者有用到11年）。服药前应查血白细胞，正常者方可应用。成人50mg，每日二次，儿童酌情减量（2mg/kg/d）。用药第一周内，隔日查血常规一次，正常者方可继续应用。第2－4周每周查一次，第2月开始，每月查一次。只有正常者方可继续应用。为防血象抑制，可加用利血生（10mg，tid）和鲨肝醇（50mg，tid）。当血WBC3.5×109/L时，减量。当血WBC3.0×109/L时，停药。起效时间4－26周。总有效率92％，缓解率40％。第五十八页，共八十八页。②骁悉(mycophenolatemofetil)1g,p.o,2次/d,通常迟至数月起效选择性抑制T&B淋巴细胞增生治疗

3.免疫抑制剂副作用轻微(腹泻\恶心\腹痛\发热\白细胞减少&水肿等)第五十九页，共八十八页。环胞菌素A可用于骨髓抑制的患者，用药前要检查肾功能。肾功能正常者，环胞菌素A3－8mg/kg/d，分两次口服，持续用药3－6月。定期复查肾功能和环胞菌素A血液浓度，使其血浓度保持在正常范围内（200－400ng/ml，单克隆法测定），如肌酐增高1倍以上则减量。肾功能损伤均为可逆性，多数于停药后可自行好转。其它副作用包括：恶心、厌食、腹泻、嗜睡、多毛征、震颤、齿龈增生等。第六十页，共八十八页。疗效持续数日&数月,安全,费用昂贵暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状胸腺切除术前处理,避免&改善术后呼吸危象治疗

4.血浆置换病因治疗第六十一页，共八十八页。剂量0.4g/(kg.d),i.v滴注,连用3~5d用于各种类型危象,较血浆置换简单易行副作用:头痛,感冒样症状,1~2d可缓解治疗

5.免疫球蛋白病因治疗第六十二页，共八十八页。胸部CT(纵隔窗)胸腺瘤治疗

6.胸腺切除第六十三页，共八十八页。<60岁MG患者全身型MG(包括老年患者)眼肌型合并胸腺瘤眼肌型伴复视约80%无胸腺瘤患者术后症状可缓解治疗

6.胸腺切除病因治疗症状严重患者一般不宜胸腺切除可改善&缓解症状,疗效常在数月或数年后显现第六十四页，共八十八页。抗胆碱酯酶药量不足引起肺感染&大手术(包括胸腺切除术)后常可发生呼吸肌无力、构音障碍&吞咽困难患者易吸入口腔分泌物导致危象肌无力危象最常见,约1%MG患者出现腾喜龙试验可证实维持呼吸功能,预防感染,至患者从危象中恢复

治疗

治疗7.危象的处理第六十五页，共八十八页。出现肌束震颤&毒蕈碱样反应可伴苍白,多汗,恶心,呕吐,流涎,腹绞痛&瞳孔缩小胆碱能危象应立即停用抗胆碱酯酶药,待药物排出后重新调整剂量&改用其他疗法治疗

治疗7.危象的处理抗胆碱酯酶药过量所致腾喜龙无效&加重第六十六页，共八十八页。

腾喜龙试验无反应反拗危象停用抗胆碱酯酶药,输液维持&改用其他疗法治疗

治疗7.危象的处理抗胆碱酯酶药不敏感所致第六十七页，共八十八页。气管切开无菌操作护理雾化吸入,及时吸痰保持呼吸道通畅呼吸肌麻痹立即气管切开人工呼吸器辅助呼吸防止并发症(肺不张\肺感染等)是抢救成功的关键

治疗

7.危象的处理第六十八页，共八十八页。大多数MG患者药物治疗有效重症患者常死于吸入性肺炎等并发症预后

第六十九页，共八十八页。1.重症肌无力与急性炎症性脱髓鞘性多发神经病的鉴别点

A.起病急缓

B.症状有无波动

C.疲惫试验

D.新斯的明试验

E.以上全部

第七十页，共八十八页。2.重症肌无力有眼睑下垂时,可伴有

A.同侧瞳孔缩小

B.同侧瞳孔对光反应迟钝或消失

C.同侧眼外肌瘫痪

D.同侧角膜反射迟钝或消失

E.同侧Horner征(＋)

第七十一页，共八十八页。3.重症肌无力常合并

A.多发性肌炎

B.系统性红斑狼疮

C.甲亢

D.甲状腺肿瘤

E.胸腺肿瘤或胸腺增殖

第七十二页，共八十八页。4.重症肌无力病变部位在

A.神经肌肉接点B神经末梢

C.肌纤维

D.神经肌肉接点的突触后膜

E.脊髓前角细胞

第七十三页，共八十八页。5.A.血压高低

B.瞳孔大小、唾液和出汗多少

C.呼吸的深浅和快慢

D.病理征出现与否

E.肌无力的程度

第七十四页，共八十八页。6.女性,20岁,1个月前发现每晚视物成双,清晨醒来消失,半个月来

每日下午起视物有双影,5天来下午睁眼困难.不发热.检查:双瞳

孔2mm,对光反应正常,双眼上睑下垂,左眼球上视、外展和下视无

力,右眼上下视、内收及外展均无力,向各方向注视均有复视,其余

神经系统未见异常.最可能的诊断是

A.双眶上裂综合征

B.动脉瘤

C.海绵窦血栓形成

D.重症肌无力

E.肌营养不良第七十五页，共八十八页。7.女性,25岁,3个月来四肢无力,于休息后减轻,活动后加重,新斯的明试验阳性

(肌无力明显改善).应给于

A.钾盐

B.维生素B族

C.抗胆硷脂酶药物

D.血管扩张药

E.左旋多巴

第七十六页，共八十八页。7.治疗重症肌无力应选用

A.左旋多巴

B.丙米嗪

C.苯丙胺

D.新