宋金春碳青霉烯类抗生素的临床应用课件

碳青霉烯类抗生素的临床应用宋金春武汉大学人民医院药学部碳青霉烯类抗生素的临床应用宋金春1武大及华科大博士研究生、

武汉大学教授、二级岗位、主任药师武汉大学人民医院药学部主任武汉大学临床药物研究所所长中国药学会医院药学专业委员会委员国家药品价格评审专家湖北药学会常务理事兼副秘书长湖北省药剂专业委员会主任委员湖北医院管理协会医院药事管理专业委员会副主任委员武汉药学会副理事长武汉市执业药师学会副会长武汉市中药及天然药物专业委员会主任委员中国药学会《中国医院药学杂志》执行主编武大及华科大博士研究生、

武汉大学教授、二级岗位、主任药师21970s，一种新的β内酰胺类药物—碳青霉烯类诞生碳青霉烯类药物能广谱覆盖G-菌、G+菌和厌氧菌，对β内酰胺酶(包括ESBL、AmpC酶)稳定，抗菌活性强1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-18971970s，一种新的β内酰胺类药物—碳青霉烯类诞生1.Moh3碳青霉烯类药物抗菌活性更强碳青霉烯类药物的分子小于头孢菌素类，且分子极性为兼性，使药物能快速穿过G-菌的细胞膜对青霉素结合蛋白(PBP)具有高度亲和力对细菌产生的β内酰胺类稳定碳青霉烯类药物比青霉素类和头孢菌素类药物的抗菌谱更广、抗菌活性更强1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897碳青霉烯类药物抗菌活性更强碳青霉烯类药物的分子小于头孢菌素类4碳青霉烯类及青霉烯类主要品种

•在欧美主要市场上市的碳青霉烯类1：

–亚胺培南：1986

–美罗培南：1995(AZ)

–厄他培南：2001

–多利培南：2007(中国未上市，J&J)

•只在区域市场上市的碳青霉烯类2：

–

帕尼培南/倍他米隆(克倍宁)：1993(第一三共)，

日本、中国、韩国

–比阿培南：2002，日本、中国、韩国

•青霉烯类：与碳青霉烯类不属于一类3

–法罗培南：1997，日本、中国、韩国

1.ZhanelGGDrugs2007;67:1027-1052

2.BasettiMCurrMedChem2009;16:564-575

3.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-198碳青霉烯类及青霉烯类主要品种

•在欧美主要市场上市的碳青霉5碳青霉烯类结构图限制类或特殊使用品种比阿培南厄他培南美罗培南帕尼培南亚胺培南碳青霉烯类结构图限制类或特殊使用品种比阿培南厄他培南美罗培南6碳青霉烯类药物分类根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下三类：分类抗菌谱针对感染类型药物第1类广谱抗菌药物，但对非发酵菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌的抗菌活性有限社区获得性感染厄他培南第2类广谱抗菌药物，对非发酵G-菌具有抗菌活性医院获得性感染亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南多利培南第3类广谱抗菌药物，对MRSA具有抗菌活性——PZ-601(药物尚在研发中)1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897碳青霉烯类药物分类根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下7作用机制特点抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌哺乳动物无细胞壁，不受此影响，对宿主毒性小。亚胺培南与PBP的结合，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2作用机制特点8对β-内酰胺酶的稳定性碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)高度稳定可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药对β-内酰胺酶的稳定性9碳青霉烯类的比较：耐药机制

亚胺培南美罗培南比阿培南厄他培南帕尼培南AmpC/ESBL﹣﹣﹣﹣﹣碳青霉烯酶(金属β-内酰胺酶等)﹢﹢﹢﹢﹢PBP亲和力降低﹢﹢ND﹢ND孔蛋白通道减少﹢﹢ND﹢ND外排泵机制的上调﹣﹢ND﹢ND碳青霉烯类的比较：耐药机制亚胺培南美罗培南比阿培南厄他培南10药物相互作用西司他丁与亚胺培南1︰1合用，可阻止亚

胺培南肾内代谢并消除肾毒性倍他米隆以1︰1的比例与帕尼培南合用

可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小

管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻

帕尼培南的肾毒性美罗培南对肾脱氢肽酶I的稳定性比亚胺

培南高4倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西

司他丁合用药物相互作用11厄他培南是唯一的第1类碳青霉烯类药物

广泛应用于各种感染性疾病的治疗FDA已批准厄他培南用于以下疾病的治疗：复杂性腹腔感染复杂性皮肤和皮肤软组织感染社区获得性肺炎复杂尿路感染急性盆腔炎6.DalhoffAetal.BiochemicalPharmacology.2006;71:1085-95厄他培南是唯一的第1类碳青霉烯类药物

广泛应用于各种感染性疾12目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物仅包括亚胺培南、美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培南有何优势？亚胺培南

VS帕尼培南亚胺培南VS美罗培南目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物仅包括亚胺培南、美罗培南13国外：

亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强国外数据显示，帕尼培南对铜绿假单胞菌的MIC90是亚胺培南的8倍以上数据来自日本的一项耐药监测结果。MIC90(mg/L)N=100株12.GoaKLetal.Drugs2003;63(9):913-925国外：

亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强国外数据显示，帕14国内：

亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强国内数据显示，帕尼培南对铜绿假单胞菌的MIC90是亚胺培南的4倍MIC90(mg/L)N=52株采用琼脂二倍稀释法测定帕尼培南借对247株临床分离菌的MIC值，并与其它抗菌药物进行对比。13.何菊英等.中国抗生素杂志2003;28(1):26-31国内：

亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强国内数据显示，帕15临床支持证据PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有7000多篇，其中临床研究近5000篇；而帕尼培南已发表的文献仅200多篇已发表文献(篇)18./pubmedlastupdated:2011-7-29临床支持证据PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有7016亚胺培南是众多权威指南一致推荐的

起始经验性抗感染治疗的首选92年SIS腹腔感染指南2005年IDSASSTI指南09年SISSSTI指南2002年SIS腹腔内感染指南2003年IDSA腹腔感染指南2009年IDSA腹腔感染指南1998年菲律宾CAP指南1999年中华医学会CAP指南2000年加拿大CAP治疗指南2000年日本CAP指南2001美国胸科学会成人CAP指南2003年IDSACAP指南2004年美国CAP医院共识报告2005年ATSHAP指南2005年日本CAP指南2007年IDSA&ATSCAP指南2007年中华医学会COPD指南2008年加拿大HAP指南2008年亚洲HAP指南2009年英国CAP指南2010年中国SAP共识2010年IDSA粒缺伴发热指南-------多国、多领域抗感染治疗指南始终推荐亚胺培南为初始经验性抗感染治疗的首选，但在这些指南中提及到的碳青霉烯类药物不包含帕尼培南亚胺培南是众多权威指南一致推荐的

起始经验性抗感染治疗的首选17对比项目亚胺培南帕尼培南抗菌活性亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性优于帕尼培南；亚胺培南能对抗铜绿假单胞菌的外排作用帕尼培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性低于亚胺培南；表达外排泵的菌株对帕尼培南耐药循证医学证据临床支持证据PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有7000多篇，其中临床研究近5000篇帕尼培南已发表的文献仅200多篇上市范围亚胺培南已在全球100多个国家上市帕尼培南仅在日本、中国和韩国上市指南推荐多国、多领域抗感染治疗指南始终推荐亚胺培南为初始经验性抗感染治疗的首选大多数指南中提及到的碳青霉烯类药物不包含帕尼培南对比项目亚胺培南帕尼培南抗菌活性亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌18目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物包括亚胺培南、美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培南有何优势？亚胺培南VS帕尼培南亚胺培南VS

美罗培南目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物包括亚胺培南、美罗培南和19亚胺培南与美罗培南的结构对比亚胺培南美罗培南1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C-1和C-2上连接的结构与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2上的结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基有研究认为，吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素结合蛋白(PBP)亲和力相关但数据显示，亚胺培南与美罗培南PBP亲和力的差异主要表现为PBP3亲和力的不同，这一差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放)亚胺培南与美罗培南的结构对比亚胺培南美罗培南1.Mohamm20西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性亚胺培南水溶液在室温下每小时降解10%，西司他丁可减少亚胺培南水解在室温37℃的环境下，亚胺培南-西司他丁药物稳定性>90%的时间可维持3h，优于美罗培南1h50min时间(h)2h45min碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性，而延长输注需考虑药物的稳定性20.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版21.ViaeneEetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2002;46(8):2327–2332西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性亚胺培南水溶液在室21对G+菌的抗菌活性研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性优于美罗培南细菌MIC90(mg/L)亚胺培南美罗培南金黄色葡萄球菌≤0.50.12MRSA3232表皮葡萄球菌0.0160.12化脓性链球菌≤0.008≤0.008无乳链球菌0.0160.06青霉素敏感肺炎链球菌≤0.008≤0.008青霉素中介肺炎链球菌0.120.5青霉素耐药肺炎链球菌11粪肠球菌416屎肠球菌>8>16产单核细胞李斯特菌0.120.122.ZhanelGGetal.Drugs2007;67(7):1027-1052对G+菌的抗菌活性研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性优于美22对铜绿假单胞菌的抗菌作用-1纸片法测定发现美罗培南对7/50株(14%)铜绿假单胞菌的抑菌圈呈双环现象，而亚胺培南没有双环现象双环征1:亚胺培南;2:美洛培南;3:帕尼培南4:头孢他啶;5:环丙沙星;亚胺培南在6-8h的抑制环直径通常与MIC结果相符而美洛培南中第6-8h仅见到透明抑制环，但在第14小时后在抑制环的外侧又出现了延迟性杀菌作用的半透明抑制环,即双环征美洛培南双环征既可能为低浓度下药物的杀菌作用减低造成的,也可能是低浓度药物诱导细菌耐药,特别是细菌主动外排耐药机制的激活采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异14.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360对铜绿假单胞菌的抗菌作用-1纸片法测定发现美罗培南对7/5023亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌作用更佳-2低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变A:细菌正常生长图;B:铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2h后图片;C：铜绿假单胞菌与美罗培南作用2h后图片形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌PBP1和PBP2具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要与PBP3相结合细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外,临床还可能导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影响感染预后采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异14.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌作用更佳-2低浓度美罗培南使细菌24研究显示，铜绿假单胞菌对亚胺培南与美罗培南的敏感率相似(分别为87.2%和89.4%)但两者对铜绿假单胞菌的抗菌行为存在差异：虽然美罗培南对铜绿假单胞菌具有杀菌作用，但其抗菌作用不彻底或容易诱导耐药菌，低浓度时细菌表现为纺锤体，可能导致细菌释放更多内毒素，对严重感染患者须加以注意14.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360研究显示，铜绿假单胞菌对亚胺培南与美罗培南的敏感率相似(分别25治疗铜绿假单胞菌感染，

内毒素释放比较，危害比较抗菌药物1/2*MIC2*MIC内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率对照组0.20%0.20%亚胺培南1.117%0.20%美罗培南12.0100%1.417%头孢他啶6.9100%7.5100%头孢唑兰4.9100%5.0100%铜绿假单胞菌与受试药物在37℃条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率22.NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239治疗铜绿假单胞菌感染，

内毒素释放比较，危害比较抗菌药物1/26杀菌速度比较体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的2倍1h杀菌活性一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究23.MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.杀菌速度比较体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性27杀菌的目标达成率比较有学者认为，对于时间依赖性抗菌药物，当治疗重症感染患者时，40%T>MIC是不够的，应达到60%-70%

T>MIC研究显示，亚胺培南治疗血流感染，获得70%T>MIC的目标达成率高达99%对于特定T>MIC时间(70%T>MIC)的目标达成率亚胺培南0.5gq6h99.1%亚胺培南1gq8h98.0%美罗培南1gq8h87.6%根据已发表的药代动力学资料和MysticSurveillance研究的MIC值(由Sentrydata2002审核)，采用蒙特卡罗(MonteCarlo)模拟法计算血流感染患者不同%T>MIC值的目标达成率研究认为，具杀菌效应的%T>MIC值对应目标达成率>90%可作为理想治疗药物的评估标准引起医院内血流感染的病原菌株中不包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)和肠球菌24.DanaMaglio,JosephL.Kuti,andDavidP.Nicolau.ClinTherapeut2005;27:1032-1042.杀菌的目标达成率比较有学者认为，对于时间依赖性抗菌药物，当治28PK/PDT>MIC时间比较T>MIC时间是评估亚胺培南PK/PD的重要参数对重症脓毒症患者研究显示：即使在病原体MIC≥4mg/L时，亚胺培南单次给药后仍可维持T>MIC时间达8小时;而美罗培南仅在病原体MIC≤2mg/L时，T>MIC时间达到8小时导致脓毒症的病原体包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等。研究者认为，两者PK/PD的差异与其药代动力学的差异密不可分25.NovelliAetal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549.亚胺培南血清浓度(mg/L)美罗培南血清浓度(mg/L)MIC=2mg/LMIC=2mg/LMIC=4mg/LMIC=4mg/L时间(h)时间(h)PK/PDT>MIC时间比较T>MIC时间是评估亚胺培南P29药代动力学特性比较人群药代参数亚胺培南美罗培南

健康志愿者Cmax(mg/L)61.2±9.851.6±6.5AUC0-∞(mg.h/L)96.1±14.470.5±10.3重症脓毒症患者Cmax(mg/L)

90.1±50.946.5±14.6AUC8(mg·h/L)208±85.992.5±21.4Cmax=最高血药浓度；AUC8=药时曲线下面积亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者PK/PD的不同25.NovelliA,etal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549.26.DreetzMetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.1996,40(1):105–109药代动力学特性比较人群药代参数亚胺培南美罗培南健康志愿者C30小结对比项目亚胺培南vs美罗培南化学结构亚胺培南/西司他丁药物稳定性>90%的时间可维持3h，高于美罗培南，更利于重症患者延长输注时间，以提高临床疗效亚胺培南与PBP3的亲和力较弱，能减少细菌内毒素的释放抗菌活性亚胺培南对不动杆菌及G+菌的抗菌活性高于美罗培南，亚胺培南可有效对抗铜绿假单胞菌的外排泵机制亚胺培南与舒巴坦的协同效应高于美罗培南亚胺培南杀菌效应更强、杀菌速度更快临床治疗中，亚胺培南能迅速缓解发热症状，缩短住院时间安全性亚胺培南与美罗培南的不良事件(包括中枢神经系统)发生率相当循证医学证据PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有7000多篇，其中临床研究5000余篇；而美罗培南已发表的文献不足3000篇亚胺培南与美罗培南均被众多指南推荐于各种感染性疾病的治疗；但39-41版热病仅推荐亚胺培南治疗敏感鲍曼不动杆菌感染小结对比项目亚胺培南vs美罗培南化学结构亚胺培南/西司他31谢谢！谢谢聆听，敬请批评！谢谢！谢谢聆听，敬请批评！32碳青霉烯类抗生素的临床应用宋金春武汉大学人民医院药学部碳青霉烯类抗生素的临床应用宋金春33武大及华科大博士研究生、

武汉大学教授、二级岗位、主任药师武汉大学人民医院药学部主任武汉大学临床药物研究所所长中国药学会医院药学专业委员会委员国家药品价格评审专家湖北药学会常务理事兼副秘书长湖北省药剂专业委员会主任委员湖北医院管理协会医院药事管理专业委员会副主任委员武汉药学会副理事长武汉市执业药师学会副会长武汉市中药及天然药物专业委员会主任委员中国药学会《中国医院药学杂志》执行主编武大及华科大博士研究生、

武汉大学教授、二级岗位、主任药师341970s，一种新的β内酰胺类药物—碳青霉烯类诞生碳青霉烯类药物能广谱覆盖G-菌、G+菌和厌氧菌，对β内酰胺酶(包括ESBL、AmpC酶)稳定，抗菌活性强1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-18971970s，一种新的β内酰胺类药物—碳青霉烯类诞生1.Moh35碳青霉烯类药物抗菌活性更强碳青霉烯类药物的分子小于头孢菌素类，且分子极性为兼性，使药物能快速穿过G-菌的细胞膜对青霉素结合蛋白(PBP)具有高度亲和力对细菌产生的β内酰胺类稳定碳青霉烯类药物比青霉素类和头孢菌素类药物的抗菌谱更广、抗菌活性更强1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897碳青霉烯类药物抗菌活性更强碳青霉烯类药物的分子小于头孢菌素类36碳青霉烯类及青霉烯类主要品种

•在欧美主要市场上市的碳青霉烯类1：

–亚胺培南：1986

–美罗培南：1995(AZ)

–厄他培南：2001

–多利培南：2007(中国未上市，J&J)

•只在区域市场上市的碳青霉烯类2：

–

帕尼培南/倍他米隆(克倍宁)：1993(第一三共)，

日本、中国、韩国

–比阿培南：2002，日本、中国、韩国

•青霉烯类：与碳青霉烯类不属于一类3

–法罗培南：1997，日本、中国、韩国

1.ZhanelGGDrugs2007;67:1027-1052

2.BasettiMCurrMedChem2009;16:564-575

3.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-198碳青霉烯类及青霉烯类主要品种

•在欧美主要市场上市的碳青霉37碳青霉烯类结构图限制类或特殊使用品种比阿培南厄他培南美罗培南帕尼培南亚胺培南碳青霉烯类结构图限制类或特殊使用品种比阿培南厄他培南美罗培南38碳青霉烯类药物分类根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下三类：分类抗菌谱针对感染类型药物第1类广谱抗菌药物，但对非发酵菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌的抗菌活性有限社区获得性感染厄他培南第2类广谱抗菌药物，对非发酵G-菌具有抗菌活性医院获得性感染亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南多利培南第3类广谱抗菌药物，对MRSA具有抗菌活性——PZ-601(药物尚在研发中)1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897碳青霉烯类药物分类根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下39作用机制特点抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌哺乳动物无细胞壁，不受此影响，对宿主毒性小。亚胺培南与PBP的结合，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2作用机制特点40对β-内酰胺酶的稳定性碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)高度稳定可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药对β-内酰胺酶的稳定性41碳青霉烯类的比较：耐药机制

亚胺培南美罗培南比阿培南厄他培南帕尼培南AmpC/ESBL﹣﹣﹣﹣﹣碳青霉烯酶(金属β-内酰胺酶等)﹢﹢﹢﹢﹢PBP亲和力降低﹢﹢ND﹢ND孔蛋白通道减少﹢﹢ND﹢ND外排泵机制的上调﹣﹢ND﹢ND碳青霉烯类的比较：耐药机制亚胺培南美罗培南比阿培南厄他培南42药物相互作用西司他丁与亚胺培南1︰1合用，可阻止亚

胺培南肾内代谢并消除肾毒性倍他米隆以1︰1的比例与帕尼培南合用

可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小

管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻

帕尼培南的肾毒性美罗培南对肾脱氢肽酶I的稳定性比亚胺

培南高4倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西

司他丁合用药物相互作用43厄他培南是唯一的第1类碳青霉烯类药物

广泛应用于各种感染性疾病的治疗FDA已批准厄他培南用于以下疾病的治疗：复杂性腹腔感染复杂性皮肤和皮肤软组织感染社区获得性肺炎复杂尿路感染急性盆腔炎6.DalhoffAetal.BiochemicalPharmacology.2006;71:1085-95厄他培南是唯一的第1类碳青霉烯类药物

广泛应用于各种感染性疾44目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物仅包括亚胺培南、美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培南有何优势？亚胺培南

VS帕尼培南亚胺培南VS美罗培南目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物仅包括亚胺培南、美罗培南45国外：

亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强国外数据显示，帕尼培南对铜绿假单胞菌的MIC90是亚胺培南的8倍以上数据来自日本的一项耐药监测结果。MIC90(mg/L)N=100株12.GoaKLetal.Drugs2003;63(9):913-925国外：

亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强国外数据显示，帕46国内：

亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强国内数据显示，帕尼培南对铜绿假单胞菌的MIC90是亚胺培南的4倍MIC90(mg/L)N=52株采用琼脂二倍稀释法测定帕尼培南借对247株临床分离菌的MIC值，并与其它抗菌药物进行对比。13.何菊英等.中国抗生素杂志2003;28(1):26-31国内：

亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强国内数据显示，帕47临床支持证据PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有7000多篇，其中临床研究近5000篇；而帕尼培南已发表的文献仅200多篇已发表文献(篇)18./pubmedlastupdated:2011-7-29临床支持证据PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有7048亚胺培南是众多权威指南一致推荐的

起始经验性抗感染治疗的首选92年SIS腹腔感染指南2005年IDSASSTI指南09年SISSSTI指南2002年SIS腹腔内感染指南2003年IDSA腹腔感染指南2009年IDSA腹腔感染指南1998年菲律宾CAP指南1999年中华医学会CAP指南2000年加拿大CAP治疗指南2000年日本CAP指南2001美国胸科学会成人CAP指南2003年IDSACAP指南2004年美国CAP医院共识报告2005年ATSHAP指南2005年日本CAP指南2007年IDSA&ATSCAP指南2007年中华医学会COPD指南2008年加拿大HAP指南2008年亚洲HAP指南2009年英国CAP指南2010年中国SAP共识2010年IDSA粒缺伴发热指南-------多国、多领域抗感染治疗指南始终推荐亚胺培南为初始经验性抗感染治疗的首选，但在这些指南中提及到的碳青霉烯类药物不包含帕尼培南亚胺培南是众多权威指南一致推荐的

起始经验性抗感染治疗的首选49对比项目亚胺培南帕尼培南抗菌活性亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性优于帕尼培南；亚胺培南能对抗铜绿假单胞菌的外排作用帕尼培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性低于亚胺培南；表达外排泵的菌株对帕尼培南耐药循证医学证据临床支持证据PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有7000多篇，其中临床研究近5000篇帕尼培南已发表的文献仅200多篇上市范围亚胺培南已在全球100多个国家上市帕尼培南仅在日本、中国和韩国上市指南推荐多国、多领域抗感染治疗指南始终推荐亚胺培南为初始经验性抗感染治疗的首选大多数指南中提及到的碳青霉烯类药物不包含帕尼培南对比项目亚胺培南帕尼培南抗菌活性亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌50目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物包括亚胺培南、美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培南有何优势？亚胺培南VS帕尼培南亚胺培南VS

美罗培南目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物包括亚胺培南、美罗培南和51亚胺培南与美罗培南的结构对比亚胺培南美罗培南1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C-1和C-2上连接的结构与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2上的结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基有研究认为，吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素结合蛋白(PBP)亲和力相关但数据显示，亚胺培南与美罗培南PBP亲和力的差异主要表现为PBP3亲和力的不同，这一差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放)亚胺培南与美罗培南的结构对比亚胺培南美罗培南1.Mohamm52西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性亚胺培南水溶液在室温下每小时降解10%，西司他丁可减少亚胺培南水解在室温37℃的环境下，亚胺培南-西司他丁药物稳定性>90%的时间可维持3h，优于美罗培南1h50min时间(h)2h45min碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性，而延长输注需考虑药物的稳定性20.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版21.ViaeneEetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2002;46(8):2327–2332西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性亚胺培南水溶液在室53对G+菌的抗菌活性研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性优于美罗培南细菌MIC90(mg/L)亚胺培南美罗培南金黄色葡萄球菌≤0.50.12MRSA3232表皮葡萄球菌0.0160.12化脓性链球菌≤0.008≤0.008无乳链球菌0.0160.06青霉素敏感肺炎链球菌≤0.008≤0.008青霉素中介肺炎链球菌0.120.5青霉素耐药肺炎链球菌11粪肠球菌416屎肠球菌>8>16产单核细胞李斯特菌0.120.122.ZhanelGGetal.Drugs2007;67(7):1027-1052对G+菌的抗菌活性研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性优于美54对铜绿假单胞菌的抗菌作用-1纸片法测定发现美罗培南对7/50株(14%)铜绿假单胞菌的抑菌圈呈双环现象，而亚胺培南没有双环现象双环征1:亚胺培南;2:美洛培南;3:帕尼培南4:头孢他啶;5:环丙沙星;亚胺培南在6-8h的抑制环直径通常与MIC结果相符而美洛培南中第6-8h仅见到透明抑制环，但在第14小时后在抑制环的外侧又出现了延迟性杀菌作用的半透明抑制环,即双环征美洛培南双环征既可能为低浓度下药物的杀菌作用减低造成的,也可能是低浓度药物诱导细菌耐药,特别是细菌主动外排耐药机制的激活采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异14.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360对铜绿假单胞菌的抗菌作用-1纸片法测定发现美罗培南对7/5055亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌作用更佳-2低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变A:细菌正常生长图;B:铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2h后图片;C：铜绿假单胞菌与美罗培南作用2h后图片形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌PBP1和PBP2具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要与PBP3相结合细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外,临床还可能导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影响感染预后采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异14.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌作用更佳-2低浓度美罗培南使细菌56研究显示，铜绿假单胞菌对亚胺培南与美罗培南的敏感率相似(分别为87.2%和89.4%)但两者对铜绿假单胞菌的抗菌行为存在差异：虽然美罗培南对铜绿假单胞菌具有杀菌作用，但其抗菌作用不彻底或容易诱导耐药菌，低浓度时细菌表现为纺锤体，可能导致细菌释放更多内毒素，对严重感染患者须加以注意14.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360研究显示，铜绿假单胞菌对亚胺培南与美罗培南的敏感率相似(分别57治疗铜绿假单胞菌感染，

内毒素释放比较，危害比较抗菌药物1/2*MIC2*MIC内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率对照组0.20%0.20%亚胺培南1.117%0.20%美罗培南12.0100%1.417%头孢他啶6.9100%7.5100%头孢唑兰4.9100%5.0100%铜绿假单胞菌与受试药物在37℃条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率22.NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239治疗铜绿假单胞菌感染，

内毒素释放比较，危害比较抗菌药物1/58杀菌速度比较体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的2倍1h杀菌活性一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究23.MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.杀菌速度比较体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性59杀菌的目标达成率比较有学者认为，对于时间依赖性抗菌药物，当治疗重症感染患者时，40%T>MIC是不够的，应达到60%-70%

T>MIC研究显示，亚胺培南治疗血流感染，获得70%T>MIC的目标达成率高达99%