级临床肝炎病毒

第二十八章肝炎(Hepatitis)性肝炎世界性传染病传染性强途径复杂流行广泛较高性肝炎的临床特征乏力食欲减退、肝肿大肝功能损害黄疸与肝脏炎症有关的肝炎（CMV）（EBV）巨细胞EB黄热病风疹肠道甲型肝炎乙型肝炎（HBV)丙型肝炎(HCV)丁型肝炎(HDV)戊型肝炎（HEV）肝炎相关（HGV、TTV）？？肝炎的类型（HAV)种类核酸类型途径所致疾病特异性预防HAV+ssRNA小RNA科粪-口急性甲型肝炎,病程短,预后好减毒活灭活(国内)(国外)抗-HAV

IgM,核酸杂交,PCR检测HAV

RNAHBVdsDNA嗜肝DNA血源科 母-婴急、慢性乙型肝炎,与肝硬化及肝癌关系密切工程两对半,核酸杂交,PCR检测HBV

DNAHCV+ssRNA黄

科血源母-婴抗-HCVIgG,RT-PCR检测HCV

RNAHDV-ssRNA缺陷同HBV急、慢性丙型肝炎,20%转为肝硬化,与肝癌发生有关联合

:

同时发生HBV和HDV

:

HBV的患者或HBVsAg携带者再发生HDV

,可导致乙型肝炎病情加重与

,

在爆发性重症肝炎中起重要作用HBV抗-HDV

IgM,RT-PCR检测HDV

RNAHEV+ssRNA肝炎科粪-口急性戊型肝炎,不发展成慢性肝炎,

孕妇 后病情常较重,病死率高(10%-20%)抗-HEV

IgM,RT-PCR

检测HEV

RNA第一节甲型肝炎（Hepatitis

A）1973年Feinstone首次从中发现HAV粪便1979年Provost和Hilleman首次用原代狨猴肝细胞和传代恒河猴肾细胞培养成功一、生物学性状1、形态与结构小核糖核酸

科，嗜肝属无包膜，直径27~32

nm，20面体

对称组为单正链RNA，长约7500个核苷酸2、培养特性易感动物：黑猩猩，狨猴，猕猴，短尾猴允许性细胞：Vero、恒河猴胚肾细胞（FRHK-4）人肝癌细胞株（PLC/PRF/S）等在培养细胞中生长缓慢，无CPE3、抵抗力耐受乙醚、氯仿等脂溶剂耐酸：在pH3的酸性环境中稳定不耐热：100℃5min可使之灭活在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活数天至数月传染源：患者、隐

染者途径：粪-口途径密切接触潜伏期：15～50

d（平均30

d）一般为自限性疾病，预后良好，不发展成慢性肝炎和慢性携带者。二、致病性与免疫性HAV（污染水源、食物、海产品等）口咽部、唾液腺肠黏膜或局部淋血症（时间短、滴度低）肝脏免疫病理反应致肝细胞损伤（急性肝炎）NK细胞的

作用肝细胞溶解特异性细胞免疫IFN-γ

增加，促进肝细胞表达HLAHLA介导的CTL对肝细胞的细胞毒作用增强。致病和免疫机制-免疫病理损伤甲型肝炎的临床特征肝脾肿大黄疸转氨酶升高血胆红素升高、

、食欲减退、发热甲型肝炎的临床经过与免疫反应免疫力持久特异性体液免疫：HAVIgM：在

早期即出现，维持两个月左右HAV

IgG：在急性期后期或恢复期早期出现，可维持多年，对再

有免疫保护作用。学指标免疫HAV-IgM检测：早期、快速

最可靠的HAV-IgG检测：主要用于了解既往

史、效果评价或流行病学三、微生物学检查法病原学检查：RT-PCR法检测HAV

RNAELISA法检测HAV抗原免疫电镜法检测

颗粒一般性预防卫生宣传保护水源加强粪便管理搞好饮食卫生毛蚶四、防治原则特异性预防减毒活我国已广泛使用灭活第二节乙型肝炎Hepatitis

B ,

HBVHBV的临床类型无症状携带者重症肝炎急性肝炎慢性：与肝硬化和肝癌密切相关HBV流行久远、

广泛，是全球性公共卫生问题：全球3.7亿人携带HBV我国为高流行区HBsAg携带率 约8%～9%携带者超过1.2亿人80%

性肝癌与HBV慢

染有关1、形态与结构电镜下HBV呈三种不同形态颗粒：颗粒，具传染性Dane颗粒：直径42

nm，完整的双层结构：外层：

包膜，含HBsAg、PreS2、PreS1内层：的核衣壳，20面体对称含HBcAg，dsDNA，DNA聚合酶一、生物学性状小球形颗粒：直径为22nm。主要成分为HBsAg，是HBV在肝细胞内 时产生过剩的HBsAg装配而成。不含

DNA和DNA聚合酶，无 性。管形颗粒：小球型颗粒聚合而成，无核酸,直径为22nm。成分与小球型颗粒相同。2、HBV的

结构与功能组为不完全双链环状DNA长链（负链），长度固定，3200

bp短链（正链）：长链的50%～100%两链5´互相配对,称粘性末端，两侧各有11个顺向重复的碱基对DR1和DR2，这一区域是病毒的关键序列。负链含4个ORF：S区、C区、P区、X区S区：由S

、PreS2和PreS1

组成S：S蛋白，即HBsAgS+PreS2

：M蛋白S+PreS2

+PreS1

：L蛋白C区：由前C和CC

编码Pre-C与C蛋白HBcAg共同编码Pre-C蛋白Pre-C蛋白经切割加工后形成HBeAgP区：编码DNA多聚酶X区：编码HBxAg3、HBV4、HBV的抗原组成HBsAg（表面抗原）有四个不同亚型：adr,

adw,

ayr,ayw有共同的a抗原表位有两组互相排斥的抗原表位（d/y,

w/r）欧美各国adr为主，我国 以adr居多，中东区地区及我国少数民族地区以ayw为主（

、

、内蒙等）是HBV

的主要标志，在血液中大量存在诱导产生保护性抗体 抗HBs(为恢复、以往

或

接种成功的指标)诱导细胞免疫反应的主要成分不同亚型间有交叉免疫保护作用PreS1、PreS2抗原性强,特异性抗体有免疫保护作用抗PreS1持续时间长抗PreS2持续时间短（2～3个月）与肝细胞表面受体结合,其相应抗体可阻断HBV与肝细胞结合而起抗

作用。HBcAg（ 抗原）存在于

的

及被的肝细胞一般不游离于血循环中具有很强的抗原性抗HBc没有免疫保护作用抗HBc-IgM是

的指标具有T细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应HBeAg游离存在于血中与

的

成正比是

的指标之一抗HBe:

CDCC,

对清除

有一定作用，提示

减弱5、动物模型与细胞培养黑猩猩是对HBV最敏感的动物—致病机制研究，

效果评价。近年来在土拨鼠、鸭和地松鼠中分别发现了，现已用于药物及免疫耐与HBV

结构相似的肝炎研究HBV的模型—筛选抗受机制研究。细胞培养分离HBV尚未成功，目前常用HBVDNA转染的细胞培养系统--筛选抗

药物。6、抵抗力HBV的抵抗力较强对低温、干燥、紫外线、70%乙醇不敏感，对高压蒸汽灭菌法、100℃加热10min、0.5%过氧乙酸、5％次氯酸钠和环氧乙烷敏感传染源：

、无症状携带者途径：血液和血制品血液及血制品、注射、外科、牙科手术、针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤母婴

：

期、围生期、哺乳性

及密切接触二、致病性与免疫性致病机制与免疫性HBV的致病机制尚未完全清楚免疫病理反应以及

与宿主细胞间的相互作用是肝细胞损伤的主要原因1.细胞免疫及其介导的免疫病理反应特异性CTL的直接

作用识别肝细胞膜上的HLA-I类分子和

抗原直接

靶细胞细胞因子的抗

效应细胞凋亡作用细胞免疫具双重性细胞免疫是彻底清除

的主要因素。过度的细胞免疫反应引起大面积的肝细胞损伤，导致重症肝炎。细胞免疫功能低下，不能有效清除导致慢

染。，2.体液免疫及其介导的免疫病理反应特异性抗体HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab直接清除血循环中游离的免疫复合物沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊等处，激活补体，导致Ⅲ型超敏反应免疫复合物沉积于肝内，可使肝毛细管栓塞，导致急性肝坏死，表现为重症肝炎。3.自身免疫反应引起的病理损害HBV

使肝特异性脂蛋白抗原（liver

specific

protein,LSP）

，LSP作为自身抗原诱导机体产生自身抗体，通过

ADCC、CTL

或淋巴因子，直接或间接损伤肝细胞。HBV免疫耐受产生的条件：1)特异性细胞免疫和体液免疫能力低下，HBV特异性淋巴细胞HBV克隆被排除；幼龄4)HBV，免疫系统尚未发育成熟量大，致特异性T细胞被耗竭机体不能有效地清除

，导致HBV持续染4.免疫耐受与慢性肝炎过分

细胞免疫大面积肝细胞损伤爆发型肝炎（重症肝炎）免疫功能正常

隐

染或急性肝炎免疫功能低下、免疫耐受、免疫逃逸炎、慢性活动性肝炎或无症状携带者慢性肝免疫效应的双重性S变异：a抗原表位

发生变异，导致HBsAg抗原性改变,出现免疫逃逸和“逃逸”。PreC

的变异：1896

ntG-A突变导致第28位TGG变为TAG，使PreC

不能转译出完整的HBeAg。C

的变异：导致HBcAg抗原位点的改变，影响CTL对HBcAg的识别。P区

突变：导致耐药性变异。变异与免疫逃逸流行病学

。动物实验证明。肝癌组织中检测发现有HBV

DNA整合，整合的HBV片段。X细胞内原癌片段有50%为X编码的X蛋白可反式激活、HBV

及多种信号通路等，从而影响细胞周期，促进细胞转化，最后发展成HCC。HBV与性肝癌1、HBV抗原、抗体检测HBsAg：抗-HBs三、微生物学检查法HBeAg（俗称两对半）抗-HBe抗-HBcHBsAgHBV的重要指标早期出现急性肝炎恢复后1～4个月内持续6个月以上提示为慢性肝炎或HBV携带者HBsAb中和抗体见于恢复期、既往阳性提示机体对、

接种后有免疫力PreS1、PreS2与HBV-DNA成正比是

的指标PreS1-Ab、PreS2-Ab在恢复期的早期出现阳性提示

正在或已经被清除是预后良好的指标HBcAb-IgM阳性提示HBV处于状态，具有强的传染性，HBcAb-IgG低滴度提示既往高滴度提示急染HBeAg阳性提示在体内，具有传染性减弱，传HBeAb阳性表示有一定免疫力，染性降低HBV抗原、抗体检测结果的临床分析HBsAg

HBeAg

抗HBs

抗HBe

抗HBcIgM

抗HBcIgG

结果分析+—－

－

－

－

HBV者或无症状携带者++——+和/或+急性或慢性乙型肝炎（大三阳）或无症状携带+——+—+急（染趋向恢复阳）++——--急 染早期或无症状携带者——++—+乙型肝炎恢复期—————+既往——+———既往或接种过急性乙型的临床与 学反应2、检测HBV核酸HBV

DNA是

HBV

最直接的核酸杂交PCR定性或者定量检测HBV

的判断传染性研究抗变异疗效的评价3、DNA多聚酶检测筛选供血员加强传染源的管理保护易感人群HBsAg血源主动免疫HBsAg

工程多肽

、核酸免疫：HBsAb免疫球蛋白四、防治原则抗治疗α-IFN拉

啶（lamivudine）阿德福韦酯有一定疗效恩替卡韦治疗第三节丙型肝炎（Hepatitis

C）形态与结构颗粒呈球型，有包膜直径约55～65

nm一、生物学性状HCV的

结构和功能组为ss+RNA, 9.5kb在体内持续研制的一大染易于慢性化的主要原因，也是。p7仅有一个长开放阅读框架（ORF）E1区和E2区编码包膜糖蛋白E1和E2具有高度变异性，导致的免疫逃逸作用是5’UTR3’-UTRCE1E2NS2NS3NS4NS5二、致病性与免疫性主要

液及血制品潜伏期短（7～33天）易于慢性化40%～50%的丙肝患者可转变成慢性肝炎部分可发展成肝硬化和肝癌20%慢性肝炎可发展成肝硬化肝癌患者血中抗-HCV阳性率高HCV与HBV

易发展成重症肝炎无有效免疫保护作用RT-PCR、荧光定量PCR技术检测

RNA用于丙型肝炎的快速

和疗效评估ELISA法检测特异性抗体用于丙型肝炎的

、筛选献血员和流行病学三、微生物学检查法第四节丁型肝炎（hepatitis

D ,

HDV）一、生物学性状形态与结构：HDV为缺陷RNA抗球形，直径35～37

nm，有包膜，为HBsAg

颗粒

由HDV

RNA和丁型肝炎原（HDAg）组成组：-ssRNA，约1.7kb编码丁型肝炎

抗原（HDVAg）包膜蛋白HBsAg由HBV编码必须与HBV共

才能

完整的

颗粒抑制HBV的增殖，HDV亦不能二、致病性与免疫性分布有地域差别有两种形式：（1）联合（2）：与HBV同时：在慢性乙型肝炎或HBsAg携带者的基础上

。导致原有的乙型肝炎病情加重与

后产生抗HDVIgM和IgG。抗HDV不能