原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤洪小南课件

原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤复旦大学附属肿瘤医院化疗科

洪小南

原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤1

原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤

原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤（primarycentralnervoussystemlymphoma,PCNSL）属结外病变指原发在中枢神经系统的恶性淋巴瘤，包括脑、脑膜、脊髓、眼

原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤

原发中枢神经系统的2原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤眼是脑的直接延伸。原发在眼，50%-80%数年后发展为脑淋巴瘤PCNSL20%发生眼球侵犯。主要球内：玻璃体，视网膜，脉络膜，眼神经，可单侧起病，发展成双侧病变。原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤眼是脑的直接延伸。3原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤PCNSL以往少见从1973年到1984年增加了3倍1995到1999年发病统计，PCNSL占所有脑肿瘤的2.7%近年来发病率趋于平稳或略有下降原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤PCNSL以往少见4原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤1。发病率的明显增加与人类HIV感染增加呈正相关。HIV感染者的PCNSL发生率的危险较正常人群高3600倍。随着HIV感染的有效治疗，PCNSL的发病率已明显下降。2。HIV阴性的PCNSL患者的增加，可能存在其他因素，例如＞65岁老年人在人群中的比例的增加等。原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤1。发病率的明显增加与人类HIV5AIDS相关的NHL（ARL）40%HIV感染者最终患恶性肿瘤。AIDS发生NHL的危险性是正常人群100倍。ARL病因不明。HIV感染相关。与其他免疫缺陷相关的NHL相似。其他免疫缺陷病：先天性免疫缺陷病自身免疫紊乱脏器移植后免疫抑制剂AIDS相关的NHL（ARL）40%HIV感染者最终患恶性6AIDS相关的NHL（ARL）HIV感染：CD4+T细胞功能和量改变。EB，HIV病毒，有丝分裂素对B淋巴细胞慢性刺激，B淋巴细胞持续扩增。淋巴组织过度增生。ARL免疫球蛋白基因重排和过度表达。AIDS相关伯基特基因易位t(8;14),t(8;22),t(8;2)AIDS相关弥漫大B分子学改变Bcl-6突变。小无裂伯基特P53突变或缺失。伯基特有ras突变。AIDS相关的NHL（ARL）HIV感染：CD4+T细胞功7AIDS相关的NHL（ARL）ARL80%-90%中高度B细胞NHL。（免疫母，大细胞，伯基特）WHO：非免疫缺陷：伯基特，弥漫大B，MALT结外边缘区B细胞，外周T，经典HL。免疫缺陷：B细胞HIV感染特有：原发渗出性NHL，口腔浆母细胞性NHL。AIDS相关的NHL（ARL）ARL80%-90%中高度B8AIDS相关的NHL（ARL）ARL临床特点“B”症状多，80%-90%结外病变，就诊时CNS，胃肠道，骨髓，肝强调腰穿，CSF检查AIDS相关的NHL（ARL）ARL临床特点9AIDS相关的NHL（ARL）ARL预后因素KPS<70NHL前有AIDSCD4+细胞数<100/mm3III/IV期LDH高注射毒品史>35岁AIDS相关的NHL（ARL）ARL预后因素10AIDS相关的NHL（ARL）近年来疗效提高初治：减量M-BACOD不良反应小

HAART（highlyactiveantiretroviraltherapy)+化疗增加生存，免疫功能改善，CD4+细胞数增加。支持治疗，护理复发耐药：大剂量+PBPCT提高疗效AIDS相关的NHL（ARL）近年来疗效提高11PCNSL的病理学确诊有赖于病理组织学，大体标本可通过针芯穿刺活检、切开活检或切除活检取得。影响诊断的可靠性因素：细针穿刺或脑脊液脱落细胞检查即细胞病理学诊断，因细胞量少，无组织结构，诊断有局限性。

PCNSL常有颅压增高表现，确诊前已应用肾上腺皮质激素，使肿瘤细胞调亡，肿瘤细胞结构改变，增加诊断的困难性。PCNSL的病理学确诊有赖于病理组织学，大体标本可通过针芯穿12PCNSL的病理学主要病理亚型：弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphoma,DLBCL），约占90%。PCNSL的弥漫性大B细胞淋巴瘤常由免疫母细胞或中心母细胞组成，典型表现是肿瘤细胞集聚在脑血管的周围。其他亚型有低度恶性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤以及T细胞淋巴瘤。PCNSL的病理学主要病理亚型：弥漫性大B细胞淋巴瘤（dif13PCNSL的病理学PCNSL表现为异质性，有不同病理类型，不同累及部位，不同临床表现，不同预后。B细胞来源的PCNSL的CD20和CD79a阳性，有单株免疫球蛋白（IgM）升高。HIV阳性和器官移植后发生的PCNSL：EB病毒膜蛋白或EB核抗原阳性。BCL-6过度表达的预后较BCL-6阴性好，中位生存分别为101.0个月和14.7个月。PCNSL的病理学PCNSL表现为异质性，有不同病理类型，不14临床表现

根据PCNSL患者是否有免疫缺陷分为有免疫活性和免疫缺陷，此二类表现不同：男女比例：有免疫活性组为1.35∶1免疫缺陷组为7.38∶1发病高峰：有免疫活性组为57岁免疫缺陷组为31－35岁典型的PCNSL常首先有神经系统的症状和体征B症状（发热，盗汗，体重减轻）较少见临床表现

根据PCNSL患者是否有免疫缺陷分为有免疫活性15

临床表现

Bataille等分析248例有免疫活性的PCNSL的临床表现：神经系统的缺失70%神经精神症状43%颅压增高33%癫痫14%诊断时41%有脑膜病变者，大部分无症状。

临床表现

Bataille等分析248例有免疫活性的PCN16

临床表现

Bataille等分析248例有免疫活性的PCNSL的临床表现：眼部症状4%。诊断时有眼部病变者，大多数双眼病变。有飞蚊症，视力模糊，视力急剧下降，红眼，疼痛等。

临床表现

Bataille等分析248例有免疫活性的PCN17诊断（一）常规检查项目：血常规生化检查，ＬＤＨ，ＨＩＶ增强CT：胸，腹，盆腔（约有8%的PCNSL发现有隐匿的中枢神经系统外的病变）骨髓涂片+活检有条件的患者做PET/CT男性患者应体检和睪丸B超检查诊断（一）常规检查项目：18诊断（二）神经系统检查：脑脊液（CSF）：常规生化，LDH，脱落细胞，有条件应做流式细胞仪，PCR免疫球蛋白基因重组脑增强CT脊髓MRI整套眼部检查，包括裂隙灯检查诊断（二）神经系统检查：19诊断（三）对特殊检查的评价１.MRI：增强MRI是最好的影象学检查方法。既可作为诊断的手段，亦可有助于手术方案的选择。不同类型表现：有免疫反应，大部分表现为单个的实质性占位。少数为多发的小占位或弥漫浸润性病变。病变位于大脑半球，特别是脑室周围的灰质区和胼胝体较多见。免疫缺陷大多表现为多发病灶，坏死，环形增强，外周有明显水肿，Virchow–Robin隙增强是高度特异性的征象。诊断（三）对特殊检查的评价20诊断２.脑脊液：疑有PCNSL时应先做腰穿，颅压增高是腰穿的相对禁忌症。CSF常规：细胞计数，蛋白质，糖，ＬＤＨ细胞学检查；有条件应行流式细胞仪检查

PCR：EBV-DNA免疫球蛋白基因重排。PCNSL的CSF常有细胞数增加，蛋白增高，LDH增高，糖降低。在有免疫反应的病人中细胞学检查正常占２６％-３１％，CSF中见核大，染色质粗的多形性细胞。多次行细胞学检查可增加阳性率。诊断２.脑脊液：疑有PCNSL时应先做腰穿，颅压增高是腰穿的21预后因素国际结外淋巴瘤研究组（InternationalExtranodalLymphomaStudyGroup,IELSG）预后差的因素为：年龄＞60岁ECOG＞1LDH升高CSF中蛋白增高肿瘤位于脑深部预后差的因素：0-1,2-3,4-5PCNSL2年生存率：80%、48%、15%预后因素国际结外淋巴瘤研究组（InternationalE22治疗手术：疑PCNSL的病人应活检，但手术范围不宜大，PCNSL常常是多发病灶，病灶深，彻底手术切除较困难，往往损伤眼，脑膜，脑实质。单纯手术活检后的生存约1－4个月。

放疗：应全颅放疗，单纯放疗有效率90%，中位生存期12.2个月。61%的复发发生在放射野中，有放射相关的延迟性神经系统损伤。治疗手术：疑PCNSL的病人应活检，但手术范围不宜大，PC23治疗化疗：常用的药物：MTX，Ara-c，IFO，CTX，Pred，VCR最有效的药物：大剂量MTX。单药8g/m2,有效率30%-100%，CR52%，无进展生存12.8个月，中位生存55.4个月，毒性能耐受。与其他药物联合，有效率70%-94%。65例未经放疗PCNSL，用大剂量MTX，联合Ara-c，CTX,Pred,长春碱，有效率71%，其中CR61%，中位TTP21个月，中位生存50个月，9%治疗相关死亡。不良反应发生率联合化疗比单药MTX高。治疗化疗：24治疗

多学科综合治疗PCNSL的综合治疗主要是放疗加化疗。目的：提高有效率，减少不良反应，延长生存。早期研究采用的化疗方案对其他类型NHL有效，但PCNSL未见同样的结果，主要是脑中浓度不高。含MTX的方案加全颅放疗有效率＞50%，2年生存率43%-73%。治疗

多学科综合治疗25治疗（1）国外最常用的综合治疗方案：MTX2.5g/m2，VCR，PCB，IV

MTX12mg脑室内注射全颅照45GY，照射后大剂量Ara-c98例，总有效率94%，其中CR58%，中位PFS24个月，中位生存36.9个月，15%神经毒性，8例死亡。治疗（1）国外最常用的综合治疗方案：26治疗(2)MBVP方案：MTX3g/m2，d1,15，VM－26,100mg/m2，d2,3，BCNU100mg/m2，d4，甲强龙60mg/m2,d1-5,MTX鞘内15mg,Ara-c鞘内40mg,全颅照40GY总有效率81%，中位生存46个月，治疗相关死亡10%。治疗(2)MBVP方案：27治疗(3)大剂量化疗加造血干细胞移植目前资料未见益处大剂量化疗加造血干细胞移植作为挽救治疗，10例病人全部有效，复发后中位生存24个月，治疗相关的不良反应较大。治疗(3)大剂量化疗加造血干细胞移植28治疗其他挽救方案：含美罗华方案

CCNU＋PCB＋VCR含拓扑替康等病例数7－27有效率25%－92%中位生存3.5个月到91个月治疗其他挽救方案：含美罗华方案29结语

PCNSL是一类发生在中枢神经系统的恶性淋巴瘤，病因不同，病理类型不同，表现为异质性，治疗效果仍欠佳，还有许多需要探讨的问题;1.对其他部位NHL有效的新药是否也有效2.全颅加全脊髓放疗的价值3.免疫治疗的地位结语

PCNSL是一类发生在中枢神经系统的恶性淋30原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤洪小南课件31原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤复旦大学附属肿瘤医院化疗科

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原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤

原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤（primarycentralnervoussystemlymphoma,PCNSL）属结外病变指原发在中枢神经系统的恶性淋巴瘤，包括脑、脑膜、脊髓、眼

原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤

原发中枢神经系统的33原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤眼是脑的直接延伸。原发在眼，50%-80%数年后发展为脑淋巴瘤PCNSL20%发生眼球侵犯。主要球内：玻璃体，视网膜，脉络膜，眼神经，可单侧起病，发展成双侧病变。原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤眼是脑的直接延伸。34原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤PCNSL以往少见从1973年到1984年增加了3倍1995到1999年发病统计，PCNSL占所有脑肿瘤的2.7%近年来发病率趋于平稳或略有下降原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤PCNSL以往少见35原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤1。发病率的明显增加与人类HIV感染增加呈正相关。HIV感染者的PCNSL发生率的危险较正常人群高3600倍。随着HIV感染的有效治疗，PCNSL的发病率已明显下降。2。HIV阴性的PCNSL患者的增加，可能存在其他因素，例如＞65岁老年人在人群中的比例的增加等。原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤1。发病率的明显增加与人类HIV36AIDS相关的NHL（ARL）40%HIV感染者最终患恶性肿瘤。AIDS发生NHL的危险性是正常人群100倍。ARL病因不明。HIV感染相关。与其他免疫缺陷相关的NHL相似。其他免疫缺陷病：先天性免疫缺陷病自身免疫紊乱脏器移植后免疫抑制剂AIDS相关的NHL（ARL）40%HIV感染者最终患恶性37AIDS相关的NHL（ARL）HIV感染：CD4+T细胞功能和量改变。EB，HIV病毒，有丝分裂素对B淋巴细胞慢性刺激，B淋巴细胞持续扩增。淋巴组织过度增生。ARL免疫球蛋白基因重排和过度表达。AIDS相关伯基特基因易位t(8;14),t(8;22),t(8;2)AIDS相关弥漫大B分子学改变Bcl-6突变。小无裂伯基特P53突变或缺失。伯基特有ras突变。AIDS相关的NHL（ARL）HIV感染：CD4+T细胞功38AIDS相关的NHL（ARL）ARL80%-90%中高度B细胞NHL。（免疫母，大细胞，伯基特）WHO：非免疫缺陷：伯基特，弥漫大B，MALT结外边缘区B细胞，外周T，经典HL。免疫缺陷：B细胞HIV感染特有：原发渗出性NHL，口腔浆母细胞性NHL。AIDS相关的NHL（ARL）ARL80%-90%中高度B39AIDS相关的NHL（ARL）ARL临床特点“B”症状多，80%-90%结外病变，就诊时CNS，胃肠道，骨髓，肝强调腰穿，CSF检查AIDS相关的NHL（ARL）ARL临床特点40AIDS相关的NHL（ARL）ARL预后因素KPS<70NHL前有AIDSCD4+细胞数<100/mm3III/IV期LDH高注射毒品史>35岁AIDS相关的NHL（ARL）ARL预后因素41AIDS相关的NHL（ARL）近年来疗效提高初治：减量M-BACOD不良反应小

HAART（highlyactiveantiretroviraltherapy)+化疗增加生存，免疫功能改善，CD4+细胞数增加。支持治疗，护理复发耐药：大剂量+PBPCT提高疗效AIDS相关的NHL（ARL）近年来疗效提高42PCNSL的病理学确诊有赖于病理组织学，大体标本可通过针芯穿刺活检、切开活检或切除活检取得。影响诊断的可靠性因素：细针穿刺或脑脊液脱落细胞检查即细胞病理学诊断，因细胞量少，无组织结构，诊断有局限性。

PCNSL常有颅压增高表现，确诊前已应用肾上腺皮质激素，使肿瘤细胞调亡，肿瘤细胞结构改变，增加诊断的困难性。PCNSL的病理学确诊有赖于病理组织学，大体标本可通过针芯穿43PCNSL的病理学主要病理亚型：弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphoma,DLBCL），约占90%。PCNSL的弥漫性大B细胞淋巴瘤常由免疫母细胞或中心母细胞组成，典型表现是肿瘤细胞集聚在脑血管的周围。其他亚型有低度恶性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤以及T细胞淋巴瘤。PCNSL的病理学主要病理亚型：弥漫性大B细胞淋巴瘤（dif44PCNSL的病理学PCNSL表现为异质性，有不同病理类型，不同累及部位，不同临床表现，不同预后。B细胞来源的PCNSL的CD20和CD79a阳性，有单株免疫球蛋白（IgM）升高。HIV阳性和器官移植后发生的PCNSL：EB病毒膜蛋白或EB核抗原阳性。BCL-6过度表达的预后较BCL-6阴性好，中位生存分别为101.0个月和14.7个月。PCNSL的病理学PCNSL表现为异质性，有不同病理类型，不45临床表现

根据PCNSL患者是否有免疫缺陷分为有免疫活性和免疫缺陷，此二类表现不同：男女比例：有免疫活性组为1.35∶1免疫缺陷组为7.38∶1发病高峰：有免疫活性组为57岁免疫缺陷组为31－35岁典型的PCNSL常首先有神经系统的症状和体征B症状（发热，盗汗，体重减轻）较少见临床表现

根据PCNSL患者是否有免疫缺陷分为有免疫活性46

临床表现

Bataille等分析248例有免疫活性的PCNSL的临床表现：神经系统的缺失70%神经精神症状43%颅压增高33%癫痫14%诊断时41%有脑膜病变者，大部分无症状。

临床表现

Bataille等分析248例有免疫活性的PCN47

临床表现

Bataille等分析248例有免疫活性的PCNSL的临床表现：眼部症状4%。诊断时有眼部病变者，大多数双眼病变。有飞蚊症，视力模糊，视力急剧下降，红眼，疼痛等。

临床表现

Bataille等分析248例有免疫活性的PCN48诊断（一）常规检查项目：血常规生化检查，ＬＤＨ，ＨＩＶ增强CT：胸，腹，盆腔（约有8%的PCNSL发现有隐匿的中枢神经系统外的病变）骨髓涂片+活检有条件的患者做PET/CT男性患者应体检和睪丸B超检查诊断（一）常规检查项目：49诊断（二）神经系统检查：脑脊液（CSF）：常规生化，LDH，脱落细胞，有条件应做流式细胞仪，PCR免疫球蛋白基因重组脑增强CT脊髓MRI整套眼部检查，包括裂隙灯检查诊断（二）神经系统检查：50诊断（三）对特殊检查的评价１.MRI：增强MRI是最好的影象学检查方法。既可作为诊断的手段，亦可有助于手术方案的选择。不同类型表现：有免疫反应，大部分表现为单个的实质性占位。少数为多发的小占位或弥漫浸润性病变。病变位于大脑半球，特别是脑室周围的灰质区和胼胝体较多见。免疫缺陷大多表现为多发病灶，坏死，环形增强，外周有明显水肿，Virchow–Robin隙增强是高度特异性的征象。诊断（三）对特殊检查的评价51诊断２.脑脊液：疑有PCNSL时应先做腰穿，颅压增高是腰穿的相对禁忌症。CSF常规：细胞计数，蛋白质，糖，ＬＤＨ细胞学检查；有条件应行流式细胞仪检查

PCR：EBV-DNA免疫球蛋白基因重排。PCNSL的CSF常有细胞数增加，蛋白增高，LDH增高，糖降低。在有免疫反应的病人中细胞学检查正常占２６％-３１％，CSF中见核大，染色质粗的多形性细胞。多次行细胞学检查可增加阳性率。诊断２.脑脊液：疑有PCNSL时应先做腰穿，颅压增高是腰穿的52预后因素国际结外淋巴瘤研究组（InternationalExtranodalLymphomaStudyGroup,IELSG）预后差的因素为：年龄＞60岁ECOG＞1LDH升高CSF中蛋白增高肿瘤位于脑深部预后差的因素：0-1,2-3,4-5PCNSL2年生存率：80%、48%、15%预后因素国际结外淋巴瘤研究组（InternationalE53治疗手术：疑PCNSL的病人应活检，但手术范围不宜大，PCNSL常常是多发病灶，病灶深，彻底手术切除较困难，往往损伤眼，脑膜，脑实质。单纯手术活检后的生存约1－4个月。

放疗：应全颅放疗，单纯放疗有效率90%，中位生存期12.2个月。61%的复发发生在放射野中，有放射相关的延迟性神经系统损伤。治疗手术：疑PCNSL的病人应活检，但手术范围不宜大，PC54治疗化疗：常用的药物：MTX，Ara-c，IFO，CTX，Pred，VCR最有效的药物：大剂量MTX。单药8g/m2,有效率30%-100%，CR52%，无进展生存12.8个月，中位生存55.4个月，毒性能耐受。与其他药物联合，有效率70%-94%。65例未经放疗PCNSL，用大剂量MTX，联合Ara-c，CTX,Pred,长春碱，有效率71%，其中CR61%，中位TTP21个月，中位生存50个月，9%治疗相关死亡。不良反应发生率联合化疗比单