胆管癌中西医结合治疗

关于胆管癌中西医结合治疗第1页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

流行病学胆道系统恶性肿瘤预后较差、发病率较低。其在西方国家大约占胃肠道肿瘤的4%，东南亚发病率相对较高。在我国约占消化道肿瘤的第6位。至目前，切缘阴性的手术治疗仍是唯一有治愈可能的治疗方法。根据最新资料显示ⅡA，ⅡB及Ⅲ，Ⅳ期患者的3年生存率分别为11%，13%，4%，2%；4年生存率分别为8%，10%，3%和2%。第2页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

流行病学胆管癌(CCA)分为肝内胆管癌(ICC)和肝外胆管癌（ECC)。ICC是指来源于肝内胆管二级分支以下胆管上皮细胞的恶性肿瘤，约占CCA的10%。ECC则是指发生在左、右肝管至胆总管下端胆管上皮源性的恶性肿瘤，约占CCA的90%。目前，国际上CCA的分类还不太统一。第3页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

流行病学研究表明CCA尤其是ICC的发病率在近年来呈逐年上升趋势。中国的ICC的发病率占全球的55%。CCA的发病率与地理区域有关，东南亚的发病率最高。发病高峰年龄为70岁左右。同时，ICC发病率男性高于女性，而ECC未发现明显的性别差异。第4页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五CCA发生的危险因素原发性硬化性胆管炎(PSC)：是一种慢性胆汁淤积性肝胆疾病，其特征为肝内外胆管弥漫性炎症和纤维化破坏、胆管变形和节段性狭窄。是西方国家CCA的主要危险因素，肝吸虫感染：华支睾吸虫感染与CCA的发生密切相关。全球CCA发病率最高的泰国东北部是华支睾吸虫感染的重灾区。肝内胆管结石：肝内胆管结石在西方国家比较少见，而在亚洲的中国、韩国和日本多见。与CCA的发生有一定的联系，特别是ICC。。其他因素：研究发现胆管囊肿及Caroli病也可增加CCA的发病风险，并且随着年龄的增长发病率亦增加。另外，胆肠引流术、二恶英、丙型肝炎、乙型肝炎、糖尿病与CCA的发生也有一定的联系。第5页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五CCA的分子发病机制白介素-6（IL-6)：IL-6在慢性胆管炎症中的浓度增高，而慢性胆管炎症则是CCA发生的条件之一，IL-6可以通过自分泌和旁分泌的方式激活细胞内的信号转导通路，这些通路与恶性胆管上皮细胞的生存与增殖有关。p44/p42和p38-MAPKs(有丝分裂原激活蛋白激酶)是目前报道最多的通路。IL-6还可影响恶性胆管上皮细胞的凋亡过程。TGF-β/Smad通路：胆管上皮细胞在胆汁淤积的时表达TGF-β，而在正常情况下不表达。TGF-β通过调节p21细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂从而抑制CCA细胞的增殖。然而，TGF-β受体的突变和细胞内信号调节物质(如Smad4)的改变以及CyclinD1在CCA细胞内的过表达可以诱导TGF-β的抑制效应。也有研究认为TGF-β和β-catenin可以通过刺激CCA细胞分泌VEGF，从而促进CCA的发生、发展。第6页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五CCA的分子发病机制酪氨酸激酶/信号转导和转录活化因子通路(JAK/STAT通路)：是CCA关键的通路之一，可抑制CCA细胞的凋亡。索拉非尼可以抑制JAK/STAT通路信号从而阻止CCA的发生。原癌基因编码受体酪氨酸激酶(ERBB-2)ERBB-2在恶性胆管上皮细胞中过表达，其在CCA的发生、进展过程中起重要作用。。环氧合酶(COX)：主要在炎症时表达，尤其是在可能诱发CCA的前期阶段。在大鼠的CCA细胞中，COX-2的过表达可以刺激细胞增殖，而COX-2的消减则抑制细胞增殖。在研究细胞株中COX-2的有丝分裂效应证实了其可以将抑制COX-2通路作为抑制CCA发生、发展的新靶向。第7页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

治疗手术肝移植姑息性减黄化疗靶向治疗药物放疗射频消融中医治疗第8页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

手术根治性切除是肝门部胆管癌（HCC）最主要和最有效的治疗方法。第9页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

手术BismuthI型HCC：行肿瘤局部切除加肝十二指肠韧带骨骼化切除。BismuthII型HCC：行肿瘤局部切除加肝十二指肠韧带骨骼化切除，联合尾状叶切除或肝段、肝叶切除。BismuthIIIa型HCC：联合右半肝切除+全尾状叶切除。有明确血管侵犯者须将右肝动脉和受累段门静脉一并切除。BismuthIIIb型HCC：规则性左半肝及左侧尾状叶切除、胆囊连同胆管分叉及以下肝外胆管切除、以及区域淋巴结清扫，右肝管或右侧肝内胆管整形后胆肠吻合。如门静脉、肝固有动脉受累者行病变段血管切除、重建。BismuthIV型HCC：保留肝实质量较大的右半肝，行左侧半肝、尾状叶及右前、后叶、胆管汇合部以下胆管切除，右肝内胆管空肠吻合，并行肝十二指肠韧带、腹腔干周围及胰周淋巴结骨骼化清扫；右侧病变较广泛、或有肝萎缩、左肝增生肥大者保留左侧结构。第10页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

姑息性切除术益处：改善胆道引流、减黄、改善肝功能。弊处：胆瘘、肝功衰竭、感染、出血。弊大于利。如果术前评估无法达到R0和R1切除者应放弃手术探查和姑息切除，建议行胆道介入减黄治疗。第11页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

肝移植全肝切除后原位肝移植目前仍有争议。早期的HCC肝移植疗效不太令人满意，5年生存率为17-23%左右，复发率超过50%。近年来Mayo移植中心对HCC术前采用外放疗和铱192内放疗联合5-Fu或卡培他滨的新辅助放化疗方案，106例接受新辅助放化疗患者中有65例实施了肝移植，5年生存率为76%，复发率17%。Rea等对BismuthI型和II型HCC、淋巴结阴性患者进行新辅助放化疗+肝移植，术后1、3、5年生存率为92%、82%、82%，复发率低于单纯肿瘤切除组。新辅助治疗在肝移植治疗HCC中可能显示积极作用。第12页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

姑息性减黄对于不能切除的患者，首选胆道引流：手术引流和介入法引流。只要可能，应选择内引流，因减少了胆酸和电解质的丢失。第13页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

化疗目前尚无公认的有效控制胆系肿瘤的化疗方案，小型的Ⅱ期临床研究较多，提出以吉西他滨（GEM）、奥沙利铂（L-OHP）、氟尿嘧啶（5-FU）等药物为基础的化疗方案，这些化疗方案在疾病控制、提高生存方面取得一定进步。2010年发布的ABC-02实验是目前可以使用的唯一一个Ⅲ期临床研究，其得出了吉西他滨（GEM）联合顺铂（DDP）方案在生存期方面优于吉西他滨单药化疗。第14页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

术后辅助化疗术后辅助化疗没有循证医学证据。2010年法国学者公布的一项实验：22例根治性术后的胆系肿瘤患者，术后给予GEM联合L-OHP方案化疗6个周期，GEM1000mg/m2静脉点滴第1天；L-OHP

85mg/m2静脉点滴第2天，q3w），结果：5年生存率为56%，2年无病生存率为28%，中位疾病进展时间（TTP）为15个月，术后的复发率为63%。从而证明了术后辅助化疗对延长胆系肿瘤患者的生存率及无疾病生存时间是有益的。第15页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

晚期姑息性化疗胆道系统肿瘤姑息性化疗尚无标准化方案。氟尿嘧啶和吉西他滨两类药物目前公认对胆系肿瘤姑息化疗是有效的，氟尿嘧啶的单药或与其他药物联合使用有效率为0-30%，有报道显示吉西他滨的单药或联合有效率（RR）为10-30%。此外，新的氟尿嘧啶衍生药物卡培他滨和S-1，有报道显示有效率（RR）为20-40%。第16页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

以5-Fu为基础的化疗方案KazumaKobayashi等报告的5-FU持续静脉点滴联合应用低剂量DDP整体有效率（ORR）为42.9%，是治疗有效率最高的一篇报道。该实验中位生存时间（MST）为225天，中位治疗失败时间（TTF）为107天，胆囊癌和胆管癌患者的有效率及生存期没有得到统计学差异。第17页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

以吉西他滨为主的化疗方案2009年英国Ⅱ期临床实验（ABC-01）比较了吉西他滨单药与吉西他滨联合顺铂治疗晚期胆系肿瘤的疗效，86例患者随机分为两组，GEM1000mg/m2ivgttd1、8、15，q4w（44例）GEM1000mg/m2ivgttd1、8+DDP25mg/m2ivgttd1、8q3w（42例），结果：两组部分缓解（PR）率22.6%vs27.8%，稳定（SD）率35.5%vs58.0%，肿瘤控制率（CR+PR+SD）为47.1%vs75.0%，中位TTP为4.0个月vs8.0个月，6个月PFS为45.5%vs57.1%，结论：吉西他滨联合顺铂的效果要优于吉西他滨单药。第18页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

以吉西他滨为主的化疗方案2010年（ABC-O2）实验：共纳入410例局部晚期或转移性胆管癌，胆囊癌，壶腹癌，接受长达24周的吉西他滨联合顺铂或吉西他滨单药治疗。主要终点为中位总生存期（MOS），次要终点是中位无进展生存期（MFS）。GEM1000mg/m2ivgttd1、8+DDP25mg/m2ivgtd1、8，q3wGEM1000mg/m2ivgttd1.8.15，q4w结果：两组MOS分别为11.7个月及8.1个月，MFS为8.0个月和5.0个月（P<0.001），两组不良事件无明显差异，联合化疗没有毒性增加。结论：吉西他滨与顺铂联合治疗有更显著的生存优势。第19页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

以吉西他滨为主的化疗方案ABC-02实验是第一个也是目前唯一一个胆系肿瘤化疗的Ⅲ期临床实验。目前专家公认吉西他滨联合顺铂为进展期胆道系统肿瘤的首选姑息治疗方案。第20页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

其他药物的化疗方案FOLFOX3方案S-1培美曲塞多西紫杉醇第21页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五FOLFOX3方案2002年德国学者报道的一项Ⅱ期临床试验16例进展期胆道系统肿瘤患者给予FOLFOX3方案化疗L-OHP85mg/m2ivgttd15-FU1.5-2.0gcivd1.2，结果：疾病控制率（CR+PR+SD）为56%，中位TTP及中位OS分别为4.1个月和9.5个月。第22页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五S-12004年日本学者HUeno等报道的一项Ⅱ期临床研究。入组19例晚期胆道癌患者。S-1口服，40mg/m2，每日两次，持续给药28天，休息14天，疗程反复直至病情进展。结果：ORR为21.2%，中位TTP为3.7个月，整体中位OS为8.3个月，1年生存率为21.1%。第23页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五S-12010年日本学者报道使用S-1作为一线吉西他滨治疗难治性胆道癌失败后的二线单药化疗。22例复发转移的胆道系统肿瘤患者，口服S-1单药化疗。结果：ORR为22.7%，总体疾病控制率为50.0%，中位OS为13.5个月（95%CI，个月）和中位TTP为5.4个月。结论：S-1单药可用于胆道系统肿瘤的二线治疗。第24页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

培美曲塞2008年美国学者采用培美曲塞联合GEM治疗63例初治的胆系肿瘤患者。培美曲塞500mg/m2

GEM800mg/m2d1.15。结果：6个月生存率为55%，中位OS为6.6个月，PFS为3.8个月，48%的患者出现Ⅳ度不良反应（大部分为中性粒细胞减少）。第25页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

多西紫杉醇2001年雅典学者报道的一项多中心Ⅱ期临床研究，24例晚期胆道癌患者，接受了多西他赛100mg/m2d1q3w的治疗至疾病进展。结果：ORR为20%，TTP为6个月，OS为8个月，1年生存率为26%，20%的患者发生Ⅳ级中性粒细胞减少。第26页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

其他药物的化疗方案这些实验几乎全部为Ⅰ期或Ⅱ期的临床试验研究，得到的反应率差异性也比较大，且紫杉类、培美曲塞、伊立替康等药物的毒副作用也较大。第27页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

靶向治疗药物索拉非尼西妥昔单抗针对CDK10和microRNA421的药物第28页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

靶向治疗药物索拉非尼：意大利学者CBengala等在2010年发表的一项Ⅱ期临床试验上报道了口服索拉非尼治疗进展期胆道系统肿瘤，46例晚期胆道系统肿瘤患者，其中包括胆囊癌14例，胆管癌32例，索拉菲尼400mg，bid。得到客观反应率2%，PFS为2.3个月，OS为4.4个月。最常见的毒副反应为皮疹（35%）及乏力（33%）。第29页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

靶向治疗药物西妥昔单抗：2010年奥地利学者公布的一项Ⅱ期临床试验，30例晚期胆道癌患者，接受西妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂化疗12个周期。结果：CR3例（10%），PR16例（53%），9例得到二次手术机会。Ⅲ级不良反应为皮疹、周围神经病变、血小板、中性粒细胞减少，恶心及腹泻。第30页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

靶向治疗药物2010年柳叶刀杂志上报道了一项哈佛医学院的Ⅱ期临床试验35例期晚期胆道癌患者，给予GEMOX+西妥昔单抗治疗。结果：中位PFS为7.0个月，6个月的PFS为63%。结论：西妥昔单抗联合化疗可能对胆系肿瘤治疗有一定积极效果，但仍需进一步研究明确。第31页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

放疗对无手术指征的局部晚期肝门部胆管癌，各种体内、外引流术结合放疗可以有效地缓解梗阻症状，延长再梗阻的时间，提高生活质量，甚至可能延长中位生存期。目前肝门部胆管癌腔内放疗越来越受到推崇。采用术中或放射介入方法把施源管放在胆管内肿瘤周围，可获得满意的局部剂量分布。胆管金属支架置入联合三维适形放疗可提高肿瘤的局部控制率、阻止支架再狭窄的发生，延长生存时间。第32页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

放疗Shinohara等的研究表明，放疗联合手术优于单纯放疗或手术。总生存期分别为11、7、6个月。（研究存在选择偏差）。另一通过对45例未进行手术的ICC患者研究发现，放疗能改善预后且能够减轻黄疸症状。第33页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

射频消融研究发现射频消融能提高复发性ICC患者的生存率。研究发现射频消融对肿瘤<3.4cm的疗效好。第34页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

新技术和新方法光动力疗法：光敏剂通过局部或静脉的方法在病变部位浓聚，被特定波长的激光激活后在局部产生的光化学反应，从而破坏肿瘤的微血管，降解肿瘤组织的细胞膜和溶酶体。是不适合手术切除和肝移植的胆管癌患者的一种选择。自制电凝钩清扫肝门区淋巴结。达芬奇机器人手术系统：尤其适用于部位深、结构复杂的肝门区。可降解胆管修复材料。第35页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

胆囊癌的中医治疗凡情志不畅、寒温不适、饮食不节、过食油腻或虫积，均可导致气血郁积胆腑或湿热瘀结中焦，影响肝的疏泄和胆的中清、通降而发病。表现为肝胃气痛、胁痛、黄疸。第36页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

胆囊癌的中医辨证分型肝郁气滞肝胆湿热热毒化火脾肾阳虚第37页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

肝郁气滞

主症：上腹部胀痛或右胁胀痛，烦躁易怒，低热或发热，口苦、食欲不振。舌质淡红，苔薄白或薄黄，脉弦。治则：疏肝理气，降逆止痛。方药：柴胡疏肝散加减。柴胡12g，赤芍15g，白芍15g，川芎15g，枳壳15g，黄芩15g，白花蛇舌草30g，红花10g，甘草10g，大黄6g。第38页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

肝胆湿热

主症：右上腹部胀痛，有包块，疼痛拒按，皮肤黄染，恶心呕吐，食欲不振，发热或寒热往来，大便秘结，小便黄赤。舌质红，苔黄腻，脉弦滑或弦数。治则：疏肝利胆，清热化湿。方药：大柴胡汤加减。柴胡12g，菌陈30g，黄芩15g，赤芍15g，大黄10g，栀子15g，半枝莲30g，白花蛇舌草30g，金钱草30g，川楝子15g，陈皮15g，焦三仙各30g，生甘草8g。第39页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

热毒化火主症：右上腹部持续性胀痛，且可及包块，疼痛拒按，高热不退或潮热，皮肤黄染，口干苦，甚者神昏谵语，小便短赤，大便燥结。舌质红绛或暗红，苔黄糙，脉滑数或细数。治则：疏肝清热，泻火解毒。方药：犀角散加减。犀角（或水牛角）3g（冲服），黄连10g，栀子15g，菌陈30g，生地15g，玄参15g，赤芍15g，丹皮15g，大黄6g，蒲公英30g，紫花地丁15g，半枝莲3g，元胡30g，甘草6g。第40页，共45页，2022年，5月20日，22点53分，星期五

脾肾阳虚

主症：右上腹部隐痛不适，包块明显，身目俱黄，黄色晦暗不泽，面目虚肿，疲乏无力，畏寒身冷，形体赢瘦，纳差。舌质淡嫩或淡胖，苔白，脉细弱无力或虚大。治则：健脾补肾，温中化湿。方药：茵陈术附汤加减。茵陈30g，附子10g，干姜12g，白术12g，陈皮12g，黄芪30g，云苓15g，白芍