2022 ELCC NSCLC非小细胞癌靶向治疗进展

精准领航，未来可期NSCLC靶向治疗进展盘点2022ELCCNSCLC靶向治疗进展EGFR突变NSCLC靶向治疗进展123EGFR20ins和其他罕见突变ALK、MET、RET、ROS1、NTRK等新靶点探索NEOS研究：奥希替尼用于EGFR突变II-III期肺腺癌新辅助治疗LvC,etal.2022ELCC.81MO.研究设计基线特征II期多中心单臂临床研究(ChiCTR1800016948)。主要入组标准包括：1、可切除肺腺癌；2、II-IIIB（N2）期（AJCCv8）；3、EGFR19号外显子缺失或L858R点突变；ECOG体能评分0-1分。入组40例患者，每日给予奥希替尼80mgqd口服，持续6周，6周后进行肺癌根治术。主要研究终点为根据RECISTv1.1评估的肿瘤客观反应率（ORR）。次要研究终点包括治疗安全性、手术R0切除率、主要病理缓解（MPR）、病理完全缓解率（pCR）、N2淋巴结降期率、生活质量。NEOS研究：ORR为71.1%，疾病控制率（DCR）为100%，MPR为11%LvC,etal.2022ELCC.81MO.疗效分析：ORR为71.1%（27/38），疾病控制率（DCR）为100%。在可评估病理反应的28名患者中，MPR为11%（3/28），包括1例pCR（4%）。46%（13/28）的患者肿瘤病理反应≥50%。研究结论：NEOSII期临床研究提示新辅助奥希替尼具有良好的疗效和耐受性；奥希替尼新辅助治疗不良反应谱大致与此前研究报道相似，没有因不良反应导致治疗中断的患者。期待纳入更多患者的III期临床研究进一步证实新辅助奥希替尼可带来的临床获益。ADAURA中国亚组：奥希替尼辅助治疗完全切除后IB-IIIA期EGFRmNSCLC患者WangJ,etal.2022ELCC,85P.基线特征研究结果结果：II-IIIA期DFSHR=

0.16（95%CI：0.08-0.31，p<0.0001）；IB-IIIA期DFSHR=

0.18（95%CI：0.10-0.33，p<0.000）。在中国队列的所有亚组中观察到奥希替尼相对于PBO的DFS获益。奥希替尼的安全性与全球队列一致，与奥希替尼的既定安全性一致。结论：ADAURA在中国患者中的疗效和安全性数据与全球人群中的报告一致。阿美替尼辅助治疗术后EGFR突变NSCLC患者ZhangQ,etal.2022ELCC,86P.安全性CT变化研究回顾性分析了66名经病理证实的腺癌、EGFR突变阳性（外显子19缺失或L858R）、I-III期NSCLC患者。在数据截止时，所有患者均无肿瘤复发症状，25例（37.9%）患者已随访1年以上。12个月时100%患者无病存活。在多发恶性病变（磨玻璃影和<3cm）的患者中（5/66，7.6%），阿美替尼治疗后，2名患者的病灶体积缩小，其他患者大小无变化。结论：这是首个证明阿美替尼对完全切除的携带EGFR突变的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者具有初步疗效和可耐受的安全性的研究。研究仍在进行中，正在进行进一步的分析以确定长期结果。FURLONG研究：伏美替尼一线治疗EGFR突变局晚或转移性NSCLCShiY,etal.2022ELCC,1O.研究设计基线特征随机、双盲、多中心、III期临床研究（NCT03787992），涉及中国大陆55家医院分层因素：EGFR突变类型（Ex19DelvsL858R）、中枢神经系统（CNS）转移（有vs无）。主要研究终点为由独立评审委员会评估的PFS。次要研究终点包括客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DOR）、OS、反应深度（DepOR）、肿瘤进展时间（TTP）、安全性和患者报告的结局指标（PROs）。FURLONG研究：伏美替尼一线治疗EGFR突变局晚或转移性NSCLC疗效分析ShiY,etal.2022ELCC,1O.PFS和亚组分析次要终点伏美替尼治疗组中位PFS显著优于吉非替尼治疗组（20.8个月vs11.1个月，HR=0.44，95%CI0.34-0.58）。在所有预先指定的亚组中（包括EGFR突变类型和CNS转移），伏美替尼治疗组PFS均优于吉非替尼治疗组。伏美替尼治疗组DOR和TTP均显著优于吉非替尼治疗组，但ORR、DCR、DepOR在两组间差异不显著。伏美替尼长PFS优势能否转化为长OS有待后续数据的验证。FURLONG研究：伏美替尼一线治疗EGFR突变局晚或转移性NSCLC安全性ShiY,etal.2022ELCC,1O.安全性分析最常见的治疗相关不良事件安全性：3级以上治疗相关不良反应（TRAEs）的发生率分别为11%和18%，严重不良反应（SAE）发生率均为6%，治疗中断率分别为3%和2%。常见TRAEs为ALT升高、腹泻、AST升高、白细胞计数减低、口腔溃疡、中性粒细胞计数减低等。研究结论：与吉非替尼相比，伏美替尼作为EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗可显著延长患者PFS，且3级以上TRAEs发生率更低，提示伏美替尼是此类患者一线治疗药物的新选择。奥瑞替尼（SH-1028）治疗TKI经治的局部晚期或转移性EGFRT790M阳性NSCLC单臂II期试验ZhouC,etal.2022ELCC.7MO.2019年12月至2021年3月期间，中国47个地点的228名患者入组，227名患者接受了至少一剂奥瑞替尼。数据截止日期为2021年9月17日。主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点为DCR、PFS、DOR、OS和安全性。ClinicalT：NCT03823807。奥瑞替尼（SH-1028）治疗TKI经治的局部晚期或转移性EGFRT790M阳性NSCLC：疗效ZhouC,etal.2022ELCC.7MO.ORR为60.4%，DCR为92.5%。中位PFS为12.6个月，中位DoR为12.5个月，OS数据尚未成熟。奥瑞替尼（SH-1028）治疗局部晚期或转移性EGFRT790M阳性NSCLC：安全性ZhouC,etal.2022ELCC.7MO.安全性方面，药物相关不良反应发生率为83.7%，3级以上药物相关不良反应发生率和药物相关严重不良反应发生率分别为14.1%和3.5%，并发生4例（1.8%）药物相关死亡事件。研究结论：奥瑞替尼在携带EGFRT790M突变的晚期NSCLC患者中显示出潜在的临床获益和较好的耐受性。小结EGFR靶向治疗已向早期NSCLC进军NEOS研究：奥希替尼新辅助治疗EGFR突变II-III期肺腺癌，ORR为71.1%，疾病控制率（DCR）为100%，MPR为11%，

46%（13/28）的患者肿瘤病理反应≥50%ADAURA研究中国亚组：奥希替尼辅助治疗完全切除后IB-IIIA期EGFRmNSCLC，中国患者中的疗效和安全性数据与全球人群中的报告一致。回顾性研究：阿美替尼辅助治疗术后EGFR突变NSCLC患者，12个月时100%患者无病存活，2例患者的病灶体积缩小。EGFR靶向药物治疗晚期NSCLC进展FURLONG研究：伏美替尼一线治疗EGFR突变局晚或转移性NSCLC，中位PFS显著优于吉非替尼治疗组（20.8个月vs11.1个月，HR=0.44，95%CI0.34-0.58）;DOR和TTP均显著优于吉非替尼治疗组，但ORR、DCR、DepOR在两组间差异不显著。伏美替尼长PFS优势能否转化为长OS有待后续数据的验证。奥瑞替尼（SH-1028）治疗TKI经治的局部晚期或转移性EGFRT790M阳性NSCLC：ORR为60.4%，DCR为92.5%。中位PFS为12.6个月，中位DoR为12.5个月，OS数据尚未成熟。盘点2022ELCCNSCLC靶向治疗进展EGFR突变NSCLC靶向治疗进展123EGFR20ins和其他罕见突变ALK、MET、RET、ROS1、NTRK等新靶点探索韩国EGFR20insNSCLC回顾性研究：EGFR20ins

NSCLC患者的预后明显较差YoonS,etal.2022ELCC,50P.研究分析了来自3家医院2209例EGFRNSCLC患者的数据，其中常见突变患者1978例（89.5%），EGFR20ins患者53例（2.4%）。85.8%的EGFR常见突变患者接受了一线TKI治疗；EGFR20ins患者中，62.3%接受了一线含铂化疗，24.5%接受了一线TKI治疗。结果显示，EGFR20ins患者和EGFR常见突变患者的中位OS分别为16.3个月和35.4个月（aHR=2.16;

P<0.002）。由此可见，EGFR20ins

NSCLC患者的预后明显较差。欧洲真实世界研究：EGFR20ins

NSCLC患者使用新型靶向治疗药物可带来更多生存获益MountziosG,etal.2022ELCC,158P.一项欧洲真实世界研究纳入了来自8个国家31个中心的126例患者。结果显示，化疗±免疫治疗组的疾病控制率（DCR）为67.8%，奥希替尼组为59.8%，Poziotinib组为64.2%，Mobocertinib组为75%。相应的中位OS分别为12.2个月、7.9个月、9.2个月和15.9个月。与传统治疗方案相比，新型靶向治疗药物可带来更多生存获益，但和EGFR常见突变患者的生存仍有较大差距。CHRYSALIS研究更新：Amivantamab治疗EGFR20insNSCLC患者PR和SD亚组分析GirardN,etal.2022ELCC,19P.截止至2021年3月30日，在第12周还存活的患者（n=107）中，42例（39%）被评估为部分缓解（PR），52例（49%）被评估为疾病稳定（SD），13例（12%）出现疾病进展（PD）。PR患者和SD患者的中位PFS分别为12.2个月和7.0个月。PR患者中位OS未达到（NR；HR

vsPD=0.21[95%CI:0.08-0.54]），SD患者中位OS为23.0个月（HR

vsPD=0.33[95%CI:0.14-0.77]）。

可见，无论缓解深度，一旦获得疾病控制（短期获益指标）都可以从Amivantamab的治疗中获得长期生存获益。CHRYSALIS研究更新：Amivantamab治疗EGFR20insNSCLC，脑转移风险的亚组分析TrigoJ,etal.2022ELCC,20P.截至3月底，该研究中位随访时间为12.5个月，114例患者中72例出现疾病进展（PD），其中，25位患者在疾病进展后持续使用Amivantamab治疗4.2（1.0-12.5）个月。13/114名患者(11%)的仅出现颅内进展，另外4/114名患者(4%)有颅内和颅外进展；基线无脑转移的患者，在治疗过程中仅有6.6%患者出现脑转移灶。仅发生颅内进展的13例患者中，8例存在基线脑转移，中位PFS为4.5个月（1.4-16.6），而全身进展的患者中位PFS为5.5个月（0.6-24.1）。这说明无论基线是否存在脑转移，Amivantamab都可以有效控制疾病进展。这13例患者中，5例获得PR，中位PFS为13.6个月；5例SD，中位PFS为5.5个月；3例PD，中位PFS为1.4个月。颅内进展的13例患者中，6例接受了立体定向放射外科（SRS）治疗，同时继续使用Amivantamab治疗，治疗的中位持续时间为4.0个月（2.3-6.0），提示仅颅内进展的患者使用SRS治疗的同时继续使用Amivantamab治疗是可耐受的。Amivantamab治疗EGFR20ins晚期非小细胞肺癌真实世界疗效KimTM,etal.2022ELCC,35P.截至2021年10月29日，来自18个国家的210例EGFR20insNSCLC患者接受了Amivantamab治疗，中位随访时间3.7个月，中位TTD为5.2个月，和临床试验一致在有医生报告的反应数据的77名患者中，24名(31.2%)报告了部分反应(PR)，临床获益率（CBR；PR+疾病稳定和至少1次药物补给）为75.3%；在exon

20的所有插入区域均观察到反应Mobocertinib对比铂类化疗治疗EGFR20ins晚期肺癌真实世界疗效比较ChristopoulosP,etal.2022ELCC,36P.研究间接比较了Mobocertinib二线或后线治疗EGFR20insNSCLC（NCT02716116）和德国一项真实世界研究数据。真实世界研究中，43例EGFR20insNSCLC患者在含铂化疗进展后接受了TKI、化疗、免疫单药或联合化疗治疗。在加权平衡后，Mobocertinib组和真实世界研究组确认的客观缓解率（ORR）为35%vs0%,中位PFS为7.3个月vs2.5个月,中位OS为24.0vs9.8个月。结果显示，TKI、化疗、免疫单药或联合化疗等在EGFR20ins治疗中临床获益有限，新型靶向药物可能为患者带来更多的生存获益。信迪利单抗联合安罗替尼治疗EGFR罕见突变的晚期肺癌ChenK,etal.2022ELCC,21P.一项II期研究中，采用信迪利单抗联合安罗替尼治疗既往化疗和靶向治疗耐药的具有EGFR罕见突变的肺癌患者，12例具有EGFR20ins突变，9例具有EGFR其他罕见突变类型（L861Q、G719A、G709T）。结果显示，ORR为36.8%，DCR为84.2%。其中EGFR20ins和其他EGFR突变类型的患者具有相似的ORR、DCR和PFS。最常见的3级或以上治疗相关不良事件为高血压(4.8%,1/21)、免疫相关性肺炎(4.8%,1/21)和手足综合征(9.5%,2/21)。因此，信迪利单抗联合安罗替尼的使用并未导致安全问题的增加。结论：信迪利单抗和安罗替尼的组合在具有罕见EGFR突变的NSCLC患者中显示出持久的疗效和良好的耐受性。需要进一步探索以确认这种新的无化疗策略。小结由于EGFR20ins对现有TKI缺乏敏感性，对于化疗和免疫治疗反应也欠佳，EGFR20insNSCLC亟需更有效的治疗方案。Amivantamab和Mobocertinib的上市为EGFRExon20ins患者带来了新选择，CHRYSALIS数据进一步增强了使用Amivantamab治疗EGFRExon20ins转移性NSCLC的信心。其他针对EGFR20ins的疗法也正在积极探索中，期待在未来能取得更多新突破，为患者带来更多治疗选择。盘点2022ELCCNSCLC靶向治疗进展EGFR突变NSCLC靶向治疗进展123EGFR20ins和其他罕见突变ALK、MET、RET、ROS1、NTRK等新靶点探索ATLA-1L研究：布加替尼对比克唑替尼一线治疗ALK阳性肺癌疗效更新TiseoM,etal.2022ELCC,29P.ALTA-1L：3期、开放标签、随机、多中心研究(NCT02737501)与克唑替尼相比，布加替尼的PFS继续优于克唑替尼，进展或死亡风险降低52%OS在最终分析中，两组OS趋势相似这些结果支持布加替尼作为初治ALK+NSCLC的标准治疗新三代ALK抑制剂SY-3505的I期剂量递增和扩展试验ShiY,etal.2022ELCC,30P.SY-3505是一款针对ALK野生型和一代二代ALK抑制剂耐药后的靶向药物，在中国ALK阳性晚期肺癌患者的剂量递增和扩展的I期研究初步结果显示，在28例既往接受至少一种ALK抑制剂的晚期肺癌患者，64.30%（18/28）出现肿瘤缩小。结论：SY-3505在患者中具有良好的耐受性，包括以前接受过两种或多种ALKTKI治疗的患者；大多数TRAE是轻微且可逆的；在接受过一次以上第1代或第2代ALKTKI的患者中观察到初步的抗肿瘤活性赛沃替尼治疗METex14m晚期PSC／其他晚期NSCLC的II期研究LuS,etal.2022ELCC,2MO.研究设计基线特征赛沃替尼治疗METex14m晚期PSC／其他晚期NSCLC的II期研究：最终OS结果（FAS和亚组）LuS,etal.2022ELCC,2MO.研究结论：本次更新结果进一步证实了赛沃替尼在METex14m晚期NSCLC患者和各个亚组中的获益，以及可接受的安全性GEOMERTRY研究：卡马替尼治疗初治的MET突变的晚期肺癌结果更新WolfJ,etal.2022ELCC,26P.研究结论：本次更新结果进一步证实了METex14m作为NSCLC的靶向驱动基因的可行性，并且支持卡马替尼作为METex14NSCLC患者一线靶向治疗选择VISION研究：替泊替尼治疗亚洲人群MET14突变晚期肺癌YangJCH,etal.2022ELCC,25P.VISION(NCT02864992)是一项II期试验，评估替泊替尼在患有METex14跳跃（队列A和C）或MET扩增（队列B）的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性在VISION研究中，tepotinib在亚洲患者中显示出强大而持久的临床活性：─未接受过METex14的NSCLC初治亚洲患者的ORR为66.7%─既往接受过METex14跳过NSCLC治疗的亚洲患者的ORR为48.1%Tepotinib在亚洲患者中的安全性可控LIBRETTO-001研究结果更新：Selpercatinib治疗RET阳性肺癌DrilonA,etal.2022ELCC,27P.研究纳入了69例初治和247例化疗经治的晚期肺癌患者。26例基线具有脑转移，在接受Selpercatinib治疗后，颅内有效率为84.6%，颅内疗效持续时间为9.4月。TQ-B3101单药一线治疗ROS1阳性NSCLCLuS,etal.2022ELCC,8MO.研究设计基线特征多中心、单臂II期试验（NCT03972189)TQ-B3101单药一线治疗ROS1阳性NSCLCLuS,etal.2022ELCC,8MO.主要终点次要终点安全性结论：对于ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，TQ-B3101显示出良好的疗效和可控的安全性，提供了一种新的一线治疗策略。STARTRK-2子集:恩曲替尼用于中国局晚/转移性ROS1-fp

NSCLC和NTRK-fp实体瘤的患者LuS,etal.2022ELCC,111P.恩曲替尼是ROS1和TRK的CNS活性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。对3项1/2期试验（ALKA-372-001；STARTRK-1；STARTRK-2）综合分析表明，恩曲替尼对ROS1-fpNSCLC患者（ORR=67.1%）和NTRK-fp