医本药理学总论(药效学影响因素)课件

Chapter3pharmacodynamics药物效应动力学1Chapter3pharmacodynamics药物效应动Instructionalobjectives1.简述药物的治疗效果和不良反应;2.列举评价药物药效和安全性指标;3.简述亲和力、内在活性与效价及效能之间的关系;4.解释:治疗指数、激动剂、拮抗剂。2Instructionalobjectives1.简述药药物效应动力学（Pharmacodynamics）

Pharmacodynamics

studiestheeffectsofdrugsonthebody,includingactions(作用),mechanisms(机理),uses(用途)andadversereactions(不良反应)ofdrugs.3药物效应动力学（Pharmacodynamics）§1药物的基本作用Basicactionsofdrugs一、药物作用与药理效应

Actions＆pharmacologicaleffects作用（action）：药物对机体的初始作用。效应（effect）：初始作用引起的机体机能改变。阿托品（-）M-R→扩瞳(mydriasis)actioneffect4§1药物的基本作用Basicactionso兴奋（excitation）：使机体原有功能水平↑Excitation(兴奋)isanincreaseofthefunctioncausedbyadrug.抑制（inhibition）：使机体原有功能水平↓Inhibition(抑制)isadecreaseofthefunctioncausedbyadrug.5兴奋（excitation）：使机体原有功能水平↑指药物在适当剂量时只影响机体的某种功能，而对其它功能影响很小或没有影响。药物作用的选择性（selectivity）意义(significanceofselectivity)(1)药物分类依据;(2)临床选药基础Note:

选择性不同与特异性。6指药物在适当剂量时只影响机体的某种功能，而对其二、治疗效果（therapeuticeffect）1.对因治疗：消除致病因素

Etiologicaltreatmentaimstoeradicate(消除)thepathogenic(致病的)factors.2.对症治疗：改善症状

Symptomatictreatmentaimstoreduce(减轻)orimprove(改善)thesymptoms.7二、治疗效果（therapeuticeffect）1.三、不良反应（adversereaction）1.副作用（sidereaction）在治疗量产生的与治疗目的无关的作用。特点（properties）(1)治疗量产生(Occursattherapeuticdose.)(2)不严重(

Notserious)(3)与治疗作用可以互相转化

(Mayexchangewiththerapeuticeffect)(4)可预知(Canbepredicted)8三、不良反应（adversereaction）1.副作松驰平滑肌HR↑阿托品(atropine)治疗作用副作用缓解胃肠绞痛便秘心动过速心动过缓副作用治疗作用9松驰平滑肌HR↑阿托品(atropine)治疗作用副作用缓解2.毒性反应（toxicreaction）用药量过大或用药时间过长引起的危害性反应。(1)急性毒性（acutetoxicity）Acutetoxicityoccursimmediatelyandfrequentlydamages(损害)thecirculation(循环),respiratory(呼吸)andnervoussystem（神经系统）.102.毒性反应（toxicreaction）(2)慢性毒性(chronictoxicity)Chronictoxicitycommonlydamagesliver(肝),kidney(肾),bonemarrow(骨髓)andendocrine(内分泌)system.沙利度胺(反应停)海豹儿潜在毒性：致癌、致畸、致突变11(2)慢性毒性(chronictoxicity)3.后遗效应（residualeffect）血药浓度降至有效浓度以下时残存的效应。4.停药反应（withdrawalreaction）回跃反应（reboundreaction）突然停药后原有疾病加剧。123.后遗效应（residualeffect）时效曲线（time-effectcurve）TE基本疗效水平潜伏期持续期残留期13时效曲线（time-effectcurve）TE基本疗5.变态反应（allergicreaction）

过敏反应（hypersensitivereaction）(1)与剂量无关(unconcernedwithdose)(2)因药而异，因人而异

(varyfromdrugtodrugandpersontoperson)

6.特异质反应（idiosyncrasy）由于先天遗传异常所致的对某些药物高敏。145.变态反应（allergicreaction）(1)§2药物剂量与效应关系Dose-effectrelationship一、剂量（dose/dosage）（补充）极量：临床允许使用的最大剂量。即用药的份量。按药物的效应由小到大，把剂量分为几种。15§2药物剂量与效应关系Dose-effectrelati剂量作用强度最小有效量常用量（治疗量）极量最小中毒量最小致死量16剂量作用强度最小有效量常用量（治疗量）极量最小中毒量最小致死二、量效关系（dose-effectrelationship）在一定的范围内药物效应与剂量成正比。（一）量反应的量效曲线量反应（gradedresponse）:药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。如血压等。17二、量效关系（dose-effectrelationshiLogCEEC长尾S型曲线对称S型曲线100%50%Emax图3-1药物作用的量效关系曲线（A）（B）18LogCEEC长尾S型曲线对称S型曲线100%50%Ema1.反映效应的量随剂量而变化的情况2.效应可用实测值或最大效应百分数表示3.以对数剂量为横坐标时，为对称S形。4.可通过测定药物的效价强度(potency)和效能(efficacy)来评价药效。量反应量效曲线特点191.反映效应的量随剂量而变化的情况量反应量效曲线特点19曲线分析(analysisofthecurve)：LogC最小有效浓度最大效应(Emax

)（效能）半最大效应浓度(EC50)斜率较陡：药效较剧烈较平坦：药效较温和EEC50Emax20曲线分析(analysisofthecurve)：最大效应（maximaleffect,Emax）效能(efficacy)药物所能产生的最大效应。

Efficacy(效能)

referstothemaximalresponseproducedbydrug.Itdependsondrug’s

intrinsicactivity(内在活性).

21最大效应（maximaleffect,Emax）药物所能半最大效应浓度（EC50）

concentrationfor50%ofmaximaleffect引起50%最大效应的药物浓度。ThelowertheEC50,themorepotentthedrug.效价强度（potency）能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小药物作用越强。22半最大效应浓度（EC50）引起50%最大效应的药物浓度。Th

Potency

meanstherelativeconcentrationsordosesofdrugsatwhichtheequaleffectisproduced.Thelowertheconcentrationordose,thehigherthepotency.

Potencyisrelatedtotheaffinity(亲和力)ofdrug.23Potencymeanstherelati图3-2各种利尿药的效价强度和最大效应比较环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪24图3-2各种利尿药的效价强度和最大效应比较环戊噻嗪氢氯噻（二）质反应的量-效曲线质反应（quantalresponse）药理效应以阳性或阴性，全或无（all-or-none）的方式表示，如死亡或生存，惊厥或不惊厥。25（二）质反应的量-效曲线质反应（quantal质反应量效曲线特点1.表示效应的性质随剂量变化的情况，剂量由小到大，效应从无到有。2.观察各剂量组中某效应出现的百分率（频数）3.求得所测指标的中值剂量（median

dose），进行药效及安全性评价。26质反应量效曲线特点1.表示效应的性质随剂量变化的情况，26图3-3质反应的量-效曲线27图3-3质反应的量-效曲线27质反应的量-效曲线28质反应的量-效曲线28反应数%死亡数%对数剂量对数剂量半数有效量（medianeffectivedose,ED50)半数致死量（medianlethaldose,LD50)29反应数%死亡数%对数剂量对数剂量半数有效量（mediane半数有效量（medianeffectdose,ED50）引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量。ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.30半数有效量（medianeffectdose,ED50半数致死量（medianlethaldose,LD50）引起50%实验动物死亡的药物剂量。LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.31半数致死量（medianlethaldose,LD50

LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactone,the

therapeuticindex

shouldbeconsidered.A药LD50400mgB药200mgED50200mg50mgTI2432LD50istheindextome治疗指数（therapeuticindex,TI）TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.TI＝LD50ED50﹥3药物的半数致死量与半数有效量的比值。33治疗指数（therapeuticindex,TI）ED50LD50对数剂量效应A药ED曲线A药LD曲线B药ED曲线B药LD曲线A药与B药的TI相等。但是否同样安全呢？34ED50LD50对数剂量效应A药ED曲线A药LD曲线B药ED结论：TI评价药物安全性不完全可靠对数剂量A药ED曲线效应A药LD曲线35结论：TI评价药物安全性不完全可靠对数剂量A药ED曲线效应可靠安全系数（certainsafetyfactor,CSF)CSF=LD1/ED99

>1安全范围(marginofsafety)ED95~LD5之间的距离36可靠安全系数（certainsafetyfactor,C图3-4药物效应和毒性的量效曲线37图3-4药物效应和毒性的量效曲线37(三)量效曲线的意义

SignificanceofD-Ecurve

1.评价药效

半数有效量（ED50）

效能（efficacy）

效价强度（potency）2.评价药物的安全性治疗指数（therapeuticindex,TI）可靠安全系数（certainsafetyfactor,CSF）

安全范围(marginofsafety)38(三)量效曲线的意义SignificanceofD-§3药物作用机理Mechanismofdrugaction一、非特异性作用机理

Non-specificmechanism1.理化性质的改变：抗酸药脱水药2.影响机体的代谢：铁剂3.通过脂溶性影响神经细胞膜功能：全麻药4.消毒防腐39§3药物作用机理Mechanismofdrug二、特异性作用机理Specificmechanism1.影响酶的活性Interferewithactivitiesofenzymes

2.影响离子通道

Interferewithionchannels

3.影响核酸代谢

Interferewithmetabolismofnucleicacid

4.作用于受体

Actonreceptors40二、特异性作用机理Specificmechanis三、药物与受体drug＆receptor(一)受体的概念和特性受体（receptor）是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能与特异性配体结合，并产生效应。41三、药物与受体drug＆receptor(一Areceptorisaspecificproteinmoleculethatisusuallylocatedinthecellmembrane.Endogenous（内源性的）orexogenous（外源性的）ligands（配体）bindtothereceptors,therebycausingactivation（激活）orinactivation（失活）ofthecellandasubsequentcellularresponse.42Areceptorisaspecifi配体（ligands）内源性配体(endogenousligands)神经递质(neurotransmitters)激素（hormones）自体活性物质（autacoids）外源性配体（exogenousligands）

药物（drug）43配体（ligands）内源性配体(endogenous

Neurotransmitters

arechemicalsthat,afterreleasedfromnerveterminals,canbindtopre-orpostsynapticreceptors.

Hormones

arechemicalsthat,afterreleasedintothebloodstreamfromspecializedcells,canactatneighbouringordistantcells.NA（去甲肾上腺素）Adr（肾上腺素）

44Neurotransmittersareche受体特性（characteristics）灵敏性（sensitivity）:剂量小特异性（specificity）：结构要求高饱和性（saturability）：数目有限可逆性（reversibility）：结合后可解离多样性（multiple-variation）：分布不同，效应不同45受体特性（characteristics）灵敏性（sensi(二)受体与药物相互作用Drug-receptorinteractions药物与受体结合并产生效应需要二个条件：(1)亲和力（affinity）(2)内在活性（intrinsicactivity,α）1.亲和力（affinity）药物与受体结合的能力。亲和力与效价强度成正比。P2946(二)受体与药物相互作用Drug-receptorintD＋RDR-----→Ek1k2根据受体占领学说（occupationtheory），药物与受体的相互作用可用以下公式表示：平衡时的解离常数为KDKD＝k2k1＝〔D〕〔R〕〔DR〕当全部受体被占领时，效应达最大值Emax，KD

＝〔D〕当50%受体与药物结合时:47D＋RDR-----→Ek1k2根据受体占领学KD:表示药物与受体的亲和力。引起最大效应的一半时（即50%受体被占领）所需的药物剂量，单位为摩尔

。KD越大，药物与受体的亲和力越小。ThehighertheKD,thelowertheaffinity.KD与亲和力成反比。48KD:表示药物与受体的亲和力。KD越大，药物与受体的亲和力CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKDKD亲和力x﹥y﹥zKDz﹥y﹥x10-310-210-149CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKD亲和力指数（pD2）(affinityindex

)pD2＝－lgKDInthisway,KDcanbeexpressedwithoutusingmolunits.pD2andaffinityareindirectratio(呈正比).在量效曲线上，亲和力指数是产生50%最大效应所对应的浓度的负对数。即KD的负对数，其值与亲和力成正比。50亲和力指数（pD2）(affinityindex)pD-lgCE(%)pD25010051-lgCE(%)pD250100512.内在活性（intrinsicactivity）药物与受体结合后激动受体的能力。内在活性与药物的效能成正比。常用α表示，0≤α≤1。当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小。P30522.内在活性（intrinsicactivity）-lgCE(%)pD2abc亲和力a＝b=c内在活性a﹥b﹥cP31图3-553-lgCE(%)pD2abc亲和力a＝b=c内在活性a﹥-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z亲和力x﹥y﹥z内在活性x=y=z54-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z亲CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKDKD10-310-210-1-3-2-1

lgC321

-lgCpD2x=3pD2y=2pD2z=155CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKD四、作用于受体的药物分类Classificationofdrugsactingonthereceptor（一）激动药（agonist）完全激动药（fullagonist）具有高亲和力和高内在活性（α＝1）Fullagonistshavehighaffinityandhighefficacy（i.e.=1）.Theyareabletoproduceamaximalresponsewhentheyoccupyonlyasmallpercentageofthereceptors.56四、作用于受体的药物分类Classificationof部分激动药（partialagonist）具有高亲和力和较低的内在活性（0﹤α﹤1）。

Partialagonists

havehighaffinityandlowerintrinsicactivity(0﹤α﹤1

).Theycannotbringaboutthesamemaximalresponseasfullagonists,eveniftheiraffinityforthereceptoristhesame.57部分激动药（partialagonist）具有高亲和力和较(二)拮抗药（antagonist）具有较强的亲和力而无内在活性(α=0)的药物。Antagonistsbindtoreceptorsbutdonotactivatethem.However,becauseantagonistsoccupythereceptor,theypreventagonistsfrombindingandthereforeblocktheiraction.Twotypesofantagonistexist,competitiveandnon-competitive.58(二)拮抗药（antagonist）具有较强竞争性拮抗药（competitiveantagonist）特点（properties）1.与激动剂可逆性竞争同一受体;2.降低激动药与受体的亲和力，但不降低内在活性;3.产生何种效应取决于两者浓度;4.使激动剂的量效曲线平行右移，但Emax不变;5.可用拮抗参数（pA2）表示其作用强度。59竞争性拮抗药（competitiveantagonist）10mg20mg拮抗剂0.1molpA2=-log0.1拮抗参数（pA2）激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。pA2越大，拮抗作用越强。=16010mg20mg拮抗剂pA2=-log0.1拮抗参非竞争性拮抗药（non-competitiveantagonist）特点（properties）与激动剂作用于不同受体(或作用于同一受体，但不可逆结合);2.使激动药的亲和力与内在活性均;3.使激动剂的量效曲线右移，Emax↓。61非竞争性拮抗药特点（properties）与激动剂作用于不同ELogCAA+BEALogCA+CCompetitiveantagonistnon-competitiveantagonist62ELogCAA+BEALogCA+CCompetitiv五、受体类型Typesofreceptors1.G蛋白耦联受体（Gprotein-coupledreceptor）2.配体门控离子通道受体（ligand-gatedionchannel）3.酪氨酸激酶受体4.细胞内受体5.其他酶类受体63五、受体类型Typesofreceptors1.六、细胞内信号转导第一信使（firstmessenger）多肽类激素、神经递质、细胞因子等细胞外信使物质第一信使→细胞膜R→细胞生物学特性改变（酶、离子通道）→调节细胞功能。64六、细胞内信号转导第一信使（firstmessenge第二信使（secondmessenger）cAMPcGMP肌醇磷脂钙离子第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。效应器信息增强、分化、整合第二信使传递效应参与胞浆内信号转导65第二信使（secondmessenger）cAMP第三信使（thirdmessengers）生长因子转化因子负责细胞核内外信息传递的物质。参与基因调控、细胞增殖与分化及肿瘤的形成。66第三信使（thirdmessengers）生长因子七、受体的调节Regulationofreceptor受体脱敏（receptordesensitization）长期使用激动药后R的敏感性↓下调（down-regulation）：R密度↓受体增敏（receptorhypersensitization）长期使用拮抗药后R的敏感性↑上调（up-regulation）：R密度↑67七、受体的调节RegulationofreceptoChapter4影响药物效应的因素Factorsaffectingtheeffectsofdrugs68Chapter4影响药物效应的因素FactorsafInstructionalobjectives1.从药动学或药效学角度简述药物相互作用。2.解释:耐受性、耐药性、依赖性。69Instructionalobjectives1.从药动§1药物因素一、药物制剂和给药途径70§1药物因素一、药物制剂和给药途径70二、药物相互作用（druginteraction）药物相互作用体外相互作用：配伍禁忌体内相互作用药效学：协同、拮抗药动学吸收分布代谢排泄71二、药物相互作用（druginteraction）药物体外§2机体因素1.年龄(age)小儿：发育不全：肝、肾、CNS、BBB老人：（1）机能↓，易蓄积中毒；（2）对药物的耐受性差；（3）用药种类多；（4）对药物的依从性差。72§2机体因素1.年龄(age)722.性别与体重(gender

&weightofbody)体重轻：血容少，血浓较高血浆蛋白少，结合药物少女性：月经期、妊娠期、哺乳期3.遗传因素(geneticfactors)药物反应的个体差异和种族差异性4.特异质反应(idiosyncrasy)5.疾病状态(diseasecondition)732.性别与体重(gender&weightof6.心理因素-安慰剂效应

（psychologicfactors:placeboeffect）新世纪医生：不但要看病，还要研究人。21世纪的医学模式由“生物－心理－社会－环境”多方面构成，医生不但要关注人们的躯体健康，还要关注心理健康。医学教育必须包含生物医学、行为科学和社会科学内容，要培养医学生的决策技能、批评精神、交际能力和医学伦理等全面素质。746.心理因素-安慰剂效应新世纪医生：不但要看病，还要研究人7.长期用药引起的机体反应性变化耐受性（tolerance）机体与药物反复接触后对药物的敏感性降低，使药效减弱或消失。耐药性（resistance）病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低。757.长期用药引起的机体反应性变化耐受性（toleranc习惯性：精神依赖性（主观依赖性）

（psychologicaldependence)成瘾性：躯体依赖性（客观依赖性）

（physicaldependence）

戒断症状(withdrawalsymptoms)76习惯性：精神依赖性（主观依赖性）成瘾性：躯体依赖性（客观依赖名词解释：sidereaction2.therapeuticindex3.agonist:fullagonist,partialagonist4.antagonist:competitive,non-competitive5.tolerance6.resistance77名词解释：sidereaction77药效学药物的基本作用作用与效应治疗效果与不良反应药物的量效关系量反应量效曲线质反应量效曲线量效曲线的意义药物的作用机理特异性、非特异性药物与受体亲和力、内在活性激动剂、拮抗剂78药效学药物的基本作用作用与效应药物的量效关系量反应量效曲线药药动学药物跨膜转运脂溶扩散主动转运体内过程吸收首关消除F分布竞争蛋白结合Vd代谢肝药酶诱导或抑制排泄竞争分泌通道CLT1/2一级零级79药动学药物跨膜转运脂溶扩散主动转运体内过程吸收首关消除F分布某药物消除规律如下：50㎎25㎎12.5㎎8h该药的消除动力学类型是（），有以下三个特点（）、（）、（）。8h80某药物消除规律如下：50㎎25㎎12.5㎎8h该药某药物消除规律如下：320㎎280㎎240㎎8h该药的消除动力学类型是（），有以下三个特点（）、（）、（）。8h81某药物消除规律如下：320㎎280㎎240㎎8h该药弱酸性药物与抗酸药物同服时，比单用该药物：A.在胃中解离增多，自胃吸收增多B.在胃中解离减少，自胃吸收增多C.在胃中解离减少，自胃吸收减少D.在胃中解离增多，自胃吸收减少E.无变化82弱酸性药物与抗酸药物同服时，比单用该药物：82用药的时间间隔主要取决于（）A．药物的吸收速率B．药物的分布速率C．药物的排泄速率D．药物的消除速率E．药物与血浆蛋白的结合率83用药的时间间隔主要取决于（）83Chapter3pharmacodynamics药物效应动力学84Chapter3pharmacodynamics药物效应动Instructionalobjectives1.简述药物的治疗效果和不良反应;2.列举评价药物药效和安全性指标;3.简述亲和力、内在活性与效价及效能之间的关系;4.解释:治疗指数、激动剂、拮抗剂。85Instructionalobjectives1.简述药药物效应动力学（Pharmacodynamics）

Pharmacodynamics

studiestheeffectsofdrugsonthebody,includingactions(作用),mechanisms(机理),uses(用途)andadversereactions(不良反应)ofdrugs.86药物效应动力学（Pharmacodynamics）§1药物的基本作用Basicactionsofdrugs一、药物作用与药理效应

Actions＆pharmacologicaleffects作用（action）：药物对机体的初始作用。效应（effect）：初始作用引起的机体机能改变。阿托品（-）M-R→扩瞳(mydriasis)actioneffect87§1药物的基本作用Basicactionso兴奋（excitation）：使机体原有功能水平↑Excitation(兴奋)isanincreaseofthefunctioncausedbyadrug.抑制（inhibition）：使机体原有功能水平↓Inhibition(抑制)isadecreaseofthefunctioncausedbyadrug.88兴奋（excitation）：使机体原有功能水平↑指药物在适当剂量时只影响机体的某种功能，而对其它功能影响很小或没有影响。药物作用的选择性（selectivity）意义(significanceofselectivity)(1)药物分类依据;(2)临床选药基础Note:

选择性不同与特异性。89指药物在适当剂量时只影响机体的某种功能，而对其二、治疗效果（therapeuticeffect）1.对因治疗：消除致病因素

Etiologicaltreatmentaimstoeradicate(消除)thepathogenic(致病的)factors.2.对症治疗：改善症状

Symptomatictreatmentaimstoreduce(减轻)orimprove(改善)thesymptoms.90二、治疗效果（therapeuticeffect）1.三、不良反应（adversereaction）1.副作用（sidereaction）在治疗量产生的与治疗目的无关的作用。特点（properties）(1)治疗量产生(Occursattherapeuticdose.)(2)不严重(

Notserious)(3)与治疗作用可以互相转化

(Mayexchangewiththerapeuticeffect)(4)可预知(Canbepredicted)91三、不良反应（adversereaction）1.副作松驰平滑肌HR↑阿托品(atropine)治疗作用副作用缓解胃肠绞痛便秘心动过速心动过缓副作用治疗作用92松驰平滑肌HR↑阿托品(atropine)治疗作用副作用缓解2.毒性反应（toxicreaction）用药量过大或用药时间过长引起的危害性反应。(1)急性毒性（acutetoxicity）Acutetoxicityoccursimmediatelyandfrequentlydamages(损害)thecirculation(循环),respiratory(呼吸)andnervoussystem（神经系统）.932.毒性反应（toxicreaction）(2)慢性毒性(chronictoxicity)Chronictoxicitycommonlydamagesliver(肝),kidney(肾),bonemarrow(骨髓)andendocrine(内分泌)system.沙利度胺(反应停)海豹儿潜在毒性：致癌、致畸、致突变94(2)慢性毒性(chronictoxicity)3.后遗效应（residualeffect）血药浓度降至有效浓度以下时残存的效应。4.停药反应（withdrawalreaction）回跃反应（reboundreaction）突然停药后原有疾病加剧。953.后遗效应（residualeffect）时效曲线（time-effectcurve）TE基本疗效水平潜伏期持续期残留期96时效曲线（time-effectcurve）TE基本疗5.变态反应（allergicreaction）

过敏反应（hypersensitivereaction）(1)与剂量无关(unconcernedwithdose)(2)因药而异，因人而异

(varyfromdrugtodrugandpersontoperson)

6.特异质反应（idiosyncrasy）由于先天遗传异常所致的对某些药物高敏。975.变态反应（allergicreaction）(1)§2药物剂量与效应关系Dose-effectrelationship一、剂量（dose/dosage）（补充）极量：临床允许使用的最大剂量。即用药的份量。按药物的效应由小到大，把剂量分为几种。98§2药物剂量与效应关系Dose-effectrelati剂量作用强度最小有效量常用量（治疗量）极量最小中毒量最小致死量99剂量作用强度最小有效量常用量（治疗量）极量最小中毒量最小致死二、量效关系（dose-effectrelationship）在一定的范围内药物效应与剂量成正比。（一）量反应的量效曲线量反应（gradedresponse）:药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。如血压等。100二、量效关系（dose-effectrelationshiLogCEEC长尾S型曲线对称S型曲线100%50%Emax图3-1药物作用的量效关系曲线（A）（B）101LogCEEC长尾S型曲线对称S型曲线100%50%Ema1.反映效应的量随剂量而变化的情况2.效应可用实测值或最大效应百分数表示3.以对数剂量为横坐标时，为对称S形。4.可通过测定药物的效价强度(potency)和效能(efficacy)来评价药效。量反应量效曲线特点1021.反映效应的量随剂量而变化的情况量反应量效曲线特点19曲线分析(analysisofthecurve)：LogC最小有效浓度最大效应(Emax

)（效能）半最大效应浓度(EC50)斜率较陡：药效较剧烈较平坦：药效较温和EEC50Emax103曲线分析(analysisofthecurve)：最大效应（maximaleffect,Emax）效能(efficacy)药物所能产生的最大效应。

Efficacy(效能)

referstothemaximalresponseproducedbydrug.Itdependsondrug’s

intrinsicactivity(内在活性).

104最大效应（maximaleffect,Emax）药物所能半最大效应浓度（EC50）

concentrationfor50%ofmaximaleffect引起50%最大效应的药物浓度。ThelowertheEC50,themorepotentthedrug.效价强度（potency）能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小药物作用越强。105半最大效应浓度（EC50）引起50%最大效应的药物浓度。Th

Potency

meanstherelativeconcentrationsordosesofdrugsatwhichtheequaleffectisproduced.Thelowertheconcentrationordose,thehigherthepotency.

Potencyisrelatedtotheaffinity(亲和力)ofdrug.106Potencymeanstherelati图3-2各种利尿药的效价强度和最大效应比较环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪107图3-2各种利尿药的效价强度和最大效应比较环戊噻嗪氢氯噻（二）质反应的量-效曲线质反应（quantalresponse）药理效应以阳性或阴性，全或无（all-or-none）的方式表示，如死亡或生存，惊厥或不惊厥。108（二）质反应的量-效曲线质反应（quantal质反应量效曲线特点1.表示效应的性质随剂量变化的情况，剂量由小到大，效应从无到有。2.观察各剂量组中某效应出现的百分率（频数）3.求得所测指标的中值剂量（median

dose），进行药效及安全性评价。109质反应量效曲线特点1.表示效应的性质随剂量变化的情况，26图3-3质反应的量-效曲线110图3-3质反应的量-效曲线27质反应的量-效曲线111质反应的量-效曲线28反应数%死亡数%对数剂量对数剂量半数有效量（medianeffectivedose,ED50)半数致死量（medianlethaldose,LD50)112反应数%死亡数%对数剂量对数剂量半数有效量（mediane半数有效量（medianeffectdose,ED50）引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量。ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.113半数有效量（medianeffectdose,ED50半数致死量（medianlethaldose,LD50）引起50%实验动物死亡的药物剂量。LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.114半数致死量（medianlethaldose,LD50

LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactone,the

therapeuticindex

shouldbeconsidered.A药LD50400mgB药200mgED50200mg50mgTI24115LD50istheindextome治疗指数（therapeuticindex,TI）TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.TI＝LD50ED50﹥3药物的半数致死量与半数有效量的比值。116治疗指数（therapeuticindex,TI）ED50LD50对数剂量效应A药ED曲线A药LD曲线B药ED曲线B药LD曲线A药与B药的TI相等。但是否同样安全呢？117ED50LD50对数剂量效应A药ED曲线A药LD曲线B药ED结论：TI评价药物安全性不完全可靠对数剂量A药ED曲线效应A药LD曲线118结论：TI评价药物安全性不完全可靠对数剂量A药ED曲线效应可靠安全系数（certainsafetyfactor,CSF)CSF=LD1/ED99

>1安全范围(marginofsafety)ED95~LD5之间的距离119可靠安全系数（certainsafetyfactor,C图3-4药物效应和毒性的量效曲线120图3-4药物效应和毒性的量效曲线37(三)量效曲线的意义

SignificanceofD-Ecurve

1.评价药效

半数有效量（ED50）

效能（efficacy）

效价强度（potency）2.评价药物的安全性治疗指数（therapeuticindex,TI）可靠安全系数（certainsafetyfactor,CSF）

安全范围(marginofsafety)121(三)量效曲线的意义SignificanceofD-§3药物作用机理Mechanismofdrugaction一、非特异性作用机理

Non-specificmechanism1.理化性质的改变：抗酸药脱水药2.影响机体的代谢：铁剂3.通过脂溶性影响神经细胞膜功能：全麻药4.消毒防腐122§3药物作用机理Mechanismofdrug二、特异性作用机理Specificmechanism1.影响酶的活性Interferewithactivitiesofenzymes

2.影响离子通道

Interferewithionchannels

3.影响核酸代谢

Interferewithmetabolismofnucleicacid

4.作用于受体

Actonreceptors123二、特异性作用机理Specificmechanis三、药物与受体drug＆receptor(一)受体的概念和特性受体（receptor）是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能与特异性配体结合，并产生效应。124三、药物与受体drug＆receptor(一Areceptorisaspecificproteinmoleculethatisusuallylocatedinthecellmembrane.Endogenous（内源性的）orexogenous（外源性的）ligands（配体）bindtothereceptors,therebycausingactivation（激活）orinactivation（失活）ofthecellandasubsequentcellularresponse.125Areceptorisaspecifi配体（ligands）内源性配体(endogenousligands)神经递质(neurotransmitters)激素（hormones）自体活性物质（autacoids）外源性配体（exogenousligands）

药物（drug）126配体（ligands）内源性配体(endogenous

Neurotransmitters

arechemicalsthat,afterreleasedfromnerveterminals,canbindtopre-orpostsynapticreceptors.

Hormones

arechemicalsthat,afterreleasedintothebloodstreamfromspecializedcells,canactatneighbouringordistantcells.NA（去甲肾上腺素）Adr（肾上腺素）

127Neurotransmittersareche受体特性（characteristics）灵敏性（sensitivity）:剂量小特异性（specificity）：结构要求高饱和性（saturability）：数目有限可逆性（reversibility）：结合后可解离多样性（multiple-variation）：分布不同，效应不同128受体特性（characteristics）灵敏性（sensi(二)受体与药物相互作用Drug-receptorinteractions药物与受体结合并产生效应需要二个条件：(1)亲和力（affinity）(2)内在活性（intrinsicactivity,α）1.亲和力（affinity）药物与受体结合的能力。亲和力与效价强度成正比。P29129(二)受体与药物相互作用Drug-receptorintD＋RDR-----→Ek1k2根据受体占领学说（occupationtheory），药物与受体的相互作用可用以下公式表示：平衡时的解离常数为KDKD＝k2k1＝〔D〕〔R〕〔DR〕当全部受体被占领时，效应达最大值Emax，KD

＝〔D〕当50%受体与药物结合时:130D＋RDR-----→Ek1k2根据受体占领学KD:表示药物与受体的亲和力。引起最大效应的一半时（即50%受体被占领）所需的药物剂量，单位为摩尔

。KD越大，药物与受体的亲和力越小。ThehighertheKD,thelowertheaffinity.KD与亲和力成反比。131KD:表示药物与受体的亲和力。KD越大，药物与受体的亲和力CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKDKD亲和力x﹥y﹥zKDz﹥y﹥x10-310-210-1132CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKD亲和力指数（pD2）(affinityindex

)pD2＝－lgKDInthisway,KDcanbeexpressedwithoutusingmolunits.pD2andaffinityareindirectratio(呈正比).在量效曲线上，亲和力指数是产生50%最大效应所对应的浓度的负对数。即KD的负对数，其值与亲和力成正比。133亲和力指数（pD2）(affinityindex)pD-lgCE(%)pD250100134-lgCE(%)pD250100512.内在活性（intrinsicactivity）药物与受体结合后激动受体的能力。内在活性与药物的效能成正比。常用α表示，0≤α≤1。当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小。P301352.内在活性（intrinsicactivity）-lgCE(%)pD2abc亲和力a＝b=c内在活性a﹥b﹥cP31图3-5136-lgCE(%)pD2abc亲和力a＝b=c内在活性a﹥-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z亲和力x﹥y﹥z内在活性x=y=z137-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z亲CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKDKD10-310-210-1-3-2-1

lgC321

-lgCpD2x=3pD2y=2pD2z=1138CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKD四、作用于受体的药物分类Classificationofdrugsactingonthereceptor（一）激动药（agonist）完全激动药（fullagonist）具有高亲和力和高内在活性（α＝1）Fullagonistshavehighaffinityandhighefficacy（i.e.=1）.Theyareabletoproduceamaximalresponsewhentheyoccupyonlyasmallpercentageofthereceptors.139四、作用于受体的药物分类Classificationof部分激动药（partialagonist）具有高亲和力和较低的内在活性（0﹤α﹤1）。

Partialagonists

havehighaffinityandlowerintrinsicactivity(0﹤α﹤1

).Theycannotbringaboutthesamemaximalresponseasfullagonists,eveniftheiraffinityforthereceptoristhesame.140部分激动药（partialagonist）具有高亲和力和较(二)拮抗药（antagonist）具有较强的亲和力而无内在活性(α=0)的药物。Antagonistsbindtoreceptorsbutdonotactivatethem.However,becauseantagonistsoccupythereceptor,theypreventagonistsfrombindingandthereforeblocktheiraction.Twotypesofantagonistexist,competitiveandnon-competitive.141(二)拮抗药（antagonist）具有较强竞争性拮抗药（competitiveantagonist）特点（properties）1.与激动剂可逆性竞争同一受体;2.降低激动药与受体的亲和力，但不降低内在活性;3.产生何种效应取决于两者浓度;4.使激动剂的量效曲线平行右移，但Emax不变;5.可用拮抗参数（pA2）表示其作用强度。142竞争性拮抗药（competitiveantagonist）10mg20mg拮抗剂0.1molpA2=-log0.1拮抗参数（pA2）激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。pA2越大，拮抗作用越强。=114310mg20mg拮抗剂pA2=-log0.1拮抗参非竞争性拮抗药（non-competitiveantagonist）特点（properties）与激动剂作用于不同受体(或作用于同一受体，但不可逆结合);2.使激动药的亲和力与内在活性均;3.使激动剂的量效曲线右移，Emax↓。144非竞争性拮抗药特点（properties）与激动剂作用于不同ELogCAA+BEALogCA+CCompetitiveantagonistnon-competitiveantagonist145ELogCAA+BEALogCA+CCompetitiv五、受体类型Typesofreceptors1.G蛋白耦联受体（Gprotein-coupledreceptor）2.配体门控离子通道受体（ligand-gatedionchannel）3.酪氨酸激酶受体4.细胞内受体5.其他酶类受体146五、受体类型Typesofreceptors1.六、细胞内信号转导第一信使（firstmessenger）多肽类激素、神经递质、细胞因子等细胞外信使物质第一信使→细胞膜R→细胞生物学特性改变（酶、离子通道）→调节细胞功能。147六、细胞内信号转导第一信使（firstmessenge第二信使（secondmessenger）cAMPcGMP肌醇磷脂钙离子