生物制品概述及管理

生物制品的管理中国药品生物制品检定所

主要内容

一、生物制品定义二、生物制品种类三、生物制品生产工艺流程四、生物制品的基本属性和特点五、我国生物制品的生产概况六、我国生物制品的检验七、我国生物制品的管理一、生物制品定义

生物制品(BiologicalProducts)是以微生物、细胞、动物和人源组织和液体等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于疾病预防、治疗和诊断的药品。二、生物制品分类

按生物制品的组成和性质可分为:疫苗（Vaccines）抗毒素及免疫血清(AntitoxinandAntisera)血液制品（BloodProducts）细胞因子和重组DNA产品（CytokinesandRecombinantDNAProducts）诊断制品(DiagnosticReagents)其他制品细菌类疫苗

由细菌、螺旋体或其衍生物制备而成，包括：减毒活疫苗：卡介苗、人用炭疽和人用鼠疫疫苗等灭活疫苗：霍乱菌体疫苗、钩端螺旋体疫苗等亚单位疫苗：脑膜炎球菌多糖疫苗、伤寒Vi多糖疫苗等类毒素：白喉类毒素、破伤风类毒素等重组DNA疫苗：重组疟疾疫苗、重组幽门螺杆菌疫苗等病毒类疫苗

由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制备而成，包括：减毒活疫苗：乙型脑炎减毒疫苗、麻疹疫苗、风疹疫苗、OPV等灭活疫苗：乙型脑炎灭活疫苗、出血热疫苗、狂犬疫苗等亚单位疫苗：重组乙肝疫苗等重组DNA疫苗：重组乙肝疫苗等联合疫苗

由两种或两种以上疫苗抗原原液配制而成的具有多种免疫原性的疫苗。例如：吸附百白破联合疫苗麻风腮三联疫苗

抗毒素及免疫血清

——由特定抗原免疫的动物血清而制备

主要产品：白喉抗毒素破伤风抗毒素抗狂犬病血清等血液制品

——由健康人的血浆或特异免疫人血浆分离、提纯或由重组技术制成的血浆蛋白组分或血细胞组分制品。主要产品：人血白蛋白人免疫球蛋白人凝血因子等

细胞因子和重组DNA产品

——由健康人血细胞增值、分离、提纯或由重组技术制成的多肽类或蛋白类制剂。主要产品：干扰素(IFN)

白细胞介素(IL)

集落刺激因子(CSF)

红细胞生成素(EPO)等

诊断制品

体外诊断制品

——由特定抗原、抗体或有关生物物质制成的用于体外诊断疾病的试剂或试剂盒，如伤寒、副伤寒等细菌的诊断菌液，沙门氏菌属诊断血清，HBsAg诊断试剂盒等。体内诊断制品

——由抗原制成的用于体内诊断疾病的试剂，如卡介苗纯蛋白衍生物（BCG-PPD）、锡克试剂毒素、标记的单克隆抗体等。

其他制品

由有关生物材料或特定方法制成的，上述5类产品以外的生物制品，如变态反应原、微生态制剂、重组DNA产品、基因治疗产品、单克隆抗体制剂、某些细胞治疗制剂等。生物制品按用途分类

预防类生物制品

疫苗、类毒素、被动免疫制剂诊断类生物制品免疫学诊断试剂、基因诊断试剂、生化试剂治疗类生物制品血液制剂、细胞因子制剂、酶和激素、

特异性抗体、非特异性免疫治疗制剂、基因及细胞治疗制品等

预防类生物制品减毒活疫苗与灭活疫苗的比较减毒活疫苗灭活疫苗优点注射一次即可有效接种后似自然感染，形成完整免疫在一定范围内疫苗病毒可排斥野毒可多种抗原混合制成多价疫苗抗原性稳定经过灭活处理不会污染其它病原可提纯抗原，加入佐剂增加免疫效果缺点抗原不稳定，灭活即失效易污染其它病原一般需注射2~3次才明显有效一般仅产生体液免疫抗原要求量大，制造工艺较繁琐三、生物制品生产工艺流程

（疫苗）

工程菌或细胞构建（基因工程疫苗）菌毒种培养培养物收获检定灭活（物理、化学）纯化稀释配制分装细胞破碎目的蛋白提取毒素收获脱毒精制（除去非特异蛋白质）（类毒素）（灭活疫苗）（基因工程疫苗）检定（减毒活疫苗）三、生物制品生产工艺流程（血液制品【低温乙醇法】）粗洗精洗灭菌除热原血浆血浆合并低温乙醇法内包装材料病毒灭活超滤浓缩除菌过滤分装包装入库内包装材料三、生物制品生产工艺流程（重组产品）内包装材料粗洗精洗灭菌除热原菌种接种扩大培养发酵粗纯精纯除菌过滤原核表达细胞种子细胞复苏扩大培养大罐培养粗纯精纯除菌过滤真核表达原液配制及除菌过滤分装包装原液入库四、生物制品的基本属性和特点（一）

其起始材料均为生物活性物质；生物制品生产加工全过程是生物学过程，是无菌操作过程；有些生物制品的生产过程是有毒或有菌的过程;生物制品多为蛋白质或多肽类物质，分子量较大，并具有复杂的分子结构,较不稳定，易失活，易被微生物污染，易被酶解破坏。其质量控制和质量检定是采用生物学分析方法，其效价或生物活性检定有其变异性；生物制品原材料、中间品、成品、运输、贮存、甚至使用保持在“冷链”系统中；特别是预防制品使用对象不是病人，而是健康人群；生物制品的质量控制实行生产全过程监控;

四、生物制品的基本属性和特点（二）

五、我国生物制品的生产概况（一）生物制品近300种，生产企业350多家；每年生产、使用的各类预防制品8—9亿人份；近20多年，生物制品工艺和生产条件不断改进，制品不断更新换代，质量标准已达到WHO规程要求；在现有的生产制品品种，有30—40%是1985年以来经过新制品审评批准上市的新生物制品。我国创新的生物制品乙肝疫苗

我国研制出重组CHO细胞和牛痘苗病毒表达的基因工程乙肝疫苗；乙型脑炎减毒活疫苗一针接种后中和抗体阳转率94.7--100%，免疫持久性5年以上；甲型肝炎减毒活疫苗抗-HAV阳转率在80%以上；五、我国生物制品的生产概况（二）我国创新的生物制品流行性出血热单价和双价疫苗也是国内首创；麻疹减毒活疫苗在1965年研制成功，是与国际上同期研制出来，该疫苗进行20多年免疫持久性观察；五、我国生物制品的生产概况（三）六、我国生物制品检验承担检验的机构中国药品生物制品检定所口岸药品检验所国家授权的七个省级药品检验所检验依据《中国药典》三部《中国生物制品规程》2000年版进口注册标准企业注册标准六、我国生物制品检验（续）检验类型法定检验注册检验监督检验批签发批批检委托检验非法定检验合同检验六、我国生物制品检验（续）检验用标准物质国际标准参比物质国家标准参比物质检验方法－活性、效价测定动物法细胞法

生物制品属于药品，其管理遵循药品管理法规生物制品有其特殊性，其管理有不同之处《药品管理法》第四十一条《药品管理法实施条例》第三十九条《药品注册管理办法》第一百五十一条《药品生产质量管理规范》生物制品附录

WHO疫苗管理六项职能

七、生物制品的国家管理（一）

1.一整套有关疫苗和生物制品审批程序和审批标准的法规文件2.审批结论应以临床试验数据为依据3.对疫苗和生物制品的出厂销售实行国家批签发制度4.应有对制品进行质量评价的实验室设施5.对企业实施GMP的状况进行定期检查6.对其有效性和不良反应进行上市后监测七、生物制品的国家管理（二）（WHO疫苗管理六项职能）

生物制品批签发是一项重要的科学的生物制品管理制度,是指国家质控当局对疫苗或其他生物制品，每批出厂销售前或进口时实行强制性资料审查、实验室检验后决定是否签发上市的管理制度。七、生物制品的国家管理（三）（批签发）七、生物制品的国家管理（四）（批签发）法律依据

《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《疫苗流通及预防接种管理条例》《生物制品批签发管理办法》《关于开展生物制品批签发工作相关事宜的通知》《关于进一步开展生物制品批签发工作的通知》

目前我国实施批签发的品种

人预防用疫苗：37种人血白蛋白血