生物统计及数据管理培训班课件--cnfinal

随机对照临床试验（RCT）的关键因素Mario

Chen/Kenneth

SchulzRCT的关键方法学因素随机化避免受试者入选后再排除及相关处理设盲生成分配序列总样本量为10时，快速生成分配序列。两个组的分配比为1:1–

分配至A组或B组的几率均为50%序列诸如：AAABABABBA序列生成时间短于30秒A.Bradford

Hill关于“随机化”的早期探索“通常情况下，交替分配病例到治疗组及非治疗组是符合要求的。因为这样不会造成病例选择时有意或无意的偏倚。长期来看，在一定程度上可以依靠这种随机分配患者的方法，使其它重要的特征在两个分组中均衡分布。”A.

Bradford

Hill.

医学统计学的原则.

Lancet

1937,

pp.41-43.AB

Hill:第一项真正的随机化试验交替分配的选择偏倚问题Hill寻找机会应用合适的随机化方法Sir

A.

Bradford

HillRCT质量重要性的早期观点“Hill最初未能明确区分交替分配与随机分配，我认为部分原因是Hill低估了选择偏倚的风险，部分原因是感觉交替分配比随机分配更容易实施。”“一个“选择偏倚”的问题”。Peter

Armitage. Bradford

Hill

and

the

Randomized

Controlled

Trial.Pharmaceutical

Medicine

1992;

6:

23-37.Hill

与Doll：第一项真正的随机化临床试验百日咳 临床试验；1944年试点；1950年完成。结核病链霉素临床试验；随后启动；1948年 于BMJ。Sir

Richard

Doll随机化减小主要偏倚随机化的成功取决于随机化程序的成功实施消除选择偏倚的机会比选择多。“随机化”或“随机分配”成功取决于两个相互关联的过程序列生成分配隐藏随机化序列生成必须通过随机程序生成不可预知的分配序列。分配隐藏必须通过避免预知治疗分配的机制来确保严格实施随机化方案。分配方法交替分配法根据

号根据出生日期是否随机?两个问题非随机很难 分配或一个的分配。患者的人提前知道下决定合格性的时间抛硬币?洗牌?随机，但是研究者容易造成非随机是适当的方法，但不是最佳办法序列生成人们的观念AABABBABAB5-5ABBABAABAB5-5AABBAABBAB5-5BAABBAABAB5-5ABBAABABBA5-5ABABABABBA5-5ABBABBAABA5-5ABBAABABAB5-5ABBAAABBAB5-5ABBAABBAAB5-5完全5-5开的几率为24.6%随机序列?AAABAABABA7-3BBBABBBBBB1-9ABAABABBAB5-5BAAABBBBAB4-6ABABAAAAAA8-2BABABBBAAA5-5AAABBABBBB4-6AABABABBAA6-4ABBBBBBBAB2-8ABBAAAAABB6-4序列生成

随机选&表?首方法随机可再现-可以检查-稽查更简单（未得到广泛认可）适用于大多数随机

的生成序列生成方法的类型简单随机化区组（随机排列区组）随机化大型区组优于小型区组区组大小随

化分层随机化分配隐藏分配隐藏可以避免负责纳入受试者的临床试验了解下一步的分组，这一点至关重要。–

在没有预知的情况下，做出接受或的决定，并获得知情同意。错误地将序列生成就当传统上，许多医学研究做“随机化”虽然强调序列生成，但常常忽视分配隐藏。如果缺乏充分的分配隐藏，即便是不可预知的随机序列，也可能遭到破坏。例如，研究者合理地生成了序列，随后张贴到公告牌上。这种做法基本上等于没有分配隐藏负责受试者入组的

能够获悉将来的分配情况，随后根据预后分配受试者。很容易引入偏倚最低标准：常用的分配隐藏方法按顺序药房控制、不透光、密封的信封（SNOSE）或编码的容器中心随机化从现实角度来看，应当超出这些标准。分配隐藏的信封更容易受人为操作的影响并不是理想的分配隐藏方法如果采用这一方法，研究者必须精心制定和 分配隐藏的流程。信封（续）SNOSE确保信封按顺序打开，并且是当受试者的姓名及其它详细信息写在合适的信封上之后。信封（续）信封里面是压–

有用的稽查或复写纸信封内侧面为纸板或铝箔材质避免分配隐藏与设盲分配隐藏旨在避免选择偏倚、在分配之前保护分配序列直至分配完成，并确保其始终能够成功实施相反，设盲旨在避免测量偏倚，在分配之后保护序列，很难成功实施RCT的困扰人们总是无法抵挡

的巨大

。–甚至会在无意间引入偏倚“摆脱无论的唯一方法是屈服于它。”-

Oscar

Wilde如何，这类行为都破坏了临床试验的有效性。RCT的困扰必须承认人性的冲动。必须建立方法学保障，避免偏倚破坏临床试验。随机化临床试验报告的质量回顾了所有精神 症治疗的2000项随机化临床试验仅4%（

n=80

）的临床试验明确描述了分配方法。Thornley

B,

Adams

CE.

Content

and

quality

of

2000

controlledtrials

inschizophrenia

over

50

years.

BMJ

1998;317:1181-1184.PubMed数据库中616项RCT横向研究[Hopewell

et

al.

Lancet

2010]•66%没有说明生成随机化序列的方法•75%未具体说明分配隐藏的方法208项头部

对照临床试验中治疗的分配方法11%

(22)充分通过按顺序进行中心随机化的相同容器药房控制的随机化方案按顺序

、密封的、不透光信封不充分交替出生日期星期几其它12%

(25)不详77%

(161)Dickinson

K,

et

al.,

BMJ

2000;320:1308-1311分配方法

%

(#)聚维酮-碘预防新生儿眼炎的一项对照临床试验背景

由于预防新生儿眼炎的药物并非完全有效，并且在全球许多地区尚未上市，因此，新生儿结膜炎（新生儿眼炎）仍旧导致失明。聚维酮-碘滴眼液是一种高效的抗菌剂，具有广谱抗菌和抗 活性，并且已知未对细菌形成耐药性。该项试验“通过轮流使用三种药物来实现随机化，每一种使用1周后轮换其它药物。”New

England

Journal

of

MedicineBritish

Journal

of

Obstetrics

and

GynaecologyMarch

1991,

Vol.

98,

pp

260-264妊娠期戒烟：对照临床试验中自助手册的作用出于医学原因，强烈建议妊娠期及产后妇女戒烟。许多吸烟者希望戒烟，但当为其提供临床治疗时，则

接受。本研究的目的是找到一种大多数吸烟者可以接受且成功率高的戒烟方法。Br

J

Obstet

Gynaecol“女性受试者的随机化方法是......每个月1至10号出生的女性受试者作为对照组（

n=231

），11至31号出生的女性受试者作为治疗组（

n=492

）。”Obstetrics

and

GynecologyVol.

77,

No.

3,

March

1991硝苯地平用于治疗重度先兆子痫在妊娠第26至36周的重度先兆子痫患者中开展了一项随机化临床试验，患者接受硝苯地平（

10-30

mg

，舌下给药；随后

40-120

mg/天，口服给药；N=24

）治疗，或肼屈嗪（

6.25-12.5

mg

静脉注射，随后80-120

mg/天，口服给药；N=25

）治疗。“

开展了一项随机化对照试验......”“根据每个月的周次，将受试者分配至硝苯地平组或肼屈嗪组。“Obstet

GynecolADONISBritish

Journal

of

Obstetrics

and

Gynaecology0306545910019NMay

1991,

Vol.

98,

pp

476-478组织黏合剂用于切开术后修复在一组20名接受

切开术后修复的女性中，使用组织黏合剂（

B.

BraunMelsungen

AG

W.，德国

）替代皮肤缝合（

2/0铬肠线，

Ethicon

，Edinburgh，苏格兰

）。该组与接受初次及重复

切开术的两个组对比。分析的变量包括，切开部位疼痛，行走、坐立、睡眠、躺卧、哺乳、排尿及排便时的疼痛。组织黏合剂组的所有变量均优于其它组。Br

J

Obstet

Gynaecol“根据登记随机选择分到组1和组3（初次切开术后修复）中；组1选择奇数，组3选择偶数”随机化之前排除受试者无论出于有效的原因还是无效的原因，随机化治疗比较时不要引入偏倚。如果过于

，可能会影响推理能力（外部有效性）。要点随机化之前标准应当明确、具体一旦受试者入选，就应当留在该组。降低标准，以免限制推断能力，-即，子集限制太多时，得到的结果没有意义。随机化之后排除会引入偏倚应当仔细审核研究方案偏离部分研究者认为，如果患者显著偏离所分配的药物

，则该患者不应列入该治疗组。其它研究者则持不同观点。举例TB患者安慰剂组新的口服药随机化25%不依从75%依从40%

不依从

60%依从代表无治疗组代表口服治疗组结局结局排除氯

组的偏离（80%依从性）排除两个组的偏离15.0%20.9%(p

<

.05)15.0%15.1%作者，根据所选分析，几乎可以证明所有结论。5年率氯20.2%安慰剂20.9%(p

=

.55)RCT比较了心肌梗死存活的有效性使用氯预防心脏病从实际研究方案中

的真实文本“出现下述情况时，受试者可以退出研究..”“方案违背/偏离（包括不依从）”“其它”“脱落理由”“方案违背（应当详细说明）”“搬离

在区域”“其它（应当详细说明）”从实际研究方案中

的真实文本“意向治疗人群：所有随机的，且至少接受了1个剂量研究药物的受试者（即，tafenoquine、氯喹/伯氨喹）。”“出现下述情况时受试者可以终止研究......”–“未依从或无法依从治疗方案”随机化之后排除会引入偏倚，必须仔细审核应当对所有随机患者进行分析；并且当作最初分配的组别的一部分进行分析ITT（意向治疗）设盲