卵巢恶性肿瘤的化疗课件

卵巢恶性肿瘤的化疗

卵巢恶性肿瘤的化疗女性生殖系统恶性肿瘤的全球发病情况

WorldwideStatistics1

Ferlayetal.GLOBOCAN2000IARC,WHO2001(www.dep.iarc.fr)

新病例死亡病例Cervical470,000230,000（49%）Endometrial188,00045,000（20%）Ovarian190,000114,000（60%）女性生殖系统恶性肿瘤的全球发病情况

WorldwideSt2卵巢恶性肿瘤2002年，全球约有20.4万左右的卵巢癌新发病例；2008年，美国的卵巢癌新发病例数为2.16万，而死亡病例数高达1.55万；欧洲，卵巢癌导致的死亡人数相当于宫颈癌和子宫内膜癌所致死亡人数的总和；中国目前尚缺乏准确的卵巢癌发病率及死亡率资料。卵巢恶性肿瘤2002年，全球约有20.4万左右的卵巢癌新发3组织病理学分类浆液性肿瘤粘液性肿瘤子宫内膜样肿瘤透明细胞肿瘤Brenner肿瘤未分化肿瘤混合性上皮肿瘤卵巢外腹膜癌上皮性肿瘤性索间质肿瘤颗粒细胞瘤（幼稚型、成人型）泡膜细胞瘤脂质细胞瘤睾丸母细胞瘤两性母细胞瘤无性细胞瘤胚胎性癌（混合性、成熟型、未成熟型）畸胎瘤绒毛膜癌内胚窦瘤胚外中胚叶癌生殖细胞肿瘤占卵巢恶性肿瘤的90%组织病理学分类浆液性肿瘤上皮性肿瘤性索间质肿瘤颗粒细胞瘤（幼4StageI:肿瘤局限于卵巢StageII：肿瘤局限于盆腔StageIII:肿瘤局限于腹腔或腹膜后淋巴结StageIV:远处转移

肝表面转移---III期肝实质转移---IV期卵巢癌分期StageI:肿瘤局限于卵巢肝表面转移---III5早期卵巢癌的化疗早期卵巢癌的化疗早期卵巢癌的复发率低危型（IA或IB，G1或G2）5-10％高危型（IC，II，G3，透明细胞癌）30-40％早期卵巢癌的复发率低危型（IA或IB，G1或G2）7FIGO，NCCN指南

Ia和Ib期，分化1级：全面分期手术后，可考虑不化疗Ia和Ib期，分化2级：观察或化疗（争议）Ia和Ib期，分化3级：3-6疗程以铂类为主的联合化疗Ic和II期：3-6疗程以铂类为主的联合化疗Q1.联合化疗是否比单独使用顺铂或卡铂好？Q2.化疗疗程数？Q3.辅助治疗是否能明显提高生存率？FIGO，NCCN指南Ia和Ib期，分化1级：全面分期手术8GOG157：Carbo/Taxol治疗早期卵巢癌的研究（RCT）

JBelletal.GynecolOncolJuly2006早期427例Taxol175mg/m2+CarboAUC7.53疗程与6疗程的比较中位随访时间：6.8年结果：复发率6疗程组低24％（与3疗程组相比，p=0.18）5年内估计复发的概率25.4％vs20.1%两组死亡率相似

结论：6疗程TP化疗不能显著改变高危早期卵巢癌的复发率，但毒性更大IA-IB期,G3;IC；透明细胞癌；II期（完全切除）GOG157：Carbo/Taxol治疗早期卵巢癌的研究（R9卵巢恶性肿瘤的化疗课件10卵巢恶性肿瘤的化疗课件11三药方案对早期卵巢癌的生存无益三药方案的毒性明显增加三药方案对早期卵巢癌的生存无益12中晚期上皮性卵巢癌的化疗一线治疗中晚期上皮性卵巢癌的化疗一线治疗根据腹腔内转移灶的大小对III期再分为IIIa、IIIb、IIIc腹膜后淋巴结转移影响分期肝表面和肝实质转移分属III期和IV期StageIII:局限于腹腔StageIV:远处转移根据腹腔内转移灶的大小对III期再分为IIIa、IIIb、I14晚期卵巢癌的治疗原则

－－－手术和化疗相结合的综合治疗

新辅助化疗NeoadjuvantChemotherapy

肿瘤细胞减灭手术Cytoreductionsurgery术后辅助化疗Primarychemotherapy

巩固和维持治疗Consolidationtherapy晚期卵巢癌的治疗原则15NACT辩论专场新辅助化疗的利与弊正方反方比利时

Vergote美国

Chi加拿大Hoskins德国

duBois2010IGCS会议（布拉格）NACT辩论专场新辅助化疗的利与弊正方反方比利时Vergo16UPFRONTSURGERYVSNEOADJUVANTCHEMOTHERAPYINADVANCEDEPITHELIALOVARIANCARCINOMA(EOC):ARANDOMIZEDSTUDY直接手术或3程新辅助化疗后再手术(随机)139例ⅢC和Ⅳ期（仅限胸水阳性）卵巢癌随访42月（印度，Kumar，摘要号94）（印度，Kumar，摘要号94）17两组的复发率、PFS和OS均无差别新辅助化疗组手术满意减瘤率显著高于直接手术组，且术中失血较少、术后感染较少、手术时间较短、住院时间较短、生活质量更好。PDS(n=68)NACT-IDS(n=71)理想肿瘤细胞减灭术22.6%84.5%出血642.8ml428.3ml术后感染13.2%1.41%手术时间89.2min75.4min住院时间11.8d7.6dQOL评分95113PFS15mo15moOS39mo41mo

PDS(n=68)NACT-IDS(n=71)理想肿瘤细18卵巢恶性肿瘤的化疗课件19新辅助化疗vs.初始手术治疗晚期卵巢癌IIIC或IV期上皮性卵巢癌，输卵管癌和原发性腹膜癌(n=718)初始肿瘤细胞减灭术＋术后以铂类为基础的化疗(至少6个周期)以铂类为基础的新辅助化疗(3个周期)＋间歇性肿瘤细胞减灭术＋术后以铂类为基础的化疗(至少3个周期)随机主要研究终点OS次要研究终点AEQoLPFS新辅助化疗vs.初始手术治疗晚期卵巢癌IIIC或IV期上20研究中期结果60个研究中心，718名晚期卵巢癌患者入组329名入组PDS：接受初次减瘤术后，再行6周期化疗339名入组IDS：接受3周期化疗后，行中间性减瘤术中位随访时间：4.8年VergoteCG,et.al.IGCS,Bangkok,ThailandOctober25–28,2008(abs.)研究中期结果60个研究中心，718名晚期卵巢癌患者入组Ver21中期结果：术后死亡率2.7%0.6%VergoteCG,et.al.IGCS,Bangkok,ThailandOctober25–28,2008(abs.)中期结果：术后死亡率2.7%0.6%VergoteCG,e22VergoteCG,et.al.IGCS,Bangkok,ThailandOctober25–28,2008(abs.)中期结果：不良反应7%1%发生出血的患者比例VergoteCG,et.al.IGCS,Bangkok23中期结果：不良反应2.4%0.3%血栓发生比例VergoteCG,et.al.IGCS,Bangkok,ThailandOctober25–28,2008(abs.)中期结果：不良反应2.4%0.3%血栓发生比例Vergote24卵巢恶性肿瘤的化疗课件25新辅助化疗vs.初始手术治疗VergoteIetal,NEnglJMed2010,363:943-53特征直接手术组新辅助化疗组分期:IIIC/IV/其它(%)76.5/22.9/0.675.7/24.3/0残留肿瘤(%)

无19.451.21-10mm22.229.511-20mm11.75.8>20mm41.311.9未记录5.41.7新辅助化疗vs.初始手术治疗VergoteIet26结果（AE）PDS(n=336)NACT-IDS(n=334)术后死亡（<28d）2.5%0.7%出血G3-47.4%4.1%感染8.1%1.7%静脉并发症2.6%0胃肠道瘘1.00.3尿瘘0.30.3结果（AE）PDSNACT-IDS术后死亡（<28d）2.27结果（OS,PFS）VergoteIetal,NEnglJMed2010,363:943-53OSＮＡＣＴＰＤＳOS30m29mHR(95%CI)0.98(0.84-1.13)PFS12m12mHR(95%CI)1.01(0.89-1.15)ＰＤＳＮＡＣＴ结果（OS,PFS）VergoteIetal,N28新辅助化疗vs.初始手术治疗FIGO分期、WHOPS、组织学分型、是否存在腹水，两组的生存没有差异最大转移瘤的大小：VergoteIetal,NEnglJMed2010,363:943-53新辅助化疗vs.初始手术治疗VergoteIet29对于大块型IIIC或IV期卵巢癌患者，新辅助化疗后间歇性肿瘤细胞减灭术的疗效不差于初始细胞减灭术+术后化疗。PFS与OS无显著差异，但可显著降低手术风险。无论是初始手术或新辅助化疗后进行间歇性细胞减灭术，完全切除所有可见肿瘤是最重要的目标。“对分期低于IIIc期或小病灶的IIIc期卵巢癌患者，不建议采用新辅助化疗”VergoteIetal,NEnglJMed2010,363:943-53结论VergoteIetal,NEnglJMed30上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌（OV-1）腹部或盆腔检查时发现可疑的/可触及的盆腔肿块和/或腹水、腹胀、和/或有膨隆、盆或腹部疼痛、进食困难或很快出现饱腹感或尿路症状（尿急或尿频），但没有明显的其他恶性肿瘤考虑家族史评估（见NCCN遗传/家族高风险评估指南和NCCN结直肠癌筛查指南）腹部/盆腔检查如有临床指征，行消化道检查超声和/或如有临床指征行腹部/盆腔CT检查胸片CA-125或其他肿瘤标志物全血细胞计数肝功能等生化检查考虑家族史评估（见NCCN遗传/家族高风险评估指南和NCCN结直肠癌筛查指南）超声或如有临床指征行腹部/盆腔CT检查胸片胸部影像学检查CA-125或如有临床指征检查其他肿瘤标志物全血细胞计数肝功能等生化检查既往病理切片复核初始治疗剖腹探查/全子宫/双附件切除术，同时进行全面分期；或单侧附件切除术（如患者要求生育，经全面分期术后适用于所有分化程度的临床1A至1C期患者）或如果是临床II、III或IV期，可行细胞减灭术或部分不适合手术的III/IV期患者（经细针穿刺、活检或腹水穿刺确诊），可考虑新辅助化疗/中间性细胞减灭术见结果和初始治疗（OV-2）临床表现检查见病理分期（OV-3）经既往手术或组织活检（细胞病理学）确诊上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌（OV-1）腹部或盆腔检31上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌（OV-2）初始治疗结果见病理分期(OV-3)既往手术不彻底和/或分期不全面：1．存留子宫2．存留附件3．大网膜未切除4．分期记录不全面5．有可能切除的残留肿瘤病灶疑为IA或IB期，1级如考虑观察II、III、IV期手术分期6个周期化疗或完成手术分期疑为IA或IB期，2级疑为IA或IB期，3级IC期疑有残瘤灶考虑没有残瘤灶考虑残瘤灶仍可切除细胞减灭术手术分期完成手术分期疑有残瘤灶考虑没有残瘤灶完成手术分期6个周期化疗或完成手术分期既往手术切除充分且分期全面总共6~8个周期化疗3~6个周期化疗后考虑完成手术、术后再予化疗考虑残瘤灶无法切除总疗程：6-8个上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌（OV-2）初始治疗结果32NCCNv2011脚注C：标准建议应该包括由妇科肿瘤医生对患者所做的评估。已发表的资料显示由妇科肿瘤医生实施的初次评估和细胞减灭术可使患者生存受益。接受新辅助治疗手术评估的患者，在被认定为不可手术之前，应当由一位有过fellowship训练资历的妇科肿瘤医生诊视过。

“Patientsbeingevaluatedforneoadjuvantsurgeryshouldbeseenbyafellowship-trainedgynecologistoncologistpriortobeingconsideredanonsurgicalcandidate.”NCCNv2011脚注C：标准建议应该包括由妇科肿瘤医生33临床上对卵巢癌应用新辅助化疗的建议主要用于不适合手术或首次手术残瘤灶无法满意切除的病例NACT和中间性细胞减灭术可作为晚期卵巢癌的一种治疗选择新辅助化疗后使卵巢癌理想减灭术的比例明显提高新辅助化疗可以鉴别患者是否原发耐药RCT研究的结果提示新辅助化疗没有明显改善卵巢癌患者的生存

临床上对卵巢癌应用新辅助化疗的建议主要用于不适合手术或首次手34晚期卵巢癌的治疗原则

－－－手术和化疗相结合的综合治疗

新辅助化疗NeoadjuvantChemotherapy

肿瘤细胞减灭手术Cytoreductionsurgery术后辅助化疗Primarychemotherapy

巩固和维持治疗Consolidationtherapy晚期卵巢癌的治疗原则35晚期卵巢癌化疗的III期临床试验（GOG）052 CAPvsCP093 32P(IP)vsObs(PathCR)097 CisplatinDoseIntensity(DI)104 IP-CisplatinvsIV-Cisplatin111 Cisplatin-PaclitaxelvsCisplatin-Cyclophosphamide114 Carboplatin(AUC9)IP-Cisplatin-Paclitaxel132 SequentialSingle-AgentvsCombination152 IntervalCytoreduction158 Carboplatin-Paclitaxel(3h)vsCisplatin-Paclitaxel(24h)162 24hvs96hPaclitaxelwithCisplatin164 ABMTConsolidation172 IP-Cisplatin&IP-PaclitaxelvsIV178 PaclitaxelConsolidation182 Carbo-Paclitaxel&Gemcitabine,Topotecan,PEG-Lipo-Dox212 PaclitaxelandPG-PaclitaxelConsolidation218 Carbo-Paclitaxel+/-Bevacizumab19812006晚期卵巢癌化疗的III期临床试验（GOG）052 CAPv3619962000TP方案替代CP方案成为晚期卵巢癌一线化疗首选GOG111(N=410)Ⅲ-Ⅳ期环磷酰胺750mg/m2顺铂75mg/m2泰素135mg/m2(24h)顺铂75mg/m2VSORR:73%60%p=0.01CR:51%31%p=0.01PFS:18mo13mo<p=0.001OS:

38mo

24mo<p=0.001毒性:泰素/顺铂组有较多的血液学毒性和神经毒性，但毒性可控OV10(N=688)Ⅲ-Ⅳ期环磷酰胺750mg/m2顺铂75mg/m2泰素175mg/m2(3h)顺铂75mg/m2ORR:77%66%p=0.01CR:50%36%p=0.01PFS:16.6mo12mop=0.0005OS:35mo25mop=0.0016毒性:泰素/顺铂组有较多的血液学毒性和神经毒性，但毒性可控VSJNatlCancerInst2000;92:699–708McGuire,etal.NEnglJMed1996334:1-619962000TP方案替代CP方案成为晚期卵巢癌一线化疗首37卡铂/紫杉醇vs.

顺铂/紫杉醇JCO2003;21:3194CDDP75mg/m2Taxol135mg/m2(24h)OptimalStageIIIOvarianCancern=792PFS19mos.17mos.19mos.21mos.OS44mos.43mos.49mos.57mos.

NS

NS

NS

NSJNCI2003;95:1320CarboplatinAUC7.5

Taxol175mg/m2(3h)GOG158CDDP75mg/m2Taxol185mg/m2(3h)StageIIB-IVOvarianCancern=798CarboplatinAUC6

Taxol185mg/m2(3h)AGOOVAR-3卡铂/紫杉醇vs.顺铂/紫杉醇JCO2003;21:338CDDP-Paclitaxel(24-h)(n=400)median48.8mCarbo-Paclitaxel(3-h)(n=392)median56.7mAdjustedCoxanalysisHR0.86(95%CI0.71–1.04)GOG158TC方案成为晚期卵巢癌一线化疗的“标准”方案CDDP-Paclitaxel(24-h)Carbo-Pa39AGO-GINECO:TP+/-EPaclitaxel175mg/m2

CarbolatinAUC=5CarbolatinAUC=5Paclitaxel175mg/m2Epirubicin

60mg/m2上皮性卵巢癌IIB-IV期术前无治疗心脏情况评估Open: Nov-97Closed: Feb-00Accrual: 1282例(可评价)IIIDuBois,etal.JClinOncol24:1127-1135,2006x6x6AGO-GINECO:TP+/-EPaclitaxe40Carbo-Paclitaxel+Epirubicin(n=647)Median=45.8mCarbo-Paclitaxel(n=635)Median=41.0mAdjustedHR=0.93(95%CI,0.81to1.08)p=0.3652)AGO-GINECO:TP+/-ECarbo-Paclitaxel+EpirubicinC41NSGO-EORTC-NCIC-GEICO:TP+/-EpirubicinCarbo-Paclitaxel+EpirubicinMedian=17.2mCarbo-PaclitaxelMedian=16.3mAdjustedHR=0.95(95%CI,0.80to1.12)p=0.52(N=887)NSGO-EORTC-NCIC-GEICO:TP+/-42MITO:TP+/-TopotecanPaclitaxel-CarboplatinPaclitaxel-Carboplatin-TopotecanHR0.977(95%CI0.715-1.33)P=0.5058WilcoxonMITO:TP+/-TopotecanPaclita43GOG0182-ICON5RANDOMIZEx8CarboplatinAUC5(d1)Paclitaxel175mg/m2(d1)Doxil30mg/m2(d1,everyothercycle)IIIx8CarboplatinAUC6(d1)Paclitaxel175mg/m2(d1)ICarboplatinAUC6(d1)Paclitaxel175mg/m2(d1)x4x4CarboplatinAUC6(d8)Gemcitabine1g/m2(d1,8)Vx4CarboplatinAUC5(d3)Topotecan1.25mg/m2(d1-3)IVx8CarboplatinAUC5(d1)Paclitaxel175mg/m2(d1)Gemcitabine800mg/m2(d1,8)IIGOG0182-ICON5RANDOMIZE44GOG0182-ICON5:总生存MedianOSandHR(95%CI)40.01.00040.40.978(0.838-1.141)42.80.972(0.832-1.136)39.11.068(0.918-1.244)40.21.035(0.888-1.206)GOG0182-ICON5:总生存MedianOSa45OV.16:研究设计拓扑替康/顺铂（4周期）序贯泰素/卡铂（4周期）N=410泰素/卡铂（8周期）

N=409RIIB-IV期卵巢癌N=819分层因素:年龄≤65VS>65;无减瘤手术vs无/小残留灶HoskinsPJ,etal,ASCO2008Abstract#5505分层OV.16:研究设计拓扑替康/顺铂（4周期）泰素/卡46BestResponse:

PatientswithMeasurableDiseaseTopo+DDP/TC组N=196TC组N=193No.Pts%No.Pts%CR6167.9%7277.2%PR7277SD3123PD178IN1513P-value0.04P-valueadjustedforstratificationfactors0.08BestResponse:

P47OV.16:两组无疾病进展生存率相似HoskinsPJ,etal,ASCO2008Abstract#5505OV.16:两组无疾病进展生存率相似HoskinsPJ,48OV.16:两组生存质量评分相同HoskinsPJ,etal,ASCO2008Abstract#5505OV.16:两组生存质量评分相同HoskinsPJ,et493个月时CA125正常率Topo+DDP/TC组TC组基线

CA125值Median(range)212(4.4-24.234)217(4.0-19.424)例数★(n=308)%例数★(n=294)%3个月时CA125正常15951.618663.3Pvalue(adjusted)0.0073个月CA125转阴率有可能成为评价治疗有效/失败的重要指标★基线CA125升高的病人HoskinsPJ,etal,ASCO2008Abstract#55053个月时CA125正常率Topo+DDP/TC组TC组基线501998年1月～2003年12月，Ⅲ、Ⅳ期原发性上皮性卵巢癌142例，中位年龄52岁（24岁～76岁）。3程化疗后CA125水平例数中位生存期（月）3年生存率（%）5年生存率（%）正常7776.8084.0856.44升高4823.6741.6715.17初治患者3程化疗后CA125水平与生存的关系P=0.0001中华妇产科杂志2008,43(10):732-7361998年1月～2003年12月，Ⅲ、Ⅳ期原发性上皮性卵巢癌51FIGO指南

标准方案---TP6疗程Paclitaxel175mg/m2+

CaboplatinAUC6Docetaxel75mg/m2+CaboplatinAUC5Paclitaxel135mg/m2+DDP75mg/m2Paclitaxel175mg/m2+DDP75mg/m2

FIGO指南

标准方案---TP6疗程52卵巢癌患者早期多无明显症状，多数患者就诊时已有腹腔内广泛转移StageIII:局限于腹腔StageIV:远处转移晚期卵巢癌卵巢癌患者早期多无明显症状，多数患者就诊时已有腹腔内广泛转移53腹腔化疗腹腔化疗50s，腹腔化疗开始用于治疗恶性腹水腹腔化疗的优势：腹腔药物浓度高（铂类10～20倍，紫杉醇1000倍）延长药物体内半衰期50s，腹腔化疗开始用于治疗恶性腹水55三项大型随机对照研究（RCT）1996年GOG104/SWOG85012001年GOG114/SWOG92272006年GOG172分别使患者总生存时间（OS）延长8，11，16个月卵巢癌腹腔化疗三项大型随机对照研究（RCT）卵巢癌腹腔化疗56GOG104/SWOG8501(1996)N＝546，满意的肿瘤细胞减灭术后对照组：CTX（600mg/m2）＋顺铂（i.v.100mg/m2）研究组：CTX（600mg/m2）＋顺铂（i.p.100mg/m2）中位生存时间（OS）:

研究组vs对照组=49vs41月，延长8个月，P＜0.05完全缓解率（cCR）

研究组vs对照组=47％vs31％P＜0.05腹腔化疗组毒副反应较静脉化疗低首次证实腹腔化疗生存期优于静脉化疗AlbertsDS.NEnglJMed1996;335:1950–5.GOG104/SWOG8501(1996)N＝546，满意57GOG114/SWOG9227（2001）N=462，满意的肿瘤细胞减灭术后对照组紫杉醇(i.v.135mg/m2)+顺铂(i.v.75mg/m2)×6研究组卡铂(i.v.AUC9)×2周期，紫杉醇(i.v.135mg/m2)+顺铂(i.p.100mg/m2)×6腹腔给药组静脉给药组PFS2822（P＜0.05）OS63延长11个月52（P＝0.05）毒副反应显著增加较轻MarkmanM.JClinOncol2001;19:1001–7.

GOG114/SWOG9227（2001）N=462，满意的58Cisplatin75mg/m2Paclitaxel135mg/m2(24h)Cisplatin100mg/m2

IPd1Paclitaxel135mg/m2(24h)IVd1Paclitaxel60mg/m2

IPd8

上皮性卵巢癌III期

满意减灭术

术前无治疗

选择性二探

Open: 23-Mar-98Closed: 29-Jan-01Accrual: 415例(可评价)IIIArmstrong,etal.NEJM354:34-43,2006GOG172Cisplatin75mg/m2Cisplatin1059GOG172:Grade3-4ToxicityGOG172:Grade3-4Toxicity60GOG172:治疗疗程83%42%GOG172:治疗疗程83%42%61GOG172结论：静脉内紫杉醇联合腹腔内顺铂和紫杉醇可改善满意减灭术后III期卵巢癌患者的生存。Arm1（IV组）Arm2（IP组）中位PFS（p=0.05）18.3月23.8月中位OS（p=0.03）49.7月65.6月毒副反应（p<0.001）少多生活质量（3-6周）明显差生活质量（1年）无差别GOG172Arm1（IV组）Arm2（IP组）中62GOG172

CDDP(IV)Paclitaxel(IV)(n=210)Armstrong,etal.NEJM354:34-43,2006IP组IV组IP组OS提高15.9个月，PFS提高5.5个月GOG172

CDDP(IV)Paclitaxel(I63《GynecologicOncology》述评（2006）

虽然三项RCT显示IP延长生存期，但两项RCT(GOG114,GOG172)毒性反应较重，且对照组方案选择不当，应用了过时的顺铂紫杉醇方案。三项RCT的研究组铂类药物剂量强度和累积剂量均高于标准顺铂紫杉醇方案，虽然以往的研究显示铂类剂量强度并不影响生存期，但缺乏前瞻性RCT证实。腹腔化疗费时，静脉途径卡铂紫杉醇化疗全部疗程仅需要6次方便的门诊治疗，而GOG172中IP化疗1个疗程患者需要第1天24小时紫杉醇给药，第2天腹腔顺铂化疗，且需水化、止吐治疗，第8天再腹腔紫杉醇化疗.由于IP化疗毒性反应严重，GOG114中20％的腹腔化疗组患者只能接受2个疗程以下的腹腔化疗，GOG172中仅42％患者完成既定的6个疗程化疗.RFOzols.GynecologicOncology,103:1-6.2006《GynecologicOncology》述评（2006）64腹腔化疗META分析8项一线腹腔化疗RCTN=1819结果：腹腔化疗组

PFS延长，HR=0.79;95%CI:0.69－0.90OS延长，HR=0.79;95%CI:0.70－0.90

平均死亡风险降低21%JaabackK．CochraneDatabaseSystRev.2006(1):CD005340腹腔化疗META分析8项一线腹腔化疗RCTJaabackK65SGO声明（2006）：持中间立场在临床试验之外临床应用腹腔化疗必须注意以下几个问题腹腔化疗仅适用于取得满意手术结果的晚期患者，残存肿瘤应≺1cm。虽然已有强力证据表明腹腔化疗延长中位OS，但是否意味着提高治愈率尚不明确。目前还没有“标准”IP方案。IP剂量强度和毒性大于静脉化疗，体质不良者不易耐受IP化疗。因此，选择IP化疗应该个体化，并考虑患者意愿。IP化疗存在技术问题，如置管、导管维护、并发症处理（堵塞、感染、腹痛、肠管损伤）。因此，腹腔化疗应由有经验的肿瘤医师实施。SGO支持进一步积累临床研究资料，以最后确定高效低毒的腹腔化疗方案SGO声明（2006）：持中间立场在临床试验之外临床应用腹661级2级3级IA或IB期观察或静脉用紫杉类/卡铂3~6个周期静脉用紫杉类/卡铂3~6个周期IC期，1、2、或3级静脉用紫杉类/卡铂3~6个周期见监测/随访（OV-5）对于已行满意细胞减灭术（<1cm）的III期患者（1类）和II期患者给予腹腔化疗或静脉紫杉类/卡铂方案共6~8周期（1类）根据肿瘤的缓解状况选择性地对部份病例行手术切除见第二次辅助治疗（OV-4）II期III期IV期病理分期初始化疗/初始辅助治疗观察NCCN指南1级2级3级IA或IB期观察静脉用紫杉类/卡铂3~6个周期I671980年，Sparatt等设计了腹腔热灌注化疗，并用于临床治疗1例腹膜假性粘液瘤将局部热疗与腹腔灌注化疗结合起来综合利用两者的协同作用有效地清除游离癌细胞及作用微小病灶腹腔热灌注化疗1980年，Sparatt等设计了腹腔热灌注化疗，并用于68vandeVazart(1998)体外研究：热疗与DDP联合较单独使用任何一种方法提高了杀死肿瘤细胞的能力,并且对于耐药细胞几乎和亲代细胞有同样的效果在DDP的耐药细胞系中，与单独使用DDP相比,热疗与DDP联用的细胞内DDP-DNA加合物形成明显增加这种加合物正是决定细胞毒作用的重要因素vandeVazart(1998)体外研究：69Stelleretal.(1999)对6例残留癌灶(≤5mm)的上皮性卵巢癌患者800～1200mg/m2卡铂腹腔内给药灌注90分钟使腹腔内温度达到41～43℃结果腹腔内卡铂峰浓度为血浆的8～15倍循环中有活性的游离铂浓度相对较低可提高疗效，减轻全身毒性反应Stelleretal.(1999)对6例残留癌灶(70

与热疗发挥协同作用的药物C.Williamhelm.TheOncologist2009;14:683–694.与热疗发挥协同作用的药物C.W71

腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌的温度各研究机构报道的灌注温度从40～45℃不等需考虑不同药物在不同温度下的协同效应：41～43℃时DDP与热疗的协同效应较为理想43℃条件下肿瘤细胞对MMC的摄取量可增加78%概述Weiling,Zhang.ChineseJournalofWomanandChildHealthResearch.19（5）2008.腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌的温度概述Weiling,72C.Williamhelm.TheOncologist2009;14:683–694.C.Williamhelm.TheOncologis73细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌腹膜广泛转移DiGiorgioA,,et.al;Cancer2008;113:315–25.细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌腹膜广泛转移DiGi74研究概况前瞻性、单中心（Italy）、非随机化、Ⅱ期研究2000.11-2007.4，共47例伴有弥漫性腹膜转移的原发、复发晚期卵巢癌患者入组根据腹膜转移情况给予一次或多次腹膜肿瘤切除术，术后立即予以HIPEC，HIPEC之后再给予全身化疗HIPEC：顺铂75mg/m2，60min，42-43℃DiGiorgioA,,et.al;Cancer2008;113:315–25.研究概况前瞻性、单中心（Italy）、非随机化、Ⅱ期研究Di75研究结果DiGiorgioA,,et.al;Cancer2008;113:315–25.研究结果DiGiorgioA,,et.al;Canc76研究结果5年生存率生存（月）平均OS30.4[SD22.1,6-83]中位OS24平均DFS27.4[SD23.2,0-8]中位DFS20DiGiorgioA,,et.al;Cancer2008;113:315–25.SD:standarddeviation标准差研究结果5年生存率生存（月）平均OS30.4中位OS2477细胞减灭术联合术中腹腔热化疗治疗卵巢癌腹膜转移：来自双中心246例患者的回顾性研究（France）BerederJ,et.al;JClinOncol2009;27(15s):5542.细胞减灭术联合术中腹腔热化疗治疗卵巢癌腹膜转移：Berede781991-2008年，246例患者共接受268次手术其中184例为复发患者，62例为化疗耐药患者术后1例患者死亡，手术病率12%根据细胞减灭术评分（CCS）结果：研究结果CCSNCC0肉眼下无残余肿瘤灶164CC1残余灶最大直径<2.5mm83CC22.5mm<残余灶最大直径<25mm15CC3残余灶最大直径>25mm5BerederJ,et.al;JClinOncol2009;27(15s):5542.1991-2008年，246例患者共接受268次手术研究结果79研究结果BerederJ,et.al;JClinOncol2009;27(15s):5542.生存结果5年OS35%5年DFS10%中位OS49月中位DFS13月研究结果BerederJ,et.al;JClinO80目前正在进行中的研究目前正在进行中的研究81

研究名称：二次减瘤术±腹腔热灌注化疗用于Ⅲ期卵巢癌研究性质：随机化Ⅲ期研究研究组织：荷兰癌症研究所计划入组：280例研究启动时间：2007年2月目前正在进行中的研究研究名称：二次减瘤术±腹腔热灌注化疗用于Ⅲ期卵巢癌目前82研究设计

入组条件：年龄18-76岁,WHOPS评分0-2组织学或细胞学证实FIGOⅢ期卵巢上皮癌、腹膜癌、输卵管癌胸腔积液细胞学检查阴性仅根据细胞学诊断的病例还需符合以下条件乳房X线摄影正常有盆腔肿瘤CA125＞200kU/lCA125/CEA＞25上腹部网膜块或其他转移灶＞2cm主要终点：RFS次要终点：不良反应发病率肿瘤缓解QOL及OS二次肿瘤细胞减灭术

HIPEC*二次肿瘤细胞减灭术期待其最终结果！研究设计二次肿瘤细胞减灭术二次肿瘤细胞减灭术期待其83腹腔热灌注及热灌注化疗指征：

卵巢粘液性腺瘤、腹膜粘液瘤：单纯热灌注，不使用化疗药物。肿瘤肿瘤巨大、局限卵巢，未破裂者，术中灌注1次肿瘤破裂或弥漫分布者，可在术后7日之内热灌注1-3次恶性顽固性腹水晚期或复发性卵巢癌存在腹盆腔播散病灶的妇科恶性肿瘤中山大学附属肿瘤医院妇科指引

腹腔热灌注及热灌注化疗指征：

卵巢粘液性腺瘤、腹膜粘液瘤：中842009版NCCN指南

1.Paclitaxel135mg/m224小时IVD第1天;

Cisplatin75-100mg/m2IP,第2天

Paclitaxel60mg/m2IP,第8天每3周重复x6(category1).2.Paclitaxel175mg/m23小时；CarboplatinAUC5-7.5

每3周重复x6

(category1)

3.Docetaxel60-75mg/m21小时；CarboplatinAUC5-6

每3周重复x6

(category1).2009版NCCN指南1.Paclitaxel13585周疗周疗暴露持续时间是决定紫杉醇细胞毒活性的重要因素，剂量密集给药可使肿瘤细胞经常暴露于药物

当暴露时间延长，紫杉醇在低剂量可达到足够的细胞毒作用。动物实验表明，低剂量紫杉醇有抗血管生成的作用。紫杉醇周疗的临床前研究暴露持续时间是决定紫杉醇细胞毒活性的重要因素，剂量密集给药可8710210410610810101012

02468101214161820Conventionalchemotherapy101210101081061041021Dose-densechemotherapy

02468101214161820NortonSimonModel

LarryNorton,TheOncologist2001;6(suppl3):3010210410610810101012088紫杉醇周疗的临床研究

几项II期临床研究表明，紫杉醇和卡铂的剂量密集周疗给药对卵巢癌有相当好的效果和较小的毒性。

GynecolOncol2005;96:296

CancerChemotherPharmacol2008;61:243近期的III期临床研究表明，紫杉醇周疗能改善乳腺癌患者的生存。

NEJM2008;358:1663-71JCO2008;26:1642-1649紫杉醇周疗的临床研究

几项II期临床研究表明，紫杉醇和卡铂的89OverallSurvivalq1w

:n=350Events=190MST=24monthsq3w

:n=385Events=285MST=12monthsYearsFromStudyEntryProportionSurviving01234560.00.81.0q1w

q3w

Seidman,JClinOncol26:1642,2008P=0.0092OverallSurvivalq1w:n=350E90NEJM358:16,2008Disease-freeSurvivalNEJM358:16,2008Disease-free91增加紫杉醇剂量强度对卵巢癌的作用Taxol175mg/m2CBDCAAUC6Response64%56%27%36%Taxol225mg/m2CBDCAAUC6IIB-IVOvarianCancern=502JCO21:2843,2003

q3w

q3wTaxol175mg/m2Taxol250mg/m2RecurrentOvarianCancern=271

24hq3w

24hq3w

NS

P=0.027PFS39%42%5mos.6mos.OS46%47%13mos.12mos.

NS

NS

NS

NSJCO22:686,2004增加紫杉醇剂量强度对卵巢癌的作用Taxol175mg/m92TC三周方案(c-TC):Paclitaxel180mg/m2（d1）CarboplatinAUC6（d1,Q21d,6cycles）TC周疗方案(dd-TC):Paclitaxel80mg/m2,（d1,8,15）CarboplatinAUC6（d1,Q21d,6cycles）卵巢癌腹膜癌输卵管癌FIGOII-IV期JGOG3016RN.Katsumata,Lancet2009;374:1331–38分层：

残留肿瘤大小：

<1cmvs>1cm FIGO分期：IIvs.IIIvs.IV

组织学类型：透明细胞癌/粘液性癌

vs.浆液性癌/其他

TC三周方案(c-TC):TC周疗方案(dd-TC):卵巢93DoseModificationLevelsLevelCarboplatinPaclitaxel(ArmA)Paclitaxel(ArmB)Level0AUC6.0180mg/m280mg/m2Level-1AUC5.0135mg/m270mg/m2Level-2AUC4.0110mg/m260mg/m2Level-3OffProtocolOffProtocolOffProtocolDoseModificationLevelsLevelC94ClinicalResponseMeasurable%ofpatientsc-TC(n=135)dd-TC(n=147)客观有效率 CR PR

NC

PD

NE531638317956203629312P=0.72EvaluatedbyWHOcriteriaClinicalResponseMeasurable%o95AdverseEventc-TC(n=314)dd-TC(n=312)Pvalue no.(%)Neutropenia276(88)286(92)0.15Thrombocytopenia120(38)136(44)0.19Anemia137(44)214(69)<0.0001Febrileneutropenia29(9)29(9)1.00Neuropathy-motor12(4)15(5)0.56Neuropathy-sensory20(6)21(7)0.87EvaluatedbyNCI-CTCver.2.03/4级毒性AdverseEventc-TCdd-TCPvalue 96TreatmentnEvent

MedianPFSPvalueHR95%CIc-TC

31920017.2mos.dd-TC31216028.0mos.0.0015

0.714

0.581-0.879无进展生存期增加了11个月TreatmentnEventMedianPFSPva97TreatmentnEvent

3-yrsurvivalPvalueHR95%CIc-TC

31912465.1%dd-TC3129672.1%0.03250.7490.574-0.976Proportionsurviving3年总生存率提高了7%TreatmentnEvent3-yrsurvivalP98nPS2-361PS0-1570Age>60368Age<60263Primaryperitoneal63Fallopiantube32Ovarian536浆液性癌及其他527透明细胞癌及粘液性癌104FIGOstageIV98FIGOstageIII417FIGOstageII116Residualdisease>1cm342Residualdisease<1cm289Overall631dd-TCbetterc-TCbetter0.00.51.01.52.0无进展生存的分层分析nPS2-361PS0-1570Age>60368A99Conclusion紫杉醇剂量密集给药改善了晚期上皮性卵巢癌的PFS

和OS紫杉醇剂量密集给药的血液学毒性增加，但神经毒性与常规给药相似西方国家正在进行确定性临床试验和与抗VEGF联合应用的临床试验

Conclusion紫杉醇剂量密集给药改善了晚期上皮性卵巢癌100紫杉醇剂量密集型方案（NCCNv2010）

Paclitaxel80mg/m2IVover1hour,d1,8,15

CarboplatinAUC6IVover1hour,d1

每

3周重复

x6疗程

(category1)

2010NCCN卵巢癌临床实践指南紫杉醇剂量密集型方案（NCCNv2010）Pacli101V2011NCCN指南

卵巢癌一线化疗方案

1.Paclitaxel135mg/m224小时IVD第1天;

Cisplatin75-100mg/m2IP,第2天

Paclitaxel60mg/m2IP,第8天2.Paclitaxel175mg/m23小时；CarboplatinAUC5-7.53.Docetaxel60-75mg/m21小时；CarboplatinAUC5-6

4.Paclitaxel80mg/m2IVover1hour,

d1,8,15

CarboplatinAUC6IVover1hour,d1

V2011NCCN指南

卵巢癌一线化疗方案1.Pa102目前临床应用紫杉醇剂量密集型周疗的建议用于非粘液性腺癌和非透明细胞癌的III/IV期病例的一线化疗用于复发卵巢癌的化疗患者的依从性：费用、方便？、心理负担如何应用升白药物？每周应用激素的副作用及对远期疗效的影响目前临床应用紫杉醇剂量密集型周疗的建议用于非粘液性腺癌和非透103巩固治疗consolidationtherapy

维持治疗maintenancetherapy

推测，应改善生存实际，对晚期患者并未延长生存巩固治疗consolidationtherapy

维持治MaintenanceTherapy

StudyRef.TherapyBenefitGOG178JCO,2003TX12vsTX3yesSMARTJCO,200690Y-muHMFG1noMITO-1JCO,2004TopoX4noAGO-OVAR+GINECOASCO,2005TopoX4noOvarexJCO,2004OregovomabnoGOGJCO,2003P32noNorthThamesStudyJCO,1993IvCarbovsWARTnoIntergroupGynecolOnc,2005IFNnoBritishGynecologyGroupsBr,JCancer,2004IFNnoMaintenanceTherapy

StudyRef.105GOG178/SWOG泰素3疗程Vs12疗程

PFS21mVs28m(P=0.0023)OS无差异第一个显示了维持化疗有益的随机研究延长7个月无进展生存期的代价---增加9个月的化疗GOG178/SWOG106II，III，IV期患者首次治疗完成后的处理CR：①观察②临床试验

③紫杉醇（category2B)

PR或PD：复发方案化疗或观察

NCCN卵巢癌临床实践指南II，III，IV期患者首次治疗完成后的处理CR：N107卵巢癌的维持／巩固治疗尚未发现对总的生存情况有益重点考虑毒性和生活质量尚不能考虑作为新的标准治疗的一部分无公认的标准方法卵巢癌的维持／巩固治疗尚未发现对总的生存情况有益108卵巢恶性肿瘤的化疗课件109卵巢恶性肿瘤的化疗课件110卵巢恶性肿瘤的化疗课件111卵巢恶性肿瘤的化疗课件112贝伐单抗治疗晚期上皮卵巢癌,腹膜原发恶性肿瘤和输卵管癌的III期临床试验：

一项妇科肿瘤学组的研究

GOG218

PhaseIIItrialofbevacizumab(BEV)intheprimarytreatmentofadvancedepithelialovariancancer(EOC),primaryperitonealcancer(PPC),orfallopiantubecancer(FTC):AGynecologicOncologyGroupstudyAuthor(s):R.A.Burger,M.F.Brady,M.A.Bookman,J.L.Walker,H.D.Homesley,J.Fowler,B.J.Monk,B.E.Greer,M.Boente,S.X.Liang;2010ASCO,2010IGCS贝伐单抗治疗晚期上皮卵巢癌,腹膜原发恶性肿瘤和输卵管癌的113

紫杉醇175mg/m2d1卡铂AUC6d1（TP）+安慰剂21天方案×6周期R1TP方案＋贝伐单抗+安慰剂15mg/m2d1

R2TP方案＋贝伐单抗15mg/m2d1+贝伐单抗维持治疗

R32010ASCO,2010IGCS入组条件：III期术后肉眼残留肿块或IV期上皮卵巢癌、腹膜原发恶性肿瘤和输卵管癌患者除手术外未经其它治疗N＝1873紫杉醇175mg/m2d1TP方案114研究结果紫杉醇+卡铂N=625紫杉醇+卡铂+贝伐单抗N=625紫杉醇+卡铂+贝伐单抗贝伐单抗维持N=623中位PFS（月）10.311.214.1HR(95%CI)0.908

(0.759-1.040)0.717

(0.625-0.824)P值--0.080<0.0001中位OS（月）39.338.739.7HR(95%CI)1.036

(0.827-1.297)0.915

(0.727-1.152)P值--0.3610.252研究结果紫杉醇+卡铂紫杉醇+卡铂+贝伐单抗紫杉醇+卡铂+贝115研究结果-PFS

R3组的PFS比R1组提高3.8个月（HR0.717）2010ASCO，2010IGCS研究结果-PFS

R3组的PFS比R1组提高3.8个月（116总生存期：三组患者OS无差异总生存期：三组患者OS无差异117

不良事件％R1R2R33－4级高血压1.6%5.4%10.0%3－4级出血穿孔0.8%2.6%2.3%疾病进展或死亡风险比（相对于R1组）R2R3hazardoffirstprogressionordeath0.908(95%CI:0.795-1.04,)

p=0.160.717(95%CI:0.625-0.824,)p<0.0001主要不良事件&疾病进展或死亡风险比不良事件％R1R2R33－4级1.6%5.4%1118研究结论对于晚期上皮卵巢癌(EOC),腹膜原发恶性肿瘤(PPC)和输卵管癌(FTC)患者，贝伐单抗联合CT方案(紫杉醇＋卡铂)后，贝伐单抗维持治疗显著延长了患者的PFS贝伐单抗维持治疗高血压和出血风险高于对照组，但毒性反应尚可以接受仅PFS的提高而缺乏确实的生存期优势和生活质量(QQL)的数据，贝伐单抗还不能确定为标准治疗方案2010ASCO，2011IGCS研究结论对于晚期上皮卵巢癌(EOC),腹膜原发恶性肿瘤(119GOG-218与ICON7的比较GOG-218ICON7研究设计双盲，安慰剂对照3组Beva持续15月剂量5mg/kg/w开放性2组Beva持续12月剂量2.5mg/kg/w主要研究终点PFS(RECIST＋CA-125)单纯影像学评估PFSIRC独立评估PFSPFS(RECIST)无单纯CA-125评估无独立评估委员会(IRC)患者人群特征晚期卵巢癌术后无肉眼残留病灶早期及晚期卵巢癌不限术后残留灶状态GOG-218与ICON7的比较GOG-218ICON7研120GOG-218与ICON7GOG-218(ArmIvsIII)ICON7主要研究终点NPFS(HR)MedianPFS,moPFSΔ,moPvalue12480.7210.3vs14.13.8<0.000115280.8117.3vs19.01.70.0041RECIST标准评估结果NPFS(HR)MedianPFS,moPFSΔ,moPvalue12480.6512.0vs18.06<0.000115280.7916.0vs01IV/IIIc残留病灶1cm＋亚组NPFS(HR)MedianPFS,moPFSΔ,moPvalue---------------------------------------4650.6810.5vs15.95.4<0.001GOG-218与ICON7GOG-218(ArmIvs121讨论两个III期临床研究入组>3000例两个研究结果均显示了bevacizumab用于初始治疗和维持可作为卵巢癌一线治疗的选择有待进一步讨论的问题Bevacizumab应用时间?PFS延长的绝对值?OS是否获益?Cost-effectiveness?其他靶向治疗药物在一线的应用?讨论两个III期临床研究入组>3000例122V2011.2NCCN指南

1.Paclitaxel135mg/m224小时IVD第1天;

Cisplatin75-100mg/m2

IP,第2天

Paclitaxel60mg/m2

IP,第8天2.Paclitaxel175mg/m23小时；CarboplatinAUC5-7.53.Docetaxel60-75mg/m21小时；CarboplatinAUC5-6

4.Paclitaxel80mg/m2IVover1hour,

d1,8,15

CarboplatinAUC6IVover1hour,d1

V2011.2NCCN指南1.Paclitaxel123OvarianCancerpanelrecognizesthatdataforfirst-lineandmaintenancebevacizumabarebecomingavailableandencouragesparticipationinclinicaltrials.“UntiltherearemorematureresultsfromGOG0218andICON7,t