2022年医学专题-合理用药中值得关注的(精)

合理(hélǐ)用药中值得关注的合肥市第一(dìyī)人民医院药学部

教授、主任药师范鲁雁

若干(ruògān)问题第一页，共四十四页。近年来，我国卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部为加强临床用药管理力度，相继颁布：《医疗机构药事管理暂行规定》（2002年1月）《抗菌药物临床应用指导原则》（2004年5月）《处方管理办法》（2007年5月）等法规性文件与指导原则。 我国卫生部和国家中医药管理局将合理用药定义为：“安全(ānquán)、有效、经济”。第二页，共四十四页。合理用药定义(dìngyì)概念第三页，共四十四页。

1985年，世界卫生组织（WHO）在肯尼亚首都内罗毕召开了合理用药专家会议，将合理用药定义为：“合理用药要求患者接受的药物适合(shìhé)其临床的需要，药物剂量应符合患者的个体的要求，疗程适当，所耗经费对患者和社会均属最低”。

第四页，共四十四页。 WHO和美国卫生管理科学中心（MSH）提出合理用药七项生物学标准：1.药物正确无误2.用药指征适宜3.药物疗效、安全性、使用及价格对病人适宜4.剂量、用法、疗程妥当5.用药对象(duìxiàng)适宜、无禁忌证、不良反应小6.药品调配及提供给病人的药品信息无误7.病人遵医嘱情况第五页，共四十四页。关于(guānyú)氨基糖苷类药物

第六页，共四十四页。我国目前因药物致聋、致哑约为180万人，7岁以下儿童约为80万人，其中因药物致聋为60%，约为110万人，每年还有2-4万人递增。氨基糖苷类的耳毒性是不可逆的！其任何(rènhé)一类的任一品种均具有肾、耳毒性和神经肌肉阻滞作用并可通过胎盘屏障！第七页，共四十四页。对耳蜗(ěrwō)的毒性：卡那霉素>阿米卡星>西索米星>庆大霉素>妥布霉素对前听的毒性：卡那霉素>链霉素>西索米星>庆大霉素>妥布霉素对肾功能的毒性：西索米星>庆大霉素>奈替米星>阿米卡星>妥布霉素第八页，共四十四页。磷霉素为化学合成的广谱抗生素，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有杀灭作用，与多种抗菌药物具有协同作用（如β-内酰胺类，氨基糖苷类），不良反应少，组织分布广泛，细菌(xìjūn)对磷霉素与其它抗菌药物之间较少交叉耐药。第九页，共四十四页。需要注意的是：①磷霉素纳主要经肾排出(páichū)，肾功能不全者和老年患者用药应注意减量。②静脉给药时，4g磷霉素至少溶于250ml液体中，滴速过快易引起静脉炎。③每克磷霉素钠盐含0.32g钠，所以对心功能不全、高血压病及需要控制钠盐摄入量的患者在用本药时需注意。第十页，共四十四页。关于(guānyú)糖皮质激素类药品

第十一页，共四十四页。

糖皮质激素类药物具有抗炎、抗毒、抗休克及免疫抑制等确切有效的生理活性，在临床被广泛应用，在使用本类药物时，必须严格掌握适应症、剂量、疗程、停药步骤等等。而对于目前在我国的大量乱用是值得关注的，如临床上最常见的短期，少量（特别是多用于高热、炎症，五官科，儿童(értóng)）多频次的给药应给予重视和规范。

第十二页，共四十四页。

氢化可的松：本品可引起变态反应，支气管哮喘病人经鼻内吸入或静脉注射可引起过敏性休克。强的松：本品广泛作为免疫抑制剂使用，其个体差异很大，如某些患者长期(chángqī)服用每日30mg，无任何不良反应，而有报道一些患者每日仅服用7.5mg就有明显症状，每日服用15mg，一周后就出现继发性的肾上腺功能不全症，本品对肾上腺皮质抑制作用是与时间、剂量相关的。地塞米松：本品的抗炎、增高血糖的作用较强，值得注意的是本品易引起精神病复发，尤其对精神不稳定或有精神病倾向的人，诱发比例比其它同类品种高得多。第十三页，共四十四页。关于(guānyú)安全输液

第十四页，共四十四页。

我国医疗机构在给病人治疗中，药疗占有十分重要的地位，激素类、大输液、白蛋白的不合理使用(shǐyòng)也十分突出，据报道我国住院病人输液使用(shǐyòng)率大于95%，输液加药率约90%，有的加药品种高达6种以上。这种现象也符合我省特别是基层医疗机构的状况，门诊患者的输液使用(shǐyòng)率在85%左右，平均加药品种3种以上，住院患者输液率几乎接近百分之百，加药率甚至高达10—12种。第十五页，共四十四页。不可否定静脉输液是救治患者的重要疗法，而输液反应是输液疗法中最常遇到的严重(yánzhòng)反应，必须对输液的各个环节严格把关，正确认识，才能保证输液的合理用药。第十六页，共四十四页。一、优质输液(shūyè)剂的概念即无菌，无致热原，含不溶性微粒尽量少。什么是微粒？偶然混入注射液中的易动的不溶性物质（异物）。毛细血管(máoxìxuèɡuǎn)直径最细处为7μm，红细胞直径为8.4μm，可以变形方式通过。当直径大于7μm的微粒进入循环时，即引起堵塞。

第十七页，共四十四页。

Ch.p(2005)J.P(2003)B.P(2005)U.S.P(2007)某药厂实际标准≥2μm无规定无规定无规定无规定<100粒/ml≥5μm无规定无规定<100粒/ml无规定<10粒/ml≥10μm<25粒/ml<20粒/ml<50粒/ml<25粒/ml<1粒/ml≥25μm<3粒/ml<2粒/ml——<3粒/ml<0.1粒/ml各国药典对输液(shūyè)中允许不溶性微粒数的要求

第十八页，共四十四页。微粒进入体内(tǐnèi)后的栓塞部位首先随静脉血回流栓塞于肺毛细血管床（由腔静脉、右心房、右心室、肺动脉进入肺循环，由吞噬细胞（直径20μm）包绕，栓塞于肺微循环）。进入体循环的微粒可以栓塞于心、肾、脑及全身的血管床，由于吞噬细胞数量的局限性，游离状态的微粒经微循环中间微动脉进入体循环，引起不同部位组织的血管栓塞或肉芽肿。

第十九页，共四十四页。导致的损害：肺微循环栓塞或肉芽肿；脑栓塞；冠脉栓塞，可引起心绞痛甚至心肌梗塞；肾动脉栓塞，肾组织缺血，肾性高血压；其他，如结石等。微粒问题已经引起普遍关注1966年，在美国召开的安全大输液会议上公开提出输液剂的微粒问题，各个国家已认识到不溶性微粒对人体(réntǐ)的严重危害，建立了严格的控制和监测标准。

二、输液(shūyè)中的不溶性微粒第二十页，共四十四页。三、输液中药物(yàowù)联用致致热原累加，微粒倍增

目前我国药品标准对大输液有明确规定，而对小针剂无要求！输液中的联合用药就可以改变原本符合质量要求的输液本身的性质。有报道：5%葡萄糖注射液500ml+甲哨唑0.5g+庆大霉素16万U静滴，连续8例出现热原反应。对残液分析，细菌内毒素阳性，但分别取这几种注射液做热原和细菌内毒素检查均符合规定。而后又在无菌条件下，将以上药物重新混合配伍后其热原和细菌内毒素检查均不合格，说明在合格产品中由于联合用药造成了内毒素的迭加超过(chāoguò)了人体的发热阈值而发生了热原反应。第二十一页，共四十四页。

临床(línchuánɡ)上大多将输液做为药物载体，而随着配伍药物的增多，微粒数也大大增加。近几年来大量涌现的中草药针剂，成分复杂，有些成分如色素、鞣质、淀粉、蛋白质等多以胶态形式存在于药液中，与输液配伍后发生氧化、聚合；而一些生物碱、皂苷配伍后由于PH值改变可折出大量微粒。有报道称：刺五加注射液，参麦注射液，曲克芦丁注射液，复方丹参注射液等与大输液配伍后微粒明显增加。

第二十二页，共四十四页。

有人将28个厂家生产的在有效期内的合格产品青霉素、氨苄西林、哌拉西林、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢曲松等62种注射用粉针剂溶配于100ml0.9％N.S注射液中，微粒检查结果：直径>25μm占25.18％、>10μm和>5μm分别占90.3％和98.4％，而且不同厂家、批号之间的差距都很大。另外，合理使用输液还要考虑到滴速、操作方法、药物因素、配液环境等诸多综合因素，所以原则上我们应该遵循的基本(jīběn)用药途径：口服—局部（外用）—肌注—静注。第二十三页，共四十四页。关于(guānyú)药品说明书

第二十四页，共四十四页。 《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理实施条例》《药品说明书和标签管理规定》（2006年6月1日执行）等相关法律法规赋予了药品说明书所具有的和必须遵循的法律地位： “药品说明书应当包含通用名称、适应症或功能主治、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏……有关药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息。用以指导安全、合理使用药品。药品说明书的具体格式、内容和书写要求(yāoqiú)由国家食品药品监督管理局制定并发布。第二十五页，共四十四页。 在我国“药品说明书之外的用法”尚无明确立法。一旦出现医疗事故，责任判定以说明书为准，药剂师审查处方也以说明书为准，超出说明书用药的医疗行为将面临法律方面的重大压力和责任。 注射用美洛西林钠舒巴坦2.5g加入0.9%氯化钠注射液100ml中静脉滴注，输注完毕后更换盐酸氨溴索氯化钠注射液床前观察5分钟未发现异常。15分钟后患者家属发现输液皮条过滤器上下端均有絮状沉淀。说明书表述：注射用美洛西林钠舒巴坦必须避免与酸碱性较强的药物配伍使用。盐酸氨溴索氯化钠注射液不宜与碱性溶液混合，在pH>6.3的溶液中，可能(kěnéng)导致氨溴索游离碱沉淀。（经测试该溶液pH≤5.5）

第二十六页，共四十四页。灯盏花素20mg加入5%GS250ml时，在药液中发现小颗粒状沉淀，经测试该批次5%GS250ml的pH<4。注射用灯盏花素说明书中药物相互作用有：本品与pH值偏低的溶液(róngyè)使用时，可使有效成分析出，故不得与pH低于4.2的输液或药物合用。注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深）说明书表述：对青霉素或头孢菌素类抗生素过敏者禁用。第二十七页，共四十四页。 “药品说明书之外的用法”是指不在说明书内的用法，包括给药剂量、适应人群、适应症或给药途径等与药品说明书中的用法不同。 以环孢素A为例，1997年的说明书用法为预防肾、肝、心脏的同种移植后排斥反应。说明书之外用法是预防胰腺、骨髓、心-肺联合移植后排斥反应，银屑病，类风湿性关节炎，Crohn’s病（胃肠道慢性炎性肉芽肿性）等。到了2003年，说明书的用法被修改(xiūgǎi)为预防肾、肝、心脏的同种移植后排斥反应，银屑病，类风湿性关节炎。说明书之外的用法则包括预防胰腺、骨髓、心-肺联合移植后排斥反应，Crohn’s病等。第二十八页，共四十四页。 甲氨蝶呤是风湿免疫科治疗类风湿关节炎必须的常规用药，但此药的中文说明书至今未记载该适应症，临床上医患双方为此感到困惑。 葡萄糖酸依诺沙星注射液中加入地塞米松5mg，在输液皮条内出现白色絮状物，而说明书中没有记载，经文献检索：应属于配伍禁忌(jìnjì)。 患者签署知情同意书？

第二十九页，共四十四页。 1982年4月，FDA表明对“药品说明书之外的用法”立场：“对于上市后药品，医生的治疗方案、适应人群可以不在药品说明书之内。在某些情况下，医学文献报道(bàodào)的说明书之外的用法是合理的。” FDA明确表示“不强迫医生必须完全遵守官方批准的药品说明书用法”，药品说明书用法往往滞后于科学知识和文献，若“药品说明书之外的用法”是根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的，是为了患者的利益，没有欺骗行为，那么，“药品说明书之外的用法”是合理的。第三十页，共四十四页。关于(guānyú)药品不良反应

第三十一页，共四十四页。《药品管理法》第71条明确规定：“国家实行药品不良反应报告制度”标志着我国的ADR监测工作正式步入了法制化的轨道。2004年3月由卫生部和国家食品药品监督管理局联合下发了第7号令(hàolìng)《药品不良反应报告和监测管理办法》，其附则里对相关内容的定义是：第三十二页，共四十四页。药品不良反应：是指合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关的或意外(yìwài)的有害反应。药品不良反应报告和监测：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制过程。新的药品不良反应：是指药品说明书中未记载的不良反应。

第三十三页，共四十四页。严重药品不良反应/事件是指有下列情形之一者：①

引起死亡；②

致畸、致癌或出生缺陷；③对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；④对器官功能产生永久损伤；⑤致住院(zhùyuàn)或住院(zhùyuàn)时间延长；

第三十四页，共四十四页。

药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监测管理，指导合理用药的依据，不作为(zuòwéi)医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量的依据。据国家药品不良反应监测中心统计，我国从2004-2008五年间药品不良反应报表数为1761654例，严重不良反应为2.8%。第三十五页，共四十四页。

病例一:患者蒯某某，男，1933年出生，系“低热、关节痛”在某省级医院就诊，经查类风湿因子(RF)阳性、c反应蛋白(CRP)升高，确诊为类风湿性关节炎，入院经相关治疗后出院。出院医嘱交待(jiāodài)自2005年4月14日起在家中口服甲氨喋呤2.5mg/次一周四次，而患者自行按2.5mg/次一天一次服用，至2005年5月6日共服用22天，出现了多发性口腔溃疡伴纳差、乏力，停用甲氨喋呤。5月13日因“口腔溃烂、不能进食一周”来我院内分泌科就诊，查白细胞(WBC)和血小板(BPC)呈进行性下降，考虑为药物性骨髓抑制，立即收住院。第三十六页，共四十四页。

5月19日检：WBC1.2×109/L、中性粒细胞百分率2.8％、BPC6×109/L，给予洁欣150μg至300μg、粒细胞集落刺激因子(yīnzǐ)类药物特尔立150μg皮下注射，并输注新鲜血小板1单位。同时给予口腔护理、补液、抗感染等对症处理，患者白细胞逐渐回升，5月24日检WBC46.82×109/L，BPC66×109/L，遂停所有医嘱，准予出院，28日门诊复查，情况良好。

该病例国家中心的评价为“很可能”第三十七页，共四十四页。病例二:患者路某某，女，1960年出生，因服用苯巴比妥药物2005年5月19日引起皮疹和药物热，给予抗过敏治疗后好转，但有反复。5月24日因高热39.5℃在安医门诊治疗，予怡美力100mg，一天二次，瑞奇0.5g丁卡0.4各一天一次静脉滴注对症治疗，5月25日检查，肾功能提示血肌酐（CRE）88μmol/L、血尿素氮（BUN）6.2mmol/L，26日感左胸麻木(mámù)排尿减少，肾功能提示CRE218μmol/L、BUN13.8mmol/L，其他情况良好，立即停用以上药物，5月28日入住我院肾内科。第三十八页，共四十四页。

29日生化提示：CRE214μmol/L、BUN16.4mmol/L、尿酸（UA）552μmol/L、γ－谷氨酰转肽酶（γ－GGT）360u/L，谷丙转氨酶（ALT）86u/L、碱性磷酸酶（AKP）249u/L，排除其他原因后，考虑为药物性急性间质性肾炎，急性肾功能衰竭，药物性肝炎，6月1日又出现面神经麻痹。根据病情即给予易善复10ml甘舒宁0.266g一天一次静脉滴注，凯时10μg一天两次静脉滴注，黄芪颗粒1袋、百令胶囊4粒一天三次口服，弥可葆0.5mg一天一次皮下注射及针灸等相关治疗。6月14日查：CRE100μmol/L、BUN10.9mmol/L、肝功能较前也有好转，15日准予出院，继续服用保肝保肾药物，后通过针灸、服药面神经麻痹治愈，嘱门诊(ménzhěn)随访。该病例国家中心的评价为“很可能”第三十九页，共四十四页。

病例三:患者王某某，男，1986年出生，因左眼睑病毒感染于2005年7月2日在武汉一诊所静滴阿昔洛韦一次（具体用法用量不详），同时口服阿昔洛韦片0.4g、局部外用阿昔洛韦软膏及阿昔洛韦滴眼液。用药5小时后出现上腹部及腰背部疼痛，为阵发性烧灼痛，并伴有频繁剧烈恶心、呕吐(ǒutù)，呕吐(ǒutù)物为胃内容物，便意增多、黄稀便一次。停用注射和口服药物，外用和滴眼继续，7月3日中午有发热（自测37.2℃）、畏寒、头昏，来我院就诊，检查尿常规示尿蛋白（PRO）