抗菌药的理论及其临床应用课件精美版

抗菌药的理论及其临床应用抗菌药的理论及其临床应用1（优选）抗菌药的理论及其临床应用（优选）抗菌药的理论及其临床应用2二、临床治疗学的方法:

手术性治疗;非手术性治疗。非手术性治疗又分：非药物治疗和药物治疗。很多情况下，药物是治疗疾病的主要手段。二、临床治疗学的方法:3三、治疗必须依赖对疾病的正确诊断：主要指物理诊断和实验性诊断为主。有时用特效药作治疗性试验。三、治疗必须依赖对疾病的正确诊断：4四、治疗原则：

1.树立对病人的全面观点;2.一切从实际出发;3.始终坚持个体化原则;4.树立发展观点.四、治疗原则：5五、药物治疗注意事项

1.了解药物；

2.如何评价疗效；

3.联合用药时可有协同或拮据作用;异烟肼与b6、头孢派同与舒巴坦

4.药物二重性的问题；

5.谨慎使用新药；

6.利用循证医学指导临床用药。五、药物治疗注意事项6

第一节感染性疾病的治疗原则

一、定义:感染性疾病系由各种病原体侵入机体引起的炎症性疾病.

其特点是:有感染的病原体;

确定感染的部位。如脑膜炎、蜂窝组织炎等第一节感染性疾病的治疗原则7PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistenteffects)单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。浆膜腔: 大多药可入，除包裹积液或脓稠24小时AUC/MIC比值即使细菌对其中一种抗生素有耐药倾向，另一种仍会起作用。杀菌曲线(time-killcurves):24-hrAUC/MICβ-内酰胺酶抑制剂后效应(postβ-lactamaseinhibitoreffect，PLIE)：细菌与β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除β-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应MBC（最低杀菌浓度）不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度③抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。有的抗生素，尤其-内酰胺类（在其对G-球菌起作用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表现出最佳治疗效果，而当浓度提高时，杀菌作用反而下降。肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南，天然耐药.举例:

阿莫西林制剂的历史一、抗菌药PK/PD理论的产生背景1000/125mgtid(BerryetalJAntimicrobChemother2000;45[Suppl1]:87-93)最低杀菌浓度（MBC）：在肉汤中孵育过夜后，微生物集落计数下降了原来值的99.TMP哌拉西林妥布克林１内科及儿科领域抗菌药的预防应用二、感染性疾病的治疗原则

1病原治疗；

2病灶的处理；糖尿病足等

3对症支持治疗；

4基础疾病的治疗。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗8三、抗菌药物的临床应用一)、抗菌药物临床应用指导原则

1、抗菌药物治疗性应用基本原则(1)根据患者的症状、体征及血、尿常规等检查结果，诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。三、抗菌药物的临床应用9（2）尽早查明感染病原，根据病原种类及药敏结果选用抗菌药物（3）按照药物特点选择用药、（肝胆系感染用头孢派同）呋喃妥因（4）综合病情、病原菌种及抗菌药物特点制订方案应、肝肾功能、心功能

①选品种：②给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。（2）尽早查明感染病原，根据病原种类及药敏结果选用抗菌药物10经验性抗生素静脉初始治疗剂量（成人）实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度T>MIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40%~50%或更长时间时，细菌学清除率可达90%~100%，动物均存活。3)三唑巴坦(他唑巴坦）24-hrAUC/MIC对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。1、治疗窗：抗菌药物MIC与药物中毒浓度之间的浓度区域；TMP哌拉西林妥布克林ICAAC2001,abstractB-988and

Woodnutt&Berry.同时对两种抗生素都产生耐药性的可能性极小。TimeaboveMIC骨:克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙(1)根据患者的症状、体征及血、尿常规等检查结果，诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；SD氨苄庆大林可肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南，天然耐药.对手术前已存在感染者，抗菌药使用时间应按治疗性应用而定。2gevery8h当T>MIC(等于或小于给药间隔的20%),死亡率为100%2、抗生素实验室分析常用定义升阶梯治疗，降阶梯治疗。有时用特效药作治疗性试验。即使细菌对其中一种抗生素有耐药倾向，另一种仍会起作用。氯青链苄星青③.给药途径：1)轻症感染口服，重症、全身性感染用降阶梯法治疗．2)抗菌药物的局部应用宜尽量避免：（耐药、过敏性增高）④给药次数（浓度依赖、时间依赖）⑤

疗程：一般体温正常、症状消退后72～96小时。但败血症、感染性心内膜炎、伤寒、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、ＴＢ等需较长的疗程。

经验性抗生素静脉初始治疗剂量（成人）③.给药途径：11⑥仅下列情况时抗菌药物可联合使用：1)病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者2)单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3)单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4)需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。5)具有协同抗菌作用的药物可联合应用⑥仅下列情况时抗菌药物可联合使用：12几个基本概念:缓释制剂;控释制剂;靶向制剂;抗菌药物的后效应;抗菌药物的时间依赖性;抗菌药物的剂量依赖性;升阶梯治疗，降阶梯治疗。几个基本概念:13抗菌药物的临床药理

抗菌药物的体内过程吸收许多抗菌药物口服吸收不完全，如青霉素，多数头孢菌素类。某些抗菌药物口服吸收迅速而完全抗菌药物的临床药理14分布主要全身分布。但下列部位特殊骨:克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺: 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁:大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔: 大多药可入，除包裹积液或脓稠分布主要全身分布。但下列部位特殊15

抗菌药在CSF中的浓度

脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时脑膜炎时CSP浓度≧MICCSP浓度≧MICCSP浓度<MICCSP中浓度难测氯青链苄星青

SD氨苄庆大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘

INH噻肟（>0.8）伊曲康唑利福平呋新两性B

乙胺丁醇西丁、四乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南

5FC甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙、培氟阿米卡星万古抗16二）、抗菌药物的预防应用１内科及儿科领域抗菌药的预防应用1.用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。2.预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。二）、抗菌药物的预防应用173.患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者，预防用药应尽量不用或少用。4.对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。3.患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病18２外科手术时抗菌药的预防应用①外科手术预防用药目的：预防手术部位感染，包括切口感染和手术所涉及的器官和腔隙感染，但不包括与手术无直接关系、术后可能发生的全身性感染。②外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药

２外科手术时抗菌药的预防应用19１）清洁手术：２）清洁-污染手术：３）污染手术：③抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。预防器官－腔隙感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，并参考本医院细菌耐药状况选用品种。如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药。１）清洁手术：20给药方法：接受清洁手术者，在术前0.5～1小时内给药，或麻醉开始时给药。如果手术时间超过3小时，或失血量大(>1500ml)，可在手术中给予第2剂(使用长半衰期抗菌药者除外)。抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短(<2小时)的清洁手术，术前用药一剂即可。接受清洁－污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长。对手术前已存在感染者，抗菌药使用时间应按治疗性应用而定。给药方法：接受清洁手术者，在术前0.5～1小时内给药，或麻醉21SD氨苄庆大林可抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为24-hrAUC/MIC或Peak/MIC，如氨基甙类、喹诺酮类、万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等INH噻肟（>0.45mg/kg/day(bid);500mgtid;875mgbid口服125mg，1～2小时内平均血清峰药浓度为2.抗菌药物的体内过程主要指物理诊断和实验性诊断为主。但败血症、感染性心内膜炎、伤寒、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、ＴＢ等需较长的疗程。联合用药时可有协同或拮据作用;异烟肼与b6、头孢派同与舒巴坦抗菌药物在亚抑菌浓度时的效应(SME)2、抗生素实验室分析常用定义②对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差抗菌药物的体内过程酶抑制作用于酶的过程中本身不可避免地遭到破坏，故称自杀性抑制剂；如脑膜炎、蜂窝组织炎等第二节抗菌药的PK/PD理论SD氨苄庆大林可最小抑菌浓度（MIC）：在含有不同稀释度抗生素的肉汤或琼脂培养基中，标准的微生物接种物孵育过夜（16-20小时），无肉眼可见的微生物生长所需的最低抗生素浓度。20mg/kgperd抗菌药（疗效）分类的实验性证实-

动物感染模型的实验性治疗并无证据显示联合治疗方案能改善治疗结果。因此可通过联合用药达到关闭MSW，降低耐药率。第二节抗菌药的PK/PD理论及其临床应用SD氨苄22一、抗菌药PK/PD理论的产生背景近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药PK／PD理论呈现在我们的面前一、抗菌药PK/PD理论的产生背景近十多年来，人们在临床实践23二、临床药理学中两个重要组成部分１药代动力学(Pharmacokinetics,PK)：研究抗菌药的吸收、分布和清除，决定药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系２药效动力学(Pharmacodynamics,PD)：研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系，对于抗菌药物而言，研究抗菌活性变化的时间过程，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来二、临床药理学中两个重要组成部分１药代动力学(Pharmac24三、药代动力学参数生物利用度(F)峰浓度(Cmax，Cpeak)达峰时间(Tmax或Tpeak)表观分布容积(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常数(Ke)血药浓度——时间曲线下面积(AUC)三、药代动力学参数生物利用度(F)25四、抗菌药药效动力学参数1、治疗窗：抗菌药物MIC与药物中毒浓度之间的浓度区域；应用抗菌药物要使其血药浓度达到最大治疗浓度，最好是几倍于某种制剂的最小抑菌浓度，而病人中毒的危险及细菌耐药性的产生为最小。对于某些G-菌，其MIC值要求很高血药浓度，只有在感染灶附近用药才能达到其浓度。四、抗菌药药效动力学参数26药物血药浓度（mg/L）60605040302010048121620240MIC中毒治疗窗耐药BAC口服三种不同剂量抗生素（A-C）后血药浓度-时间曲线药物血药浓度（mg/L）606050403020100481272、抗生素实验室分析常用定义抗生素的敏感性：或称敏感株，通用指给予治疗量后，使微生物生长受到抑制的血中抗生素浓度。理想的是感染部位的抗生素浓度应超过MIC2-4倍。最小抑菌浓度（MIC）：在含有不同稀释度抗生素的肉汤或琼脂培养基中，标准的微生物接种物孵育过夜（16-20小时），无肉眼可见的微生物生长所需的最低抗生素浓度。2、抗生素实验室分析常用定义28

最低杀菌浓度（MBC）：在肉汤中孵育过夜后，微生物集落计数下降了原来值的99.9%；即，使原来接种物减少了1000倍的最低抗生素浓度。 有的抗生素，尤其-内酰胺类（在其对G-球菌起作用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表现出最佳治疗效果，而当浓度提高时，杀菌作用反而下降。

最低杀菌浓度（MBC）：在肉汤中孵育过夜后，微生物集29耐受性：当一种微生物其MBC超过MIC16倍或更多时，这种微生物即称为有“抗生素耐受性”。耐受性：当一种微生物其MBC超过MIC16倍或更多时，这种微30MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程MBC（最低杀菌浓度）不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但31抗生素后效应(postantibioticeffect，PAE)是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistenteffects)抗生素后效应(postantibioticeffect32对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌，但碳青霉烯类对绿脓假单胞菌的PAE延长对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；331000/125mgtid举例:

阿莫西林制剂的历史与AUC/MIC相关Mcat:MIC90=0.与AUC/MIC相关T>MIC(%ofdosinginterval)如氨基糖苷类为每日1次,氟喹诺酮类为每日1~2次为宜。45mg/kg/day(bid);500mgtid;875mgbid血清浓度mcg/mlAAC1999,43:1901-1908β-内酰胺酶抑制剂后效应(postβ-lactamaseinhibitoreffect，PLIE)：细菌与β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除β-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应2、抗生素实验室分析常用定义分布主要全身分布。1)病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者MBC（最低杀菌浓度）不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度MIC以上时间:药物浓度超过最小抑菌浓度(MIC)的给药间隔部分.当T>MIC(超过β-内酰胺类抗菌素给药间隔的40%时)中耳炎和鼻窦炎的临床治愈率高于80%Amox-clav(H.7mg/kgperd预防在一段时间内发生的感染可能有效；④给药次数（浓度依赖、时间依赖）这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药PK／PD理论呈现在我们的面前PAE在体内是变化的，动物感染模型发现：体外PAE不能预见体内PAE，多数情况下，体内PAE长于体外PAE，在白细胞存在时，氨基甙类和喹诺酮类PAE将更长体外链球菌对β-内酰胺类的PAE延长，而体内未见延长体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的PAE降低或消失，但体内实验未发现此结果1000/125mgtidPAE在体内是变化的，动物感染34亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PASME)细菌暴露于高浓度(10×MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加十倍所需的时间(与对照组的差)。PASME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(<MIC)下，观察其再生长的延迟相PASME较之PAE更符合体内情况亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变Sub-MIC的后效应在体内长于体外亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PASME)35抗菌药物在亚抑菌浓度时的效应(SME)

与PASME不同，测定SME时不须先将细菌暴露于高浓度的抗菌药物下，而是直接暴露于低于MIC的浓度下，观察细菌的生长情况，SME常作为PASME的对照，以比较两者结果的差异，从而观察暴露于高浓度药物后，细菌生长所受的影响抗菌药物在亚抑菌浓度时的效应(SME)36五、抗菌药药效动力学参数抗菌素后白细胞活性增强效应(PostantibioticLeukocyteenhancement,PALE)

在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，这可以看作是另一种形式的抗生素后效应，表型是PAE延长(体内和体外)。阿奇霉素的PALE较强，这是它不同于其他大环内酯类抗生素的一个重要原因，产生较长PAEs的抗菌药倾向于显示最大的PALE，氨基甙类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常可使PAE延长一倍(对于G-菌)，但白细胞对PAE小的抗生素，如β-内酰胺类未见明显的增强效果五、抗菌药药效动力学参数抗菌素后白细胞活性增强效应(Post37抗菌药药效动力学参数杀菌曲线(time-killcurves):

将不同浓度(如1／2、1、4、16、64MIC)的抗菌药物加入菌液中，于不同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间——菌浓度曲线，即杀菌曲线抗菌药药效动力学参数杀菌曲线(time-killcurve38抗菌药的理论及其临床应用课件精美版39抗菌药的PK/PD分类抗菌药PK/PD分类的依据（药效动力学参数）:MBC/MIC:判断杀菌剂和抑菌剂通常抑菌剂均有较高的MIC／MBC，如氨基甙类、四环素类和氯霉素。通常杀菌剂的MIC／MBC比值较低，如喹诺酮类，β－内酰胺类PAE,PASME,PALE:判断抗菌药的持续效应杀菌曲线：观察杀菌曲线是否在高浓度（如4～5MIC）呈现饱和抗菌药的PK/PD分类抗菌药PK/PD分类的依据（药效动力学40有的抗生素，尤其-内酰胺类（在其对G-球菌起作用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表现出最佳治疗效果，而当浓度提高时，杀菌作用反而下降。MIC、MPC、MSW三者的关系>40%intervalIntJInfectiousDis2003(Suppl1);7:S13-20.1)病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者2000/125mgbid与MIC以上时间有关(T>MIC)本品与哌拉西林组合复合制剂，两者含量为8：1。达峰时间(Tmax或Tpeak)抗菌药药效学研究表明：各种（哺乳）动物间在PK和PD参数和疗效上十分相似，同时临床效果和细菌学疗效上也十分相似或相关。单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE长期预防用药，常不能达到目的。AdaptedfromCraig,etal.与AUC/MIC相关对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。一、定义:感染性疾病系由各种病原体侵入机体引起的炎症性疾病.Clav对Amo-MIC的影响

（产β内酰胺酶菌）升阶梯治疗，降阶梯治疗。AMO/Clavefficacyagainst

S.β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂的药效研究进展②外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药抗菌药（疗效）分类的实验性证实-

动物感染模型的实验性治疗抗菌药药效学研究表明：各种（哺乳）动物间在PK和PD参数和疗效上十分相似，同时临床效果和细菌学疗效上也十分相似或相关。因此，动物感染模型实验性治疗效果的观察，可用来作为抗菌药（疗效）分类的依据。亦可作为人体剂量设计的参考或参照有的抗生素，尤其-内酰胺类（在其对G-球菌起作用时）和喹诺酮41

药动学/药效学相关性模式图血药浓度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC

T＞MICSub-MIC

PAE（mg/L）时间（h）药动学/药效学相关性模式图血药浓度0042根据药效学和药动学制订给药方案。①.浓度依赖型杀菌剂：一定范围内浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类。其重要参数为：Cmax/MIC之比值>8～12时或AUC/MIC>125～250时不但起效快,且能有效地杀灭菌和抑制耐药菌株产生,故应该大剂量每日1次给药。如氨基糖苷类为每日1次,氟喹诺酮类为每日1~2次为宜。根据药效学和药动学制订给药方案。43②时间依赖型：其Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间更为重要，如β内酰胺类抗生素在感染部位浓度超过MIC的持续时间，即T>MIC为50%~60%时杀菌率最高，不同菌种要求给药间隔的百分比不同。为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维持MIC在间隔时间的50%~60%内。但应注意，当药物浓度在MIC的4倍以上时，即使再增加药物剂量也不会增加多少疗效。反之过大剂量，还会导致全身性不良反应和耐药几率增加。②时间依赖型：其Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以44

实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度T>MIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40%~50%或更长时间时，细菌学清除率可达90%~100%，动物均存活。实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当45注意特殊情况：头霉素类：①抗需氧菌作用与头孢菌素类似；②对厌氧菌作用强；③适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦注意特殊情况：46碳青霉烯类：①抗菌谱最广，抗菌作用最强；②对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南，天然耐药.碳青霉烯类：①抗菌谱最广，抗菌作用最强；②对嗜麦芽窄食单胞菌47与耐药性有关的几个问题

1．通常G+菌不容易产生耐药性，因为其没有性纤毛存在，耐药基因不可能通过接合方式在细菌与细菌之间传播；G-菌则较易产生耐药性，尤其是肠道杆菌很容易产生耐药性。

与耐药性有关的几个问题482．联合制剂不容易导致耐药性的产生，因为联合制剂往往是二种以上方式同时作用于某细菌，从多途径或多方面阻碍细菌的代谢活动，可更有效杀菌或抑菌；即使细菌对其中一种抗生素有耐药倾向，另一种仍会起作用。同时对两种抗生素都产生耐药性的可能性极小。2．联合制剂不容易导致耐药性的产生，因为联合制剂往往是二种以49PK/PD的重要指标AUC/MIC为血药浓度-时间曲线下面积(AUC)与最小抑菌浓度(MIC)的比值Peak/MIC为峰浓度与最小抑菌浓度(MIC)的比值Antibiotic

concentrationMIC

TimeAreaunderthecurveoverMICPEAK

PK/PD的重要指标AUC/MIC为血药浓度-时间曲线50PK/PD的重要指标

MIC以上时间:

药物浓度超过最小抑菌浓度(MIC)的给药间隔部分.TimeaboveMICTimeAntibioticconcentration(ug/ml)2DrugADrugBAB4680TimeaboveMICPK/PD的重要指标MIC以上时间:药物浓度超51PK/PD和抗菌药物的效果3种杀菌模式浓度依赖性(伴有延长的持续杀菌效应)氨基糖甙类,喹诺酮类与

AUC/MIC,Peak/MIC相关时间依从性(无持续杀菌效应)

β-内酰胺与MIC以上时间有关

(T>MIC)时间依从性(伴有中等的延长的持续杀菌效应)大环内酯类,氮杂内酯类,克林霉素,四环素类,糖肽类,噁唑烷酮类与

AUC/MIC相关Craig,4thISAAR,Seoul2003PK/PD和抗菌药物的效果3种杀菌模式Craig,4t52从克服细菌产生的β内酰胺酶来看，克拉维酸的剂量不需要升高β-内酰胺酶抑制剂后效应(postβ-lactamaseinhibitoreffect，PLIE)：细菌与β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除β-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应分布主要全身分布。患者输注本品500mg加哌拉西林4g，本品和哌拉西林的平均最高血药浓度峰值各为27.升阶梯治疗，降阶梯治疗。最小抑菌浓度（MIC）：在含有不同稀释度抗生素的肉汤或琼脂培养基中，标准的微生物接种物孵育过夜（16-20小时），无肉眼可见的微生物生长所需的最低抗生素浓度。从克服细菌产生的β内酰胺酶来看，克拉维酸的剂量不需要升高为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维持MIC在间隔时间的50%~60%内。预防器官－腔隙感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，并参考本医院细菌耐药状况选用品种。TimeaboveMIC②时间依赖型：其Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间更为重要，如β内酰胺类抗生素在感染部位浓度超过MIC的持续时间，即T>MIC为50%~60%时杀菌率最高，不同菌种要求给药间隔的百分比不同。SD氨苄庆大林可单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。抗菌药药效学研究表明：各种（哺乳）动物间在PK和PD参数和疗效上十分相似，同时临床效果和细菌学疗效上也十分相似或相关。Peak12ug/ml万古2000/125mgbid1．通常G+菌不容易产生耐药性，因为其没有性纤毛存在，耐药基因不可能通过接合方式在细菌与细菌之间传播；PASME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(<MIC)下，观察其再生长的延迟相AUC/MIC为血药浓度-时间曲线下面积(AUC)与最小抑菌浓度(MIC)的比值二）、抗菌药物的预防应用舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，乳汁中亦可检出舒巴坦。时间依赖性杀菌给药方案应使得MIC以上时间(timeaboveMIC)的持续时间最大化抗菌素非结合的血清药物浓度在给药间隔中至少40%-50%的时间应该高于MICTimeaboveMICTime2DrugADrugBAB4680从克服细菌产生的β内酰胺酶来看，克拉维酸的剂量不需要升高时间53时间依赖性杀菌

头孢噻肟治疗克雷伯氏菌肺炎中性白细胞减少症的小鼠模型中MIC以上时间和细菌记数减少的关系

(CraigWA.DiagnMicrobiolInfectDis.1995;22:89–96.)时间依赖性杀菌头孢噻肟治疗克雷伯氏菌肺炎中性白细胞减少54时间依赖性杀菌020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)青霉素类头孢菌素类Mortalityafter4daysoftherapy(%)Craig.DiagnMicrobiolInfectDis1996;25:213–217感染肺炎双球菌的动物当T>MIC(等于或小于给药间隔的20%),死亡率为

100%当T>MIC(超过给药间隔的40%-50%时),存活率为90%-100%时间依赖性杀菌0204060801000204060801055时间依赖性杀菌当T>MIC(超过β-内酰胺类抗菌素给药间隔的40%时)中耳炎和鼻窦炎的临床治愈率高于80%Daganetal.JAntimicrobChemother2001;47:129-140时间依赖性杀菌当T>MIC(超过β-内酰胺类抗菌素给药间隔56浓度依赖性的杀菌给药方案应致力于增加血药浓度-时间曲线下面积(AUC)或达峰浓度AUC/MIC和Peak/MIC均是细菌根除的预报器AUC/MIC和Cmax/MIC是共变的,AUC/MIC增加时Cmax/MIC也随着增加浓度依赖性的杀菌给药方案应致力于增加血药浓度-时间曲线下面积57浓度依赖性的杀菌

24小时AUC/MIC比值在严重感染和免疫妥协的宿主中应等于或大于100在较严重感染和具有免疫能力的宿主中应等于或大于25在阻止抗性突变型出现时应等于或大于100From:JacobsMR.IntJInfectiousDis2003(Suppl1);7:S13-20.Antibiotic

concentrationTimeAreaunderthecurveoverMICPEAK

浓度依赖性的杀菌24小时AUC/MIC比值Fr58浓度依赖性的杀菌在肺炎球菌肺炎的小鼠模型的治疗中,当AUC/MIC>25时,氟喹诺酮类可获得可靠的杀菌效应.

(BerryetalJAntimicrobChemother2000;45[Suppl1]:87-93)浓度依赖性的杀菌在肺炎球菌肺炎的小鼠模型的治疗中,当AUC/59抗生素的PK/PD分类Shah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式浓度依赖的杀菌剂抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为24-hrAUC/MIC或Peak/MIC，如氨基甙类、喹诺酮类、万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等时间依赖的杀菌剂杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4～5×MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为Time>MIC，如β-内酰胺类，大环内酯类(除外阿奇霉素)、克林霉素等抗生素的PK/PD分类Shah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活60主要药效参数药物青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南、大环内酯、林可霉素24-hrAUC/MIC氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素类、万古霉素、quinupristin、daltopristinPeak/MIC(>8~10)氨基甙类、氟喹诺酮类TimeabovetheMIC>40%interval主要药效参数61血清浓度mcg/ml非手术性治疗又分：非药物治疗和药物治疗。Mortalityafter4daysoftherapy(%)SD氨苄庆大林可单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。PASME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(<MIC)下，观察其再生长的延迟相（优选）抗菌药的理论及其临床应用浓度依赖性(伴有延长的持续杀菌效应)使头孢他啶对摩根菌的MIC降低4~8倍，使头孢噻肟对摩根菌的MIC降低8~16倍与AUC/MIC相关抗菌药物的剂量依赖性;Peak/MIC为峰浓度与最小抑菌浓度(MIC)的比值应用抗菌药物要使其血药浓度达到最大治疗浓度，最好是几倍于某种制剂的最小抑菌浓度，而病人中毒的危险及细菌耐药性的产生为最小。与AUC/MIC相关1gevery8h1)病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者③抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度T>MIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40%~50%或更长时间时，细菌学清除率可达90%~100%，动物均存活。抗菌药物的体内过程这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药PK／PD理论呈现在我们的面前Log10decreaseinCFU/lung亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时间依赖抗菌药的临床疗效某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次，其Cmax为40mg/L，T1/2β为2h若感染菌的MIC为10mg/L，问上述给药方法能否有效抗感染？若每8h给药一次呢？血清浓度mcg/ml根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时62β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂的药效研究进展β-内酰胺酶抑制剂后效应(postβ-lactamaseinhibitoreffect，PLIE)：细菌与β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除β-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应PLIE在1992年由ThorburnCE等首次提出，并陆续被国外学者证实，但是迄今为止在国内还未对PLIE有所关注β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂的药效研究进展631）克拉维酸钾（棒酸钾）仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的β－内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物。它具有强力而广谱的抑制β－内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用。1）克拉维酸钾（棒酸钾）64

口服125mg，1～2小时内平均血清峰药浓度为2.3μg/ml,在6小时内,血清AUC为5μg/ml·h，半衰期约为1h。本品在体内分布较广，可渗入许多体液中，但在脑组织和脑脊液中浓度甚微。在6h内，有25～40%药物以原形由尿排泄。

口服125mg，1～2小时内平均血清峰药浓65

2）舒巴坦钠为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。酶抑制作用于酶的过程中本身不可避免地遭到破坏，故称自杀性抑制剂；由于抑制酶作用随着时间的延长而增强，所以也称进行性抑制剂，舒巴坦和克拉维酸皆属此类。2）舒巴坦钠66

舒巴坦对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。2μg/ml浓度对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶的抑制作用甚强，但对I型β-内酰胺酶无作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴担合用时能出现协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的MIC降到敏感范围之内。舒巴坦对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的67

口服后吸收差。肌注0.5g和1.0g半小时后平均血药峰浓度分别为13和28μg/ml。Ｔ1/2为1小时。静脉给药后舒巴坦可在各组织体液中检出，包括女性生殖器官、肠粘膜、腹腔液、脑组织、组织间液等。舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，乳汁中亦可检出舒巴坦。舒巴坦主要自尿中排出，注射给药后6小时，约70％的原形药经肾排出，24小时尿中排出量为给药量的85％。口服后吸收683)三唑巴坦(他唑巴坦）作用比克拉维酸和舒巴克坦为强，本品的作用较舒巴克坦强10倍。临床上常与青霉素类或头孢菌素类抗生素联合应用。本品与哌拉西林组合复合制剂，两者含量为8：1。3)三唑巴坦(他唑巴坦）69

患者输注本品500mg加哌拉西林4g，本品和哌拉西林的平均最高血药浓度峰值各为27.9和259mg/L，AUC各为47.6和，总清除率各为188.4和193.6ml/min，t1/2各为23.3和21.01小时，达峰时间均为0.51小时。患者输注本品500mg加哌70

舒巴坦可使头孢他啶对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属的MIC90降低4倍；可使头孢噻肟、头孢呋辛对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属的MIC90降低2~4倍，可使头孢呋辛对肺炎克雷白菌的MIC降低1~128倍，可使头孢呋辛对摩根菌的MIC降低8~16倍；使头孢他啶对摩根菌的MIC降低4~8倍，使头孢噻肟对摩根菌的MIC降低8~16倍舒巴坦可使头孢他啶对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳712000/125mgbid如果手术时间超过3小时，或失血量大(>1500ml)，可在手术中给予第2剂(使用长半衰期抗菌药者除外)。(1)根据患者的症状、体征及血、尿常规等检查结果，诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；与AUC/MIC,Peak/MIC相关阿米卡星与AUC/MIC相关污染手术可依据患者情况酌量延长。最有效的药物为碳青霉烯类抗生素。杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4～5×MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为Time>MIC，如β-内酰胺类，大环内酯类(除外阿奇霉素)、克林霉素等TimeaboveMICPIDJ1996;15:944-948andJacobs,etal.实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度T>MIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40%~50%或更长时间时，细菌学清除率可达90%~100%，动物均存活。AUC/MIC和Peak/MIC均是细菌根除的预报器>40%interval口服125mg，1～2小时内平均血清峰药浓度为2.体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的PAE降低或消失，但体内实验未发现此结果举例:

阿莫西林制剂的历史抗菌药药效学研究表明：各种（哺乳）动物间在PK和PD参数和疗效上十分相似，同时临床效果和细菌学疗效上也十分相似或相关。PLIE在1992年由ThorburnCE等首次提出，并陆续被国外学者证实，但是迄今为止在国内还未对PLIE有所关注分布主要全身分布。TMP哌拉西林妥布克林②对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差

舒巴坦与头孢他啶、头孢噻肟、头孢呋辛1:1联合对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属肺炎克雷白菌、摩根菌、产气肠杆菌有明显的抗菌增效作用，但舒巴坦对肠球菌、金葡球菌及嗜麦芽窄食单胞菌无明显的抗菌增效作用，这是因为这些细菌的耐药机制不是由于产生广谱酶所致。2000/125mgbid舒巴坦与头孢他啶、72PK/PD理论的临床应用小结根据PK/PD药敏分界点来判断药敏结果对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果PK/PD理论的临床应用小结根据PK/PD药敏分界点来判断药73细菌的防突变浓度DrlicaK博士在1999年提出抗菌药的防突变浓度（mutantpreventionconcentration，MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度MIC与MPC之间的浓度范围称做抗菌药物的突变选择窗（mutantselectionwindow，MSW）

细菌的防突变浓度DrlicaK博士在1999年提出抗菌药的74MIC、MPC、MSW三者的关系C血药浓度给药时间TMIC、MPC、MSW三者的关系C给药时间T75细菌的防突变浓度MPC与MIC的比率称为抗菌药的选择指数（selectionindex，SI），SI值越大，说明抗菌药防突变能力越低，反之，MPC与MIC值越接近，即SI越小，抗菌药的防突变能力越强根据MPC和MSW的理论，通过选择更理想的药物（SI值小）、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW，从而减少耐药突变菌株的选择性富集生长，降低耐药率细菌的防突变浓度MPC与MIC的比率称为抗菌药的选择指数（s76细菌的防突变浓度

-抗菌药的联合应用当两药同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此可通过联合用药达到关闭MSW，降低耐药率。特别是对于MPC很高的药物，如抗结核药，加大剂量对患者不利，联合用药可关闭MSW

细菌的防突变浓度

-抗菌药的联合应用当两药同时处于各自的MI77细菌的防突变浓度

-联合用药与MSW药物浓度给药后的时间细菌的防突变浓度

-联合用药与MSW药给药后的时间78举例:

阿莫西林制剂的历史

Beecham公司1972年推出阿莫西林1981年在英国推出阿莫西林/克拉维酸4:1（Augmentin）90年代中期推出7:1Amo/clav（西班牙、意大利、美国）Amo/Clav使用处方已达8亿2千万举例:

阿莫西林制剂的历史79服用AMO/CLAV片剂后的血清水平血清浓度mcg/ml12345600123465羟氨苄青霉素克拉维酸药代动力学小时服用AMO/CLAV片剂后的血清水平血清浓度mcg/ml180新剂型推出的必要性SP对青霉素耐药性不断升高PNSSP中大量的是PISP，可以用加大青霉素类剂量克服从克服细菌产生的β内酰胺酶来看，克拉维酸的剂量不需要升高提高阿莫西林绝对浓度，同时维持克拉维酸原有浓度能延长对金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、克雷白肺炎杆菌等的生长抑制时间阿莫西林/克拉维酸从4∶1到7∶1，延长上述菌生长抑制时间达4～16小时或更长新剂型推出的必要性SP对青霉素耐药性不断升高81Clav对Amo-MIC的影响

（产β内酰胺酶菌）细菌Clav浓度（mg/L）Amo-MIC（mg/L）卡他莫拉菌080.010.250.05流感嗜血杆菌0＞160.0320.0620.1210.250.5Clav对Amo-MIC的影响

（产β内酰胺酶菌）细菌Cla82(PharmacokineticdataadaptedfromDrusano&Craig1997)AMO/CLAVTID剂型药效学(Pharmacokineticdataadapted83其重要参数为：Cmax/MIC之比值>8～12时或AUC/MIC>125～250时不但起效快,且能有效地杀灭菌和抑制耐药菌株产生,故应该大剂量每日1次给药。AdaptedfromCraig,etal.一、定义:感染性疾病系由各种病原体侵入机体引起的炎症性疾病.亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变T>MIC(%ofdosinginterval)２外科手术时抗菌药的预防应用非手术性治疗又分：非药物治疗和药物治疗。有的抗生素，尤其-内酰胺类（在其对G-球菌起作用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表现出最佳治疗效果，而当浓度提高时，杀菌作用反而下降。抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为24-hrAUC/MIC或Peak/MIC，如氨基甙类、喹诺酮类、万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等7mg/kgperd２外科手术时抗菌药的预防应用细菌暴露于高浓度(10×MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加十倍所需的时间(与对照组的差)。Clav对Amo-MIC的影响

（产β内酰胺酶菌）AdaptedfromCraig,etal.并无证据显示联合治疗方案能改善治疗结果。在较严重感染和具有免疫能力的宿主中应等于或大于25２药效动力学(Pharmacodynamics,PD)：研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系，对于抗菌药物而言，研究抗菌活性变化的时间过程，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来1981年在英国推出阿莫西林/克拉维酸4:1（Augmentin）这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药PK／PD理论呈现在我们的面前因此可通过联合用药达到关闭MSW，降低耐药率。PenI:MIC90=1ug/mlTimeaboveMIC+ =(PharmacokineticdataadaptedfromDrusano&Craig1997)AMO/CLAVBID新剂型药效学其重要参数为：Cmax/MIC之比值>8～12时或AUC/M84Amoxicillin(S.pneu)Amox-clav

(H.infl.;M.cat.)45mg/kg/day(bid);500mgtid;875mgbidConc.(ug/ml)0.1110012hr24Peak12ug/mlPK/PDbkpt.2ug/mlAdaptedfromCraig,etal.PIDJ1996;15:944-948andJacobs,etal.AAC1999,43:1901-1908PenR:MIC90=4ug/mlPenI:MIC90=1ug/mlPenS:MIC90=0.03ug/mlHinfl:MIC90=1ug/mlMcat:MIC90=0.25ug/mlAmoxicillin(S.pneu)Conc.0.1185AMO/Clavefficacyagainst

S.pneumoniaeinananimalRTImodel444444888822222000/125mgbid875/125mgtid875/125mgbid1000/125mgtid500/125mgtid90mg/kg/d35-40mg/kg/d01234561520253035404550556065Log10decreaseinCFU/lungMIC2mg/L(PSSP)MIC4mg/L(PISP)MIC8mg/L(PRSP)248T>MIC(%ofdosinginterval)AdaptedfromBerryetal.ICAAC2001,abstractB-988and

Woodnutt&Berry.AntimicrobAgentsChemother1999;43:35–40

AMO/Clavefficacyagainst

S.p86经验性抗生素静脉初始治疗剂量（成人）抗生素剂量头孢吡肟1–2gevery8–12h头孢他啶2gevery8h亚胺培南500mgevery6hor1gevery8h美罗培南1gevery8h头孢哌酮－舒巴坦1-2gevery8h庆大霉素7mg/kgperd妥布霉素7mg/kgperd阿米卡星20mg/kgperd左氧氟沙星750mgeveryd环丙沙星400mgevery8h万古霉素15mg/kgevery12h利奈唑胺600mgevery12h经验性抗生素静脉初始治疗剂量（成人）抗生素剂量头孢吡肟1–287铜绿假单胞菌如果明确为铜绿假单胞菌感染，推荐应用抗生素联合治疗方案，原因主要在于单药治疗耐药发生率较高。尽管联合用药并不必定能够防止耐药的发生，但确实更有可能避免治疗不恰当或治疗无效。如果联合氨基糖甙类抗生素与ß内酰胺类抗生素治疗铜绿假单胞菌性肺炎，应考虑短程（5天）应用氨基糖甙类。铜绿假单胞菌如果明确为铜绿假单胞菌感染，推荐应用抗生素联合治88不动杆菌属如果明确不动杆菌感染，最有效的药物包括碳青霉烯类、舒巴坦、粘菌素E和多粘菌素等。并无证据显示联合治疗方案能改善治疗结果。舒巴坦通常作为酶抑制剂应用于抗感染治疗，但对于不动杆菌而言，还具有直接的抗菌活性。舒巴坦的剂量3-6g/d，分次。不动杆菌属如果明确不动杆菌感染，最有效的药物包括碳青霉烯类、89ESBL(+)肠杆菌如果分离获得ESBL(+)肠杆菌，单独使用第三代头孢菌素仍有争议。最有效的药物为碳青霉烯类抗生素。利用第四代头孢菌素头孢吡肟治疗ESBL(+)肠杆菌感染仍有争议，对于之前曾接受第三代头孢菌素治疗的患者而言，头孢吡肟的安全性仍未明确。ESBL(+)肠杆菌如果分离获得ESBL(+)肠杆菌，单独使90抗菌药的理论及其临床应用抗菌药的理论及其临床应用91（优选）抗菌药的理论及其临床应用（优选）抗菌药的理论及其临床应用92二、临床治疗学的方法:

手术性治疗;非手术性治疗。非手术性治疗又分：非药物治疗和药物治疗。很多情况下，药物是治疗疾病的主要手段。二、临床治疗学的方法:93三、治疗必须依赖对疾病的正确诊断：主要指物理诊断和实验性诊断为主。有时用特效药作治疗性试验。三、治疗必须依赖对疾病的正确诊断：94四、治疗原则：

1.树立对病人的全面观点;2.一切从实际出发;3.始终坚持个体化原则;4.树立发展观点.四、治疗原则：95五、药物治疗注意事项

1.了解药物；

2.如何评价疗效；

3.联合用药时可有协同或拮据作用;异烟肼与b6、头孢派同与舒巴坦

4.药物二重性的问题；

5.谨慎使用新药；

6.利用循证医学指导临床用药。五、药物治疗注意事项96

第一节感染性疾病的治疗原则

一、定义:感染性疾病系由各种病原体侵入机体引起的炎症性疾病.

其特点是:有感染的病原体;

确定感染的部位。如脑膜炎、蜂窝组织炎等第一节感染性疾病的治疗原则97PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistenteffects)单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。浆膜腔: 大多药可入，除包裹积液或脓稠24小时AUC/MIC比值即使细菌对其中一种抗生素有耐药倾向，另一种仍会起作用。杀菌曲线(time-killcurves):24-hrAUC/MICβ-内酰胺酶抑制剂后效应(postβ-lactamaseinhibitoreffect，PLIE)：细菌与β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除β-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应MBC（最低杀菌浓度）不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度③抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。有的抗生素，尤其-内酰胺类（在其对G-球菌起作用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表现出最佳治疗效果，而当浓度提高时，杀菌作用反而下降。肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南，天然耐药.举例:

阿莫西林制剂的历史一、抗菌药PK/PD理论的产生背景1000/125mgtid(BerryetalJAntimicrobChemother2000;45[Suppl1]:87-93)最低杀菌浓度（MBC）：在肉汤中孵育过夜后，微生物集落计数下降了原来值的99.TMP哌拉西林妥布克林１内科及儿科领域抗菌药的预防应用二、感染性疾病的治疗原则

1病原治疗；

2病灶的处理；糖尿病足等

3对症支持治疗；

4基础疾病的治疗。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗98三、抗菌药物的临床应用一)、抗菌药物临床应用指导原则

1、抗菌药物治疗性应用基本原则(1)根据患者的症状、体征及血、尿常规等检查结果，诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。三、抗菌药物的临床应用99（2）尽早查明感染病原，根据病原种类及药敏结果选用抗菌药物（3）按照药物特点选择用药、（肝胆系感染用头孢派同）呋喃妥因（4）综合病情、病原菌种及抗菌药物特点制订方案应、肝肾功能、心功能

①选品种：②给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。（2）尽早查明感染病原，根据病原种类及药敏结果选用抗菌药物100经验性抗生素静脉初始治疗剂量（成人）实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度T>MIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40%~50%或更长时间时，细菌学清除率可达90%~100%，动物均存活。3)三唑巴坦(他唑巴坦）24-hrAUC/MIC对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。1、治疗窗：抗菌药物MIC与药物中毒浓度之间的浓度区域；TMP哌拉西林妥布克林ICAAC2001,abstractB-988and

Woodnutt&Berry.同时对两种抗生素都产生耐药性的可能性极小。TimeaboveMIC骨:克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙(1)根据患者的症状、体征及血、尿常规等检查结果，诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；SD氨苄庆大林可肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南，天然耐药.对手术前已存在感染者，抗菌药使用时间应按治疗性应用而定。2gevery8h当T>MIC(等于或小于给药间隔的20%),死亡率为100%2、抗生素实验室分析常用定义升阶梯治疗，降阶梯治疗。有时用特效药作治疗性试验。即使细菌对其中一种抗生素有耐药倾向，另一种仍会起作用。氯青链苄星青③.给药途径：1)轻症感染口服，重症、全身性感染用降阶梯法治疗．2)抗菌药物的局