药物相互作用课件

药物相互作用2022/10/171因严重药物相互作用于1998年6月被FDA与罗氏药厂决定撤出市场，寿命仅11个月此药为一个强效药酶抑制剂，主要抑制CYP3A4和2D6与美托洛尔并用，可使其血药浓度增加4～5倍，导致严重心动过缓32例。与其他β受体阻滞剂并用引致4例严重心源性休克，其中1例死亡使环孢素血药浓度增加2～3倍；奎尼丁的AUC增加50％美贝拉地尔（mibefradil）事件2022/10/1722001年8月8日德国拜耳制药公司发出紧急指示:立即停止销售且收回拜斯亭(baycol),即西立伐他汀钠(cerivastatin,Lipobay)。中国国家药品监督管理局同年8月9日发出通知,中国暂停销售、使用拜斯亭。美国有31例,其他国家有21例因服用此药而死亡,其中有12例是同服了吉非贝齐。全世界报道因服用此药发生致死性横纹肌溶解症者共有480例,其中包括中国6例。拜斯亭事件2022/10/173因药物相互作用从市场上撤除的药物2022/10/174罗红霉素与复方甲氧那明合用造成中毒死亡事件2022/10/175Jankel：DI发生率为2.2％～70.3％，患者有临床症状的药物相互作用发生率为11.1％BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram：药物不良反应作为DI临床最终表现形式，住院患者发生药物不良反应中7％是由于DI所致DI发生率ADRJ，February2006,Vo1．No．12022/10/1771、药物相互作用DrugInteraction：广义上是指同时或相继使用2种或2种以上的药物时，由于药物之间的相互影响，导致其中一个或几个药物作用的强弱、持续时间甚至性质发生不同程度改变的现象。对患者的影响：有益，无关紧要，有害。狭义上是指2种或2种以上的药物同时或相继使用时产生的不良影响，使药效降低甚至消失，或毒性增加。一、基本概念2022/10/178（一）按作用机制分类1、药剂学相互作用：是指在药物制剂进入可利用状态之前相互间发生物理或化学反应，使药物理化性质改变，从而影响药物疗效。2、药动学相互作用：药物在吸收、分布、代谢和排泄过程的任一环节发生相互作用，使血药浆浓度或在靶位的浓度发生变化，最终使药效发生改变。3、药效学相互作用：两种或两种以上的药物作用于同一受体或不同受体，产生疗效的协同、相加或拮抗作用，对血药浆浓度或靶位的浓度无明显影响。二、药物相互作用分类2022/10/1710（二）按严重程度分类1、轻度相互作用：药物联用造成的影响不大，无需改变治疗方案。2、中度相互作用：药物联用造成的不良后果确切，但仍可在密切观察下使用。如异烟肼+利福平3、重度相互作用：药物联用会造成严重的毒性反应，需要重新选药，或改变剂量和给药方案。如：肌松药+氨基糖苷类抗生素。（三）按发生概率分五级肯定，很可能，可能，可疑，不可能二、药物相互作用分类2022/10/1711药剂学相互作用药动学相互作用药效学相互作用抗生素之间的相互作用药物与食物间的相互作用三、药物相互作用的机制2022/10/17121、溶剂改变注射液的溶剂多用注射用水，但有些非水溶性药物常用乙醇、丙二醇或甘油。如氢化可的松溶液+KCl溶液→氢化可的松沉淀红霉素粉针剂+NaCl或GNS→沉淀。

(先用注射用水溶解，再与上述液体混合不沉淀)（一）药剂学相互作用机制2022/10/1714pH值相差较大的注射液混合时易发生变化，如:硫喷妥钠（偏碱）+GS（偏酸）→沉淀VitC+氨茶碱→沉淀，疗效↓琥珀胆碱（pH3.0-4.5）+硫喷妥钠（碱性）→琥珀胆碱水解、失效2、pH值改变2022/10/1715一般情况下，阳离子型/阴离子型均可与非离子型混合，而阴、阳离子型混合时易发生变化。如β-内酰胺类+氨基糖苷类琥珀胆碱(pH3.0-4.5)+硫喷妥钠(碱性)5、离子作用2022/10/17171、影响药物的吸收多见于口服（1）胃肠pH的影响影响药物溶解度：需在酸性环境中溶解的药物（如铁剂、伊曲康唑等），与碱性药、抗酸药、制酸药同服可影响吸收。影响药物解离度：抗酸药可使弱酸性药物的解离度增大。（二）药动学相互作用2022/10/1718多价金属离子（钙、镁、铝）+四环素类、喹诺酮类→络合物如：碳酸钙可使环丙沙星的吸收平均下降40%。双磷酸盐类与钙剂合用，阴离子交换树脂与酸性药物亲和力强；如：降脂药考来烯胺与阿司匹林、地高辛、华法林等有很强的亲和力吸附剂与抗生素同服可明显减少吸收。注意：上述情况服用时应间隔2-3h以上。多价金属离子：钙、镁、铝1、影响药物的吸收

（2）结合与吸附的影响2022/10/1719分析下列处方是否合理？

Rp

硫酸亚铁片0.3g×100sig.0.3gtidpo

TabVitC100mg×20

sig.100mgtidpo

氧氟沙星胶囊0.1g×24

sig.0.3gbidpo

案例一2022/10/1720不合理。硫酸亚铁减少喹诺酮类药物的吸收。拒绝调配，建议选用其他抗菌药。分析与小结2022/10/17211、影响药物的吸收

（3）胃肠运动的影响改变胃排空和肠蠕动的药物可影响其他药的吸收速度和程度：促进或抑制胃排空的药物→目标药吸收速度↑或↓胃肠蠕动快→药物起效快,但在小肠吸收不全;相反,胃肠蠕动慢→药物起效慢，但在小肠吸收完全。对于易被胃酸或消化道酶灭活的药物而言，抑制胃肠蠕动则可降低生物利用度，如左旋多巴。2022/10/1722

分析下面处方是否合理？

Rp

氟哌酸片0.2g×10sig.0.4gbidpo

普鲁本辛片15mg×10sig.15mgprnpo

吗丁啉片10mg×30sig.10mgbidpo案例二2022/10/1724分析与小结普鲁本辛可解除胃肠平滑肌痉挛，作用较强、较持久，主要用于缓解胃肠痉挛性疼痛。应在疼痛时服用，必要时4h后可重复1次。多潘立酮为胃肠动力药，在饭前15-30min服用。二者作用拮抗，不宜同时应用。抗酸药和抑制分秘药可降低多潘立酮的口服生物利用度(F)，不宜与本品同时服用。因此，建议两药服用时间间隔4h以上。2022/10/1725华法林是R和S两种异构体的混合物，S异构体的活性较R异构体强5倍；保泰松对华法林的作用：①竞争置换②抑制S异构体代谢血中S异构体比例↑③促进R异构体代谢现在研究认为：2022/10/1727表5-1血浆蛋白置换引起的药物相互作用目标药（被置换药物）相互作用药临床后果甲苯磺丁脲水杨酸类、保泰松、磺胺药低血糖华法林水杨酸类、水合氯醛出血倾向甲氨蝶呤水杨酸类、呋塞米、磺胺药粒细胞缺乏症硫喷妥钠磺胺药麻醉时间延长卡马西平、苯妥英钠维拉帕米两药毒性增强2022/10/1728①改变组织血流量：

缩血管药或扩血管药②组织结合点上的竞争置换：

奎尼丁与地高辛竞争骨骼肌结合点，使地高辛血浓度增加1倍。（2）改变组织分布量2022/10/1729影响药物代谢的药物相互作用发生率占药动学相互作用的40%，最具有临床意义。药物代谢主要依赖肝微粒体混合功能氧化酶系统，最主要为细胞色素P450单氧化酶系(CYP)。CYP是一个超家族，依次分为家族、亚家族、酶个体。3、影响药物的代谢2022/10/1730CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6现已查明CYP3和CYP2C与药物代谢有关；约有1/3药物可被CYP3A4代谢；CYP2D6和CYP2C酶活性和水平个体差异大。2022/10/1731酶诱导促使药物代谢加快，但不一定均导致药效降低。一般而言，酶诱导→目标药代谢↑→药效↓少数情况，酶诱导→目标药代谢↑→药效↑或毒性↑.如:苯巴比妥\苯妥英钠酶诱导→华法林代谢↑↑→药效↓利福平酶诱导→环孢素、糖皮质激素代谢↑→药效↓利福平诱导CYP2C9→环磷酰胺活化↑→药效↑利福平酶诱导→异烟肼乙酰化↑→肝毒性↑长期饮酒诱导CYP2E1→对乙酰氨基酚羟化↑→肝毒性↑（1）酶的诱导3、影响药物的代谢2022/10/1732酶抑制可使药物消除减慢，血药浓度升高，但能否引起有临床意义的相互作用取决于多种因素。（1）目标药的毒性及治疗窗的大小：红霉素酶抑制→阿斯咪唑代谢↓、心脏毒性↑（2）是否存在其他代谢途径：如唑吡坦约由5种酶代谢（3）与能抑制多种CYP的药物合用：如西咪替丁，已报道有70多种药物与之合用后有不同程度的代谢↓酶抑制常导致药物作用↑或毒性↑，但也有例外：奎尼丁酶抑制→可待因生成吗啡↓→药效↓（2）酶的抑制3、影响药物的代谢2022/10/1733药物代谢性相互作用药物诱导原形药↓代谢物↑药物抑制原形药↑代谢物↓药效增强药效减弱2022/10/1734由CYP3A代谢的药物催眠镇静药三唑仑,咪达唑仑抗焦虑药阿普唑仑,地西泮抗抑郁药米帕明,阿米替林抗癫痫药卡马西平抗心律不齐药胺碘酮,利多卡因,喹尼丁,普罗帕酮,丙吡胺Ca拮抗剂硝苯地平,地尔硫卓,维拉帕米抗高血脂药辛伐他汀,西立伐他汀(1997-2001)抗组胺药特非那丁(1985-1998),阿司咪唑(1988-1999,部分国家)抗溃疡药奥美拉唑抗菌药红霉素,交沙霉素,克拉霉素,罗红霉素免疫抑制剂环孢菌素，

他克莫司激素类药物十一烷酸睾酮,可的松,黄体酮,他莫昔芬,乙炔雌二醇2022/10/1735药物代谢性相互作用药物诱导原形药↓代谢物↑药物抑制原形药↑代谢物↓药效增强药效减弱2022/10/1736CYP(2C9,2C19)代谢的药物和CYP(2C9,2C19)的抑制剂CYP2C被代谢药物抑制剂CYP2C9抗癫痫药苯妥英磺胺类药物磺胺甲基异恶唑抗糖尿病药物甲苯磺丁脲抗炎症药物布洛芬,双氯芬酸,甲酚那酸,萘普生,吡罗西康CYP2C19抗焦虑药地西泮抗溃疡药奥美拉唑抗抑郁药米帕明抗心律不齐药胺碘酮抗溃疡药奥美拉唑2022/10/1737CYP1A2代谢的药物及其抑制剂被代谢药物抑制剂抗抑郁药米帕明阿米替林喹诺酮类抗生素伊诺沙星

诺氟沙星环丙沙星吡哌酸萘啶酸肌松药非那西丁β受体阻断剂普萘洛尔黄嘌呤诱导剂咖啡因

氨茶碱抗抑郁药氟甲沙明2022/10/1738患者：76岁，女性。经过：右大腿骨颈部骨折住院。缓释氨茶碱（600mg/日）治疗慢性阻塞性肺部疾病。服用5天后，行治疗骨折的手术，氨茶碱浓度分别为18.6和16.6μg/ml

第12天时，开始服用环丙沙星（1000mg/日）合并用药4天后，患者呼之无反应、休克，最终死亡最后一次给药后13小时的血中氨茶碱的浓度31.0μg/ml氨茶碱和喹诺酮类抗生素2022/10/17391）氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒氨茶碱的治疗浓度范围在10-20μg/ml

中毒浓度大于20μg/ml

中毒症状：消化道症状（恶心、呕吐），头疼，心悸心律不齐，痉挛心跳呼吸停止直至死亡

氨茶碱和喹诺酮类抗生素2022/10/17402）氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，导致血药浓度升高氨茶碱主要经CYP1A2代谢氟喹诺酮类抗生素特异性地抑制CYP1A2

氨茶碱和喹诺酮类抗生素合用时，氨茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反应（消化道症状、心律不齐、痉挛等）。氨茶碱和喹诺酮类抗生素2022/10/1741部分常见亚型CYP酶抑制药物2022/10/1742

1994年首先发现其可增加非洛地平的生物利用度，开创了饮料与药物相互作用的研究。葡萄柚汁（Grapefruitjuice，GFJ)胡柚红色葡萄柚2022/10/1743生物利用度增加<5％：尼索地平、尼莫地平增加15～20％：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普罗帕酮增加30～40％:环孢素、地尔硫卓、炔雌醇、咪达唑仑、三唑仑、维拉帕米；增加60%:硝苯地平增加70％:奎尼丁增加80％以上:氨氯地平、茶碱、泼尼松、以及香豆素葡萄柚汁（Grapefruitjuice，GFJ)2022/10/1744肠道CYP（主要为CYP3A4）的主要功能是参与肠道的首过消除。P-糖蛋白（P-gp）是一种跨膜转运蛋白，广泛存在于胃肠上皮、肝肾和血脑屏障的内皮细胞。其主要功能是通过ATP供能外排进入细胞的异源物质。已知现有的90%以上的药物都可能是P-gp的底物。（3）肠道CYP和P-糖蛋白的影响3、影响药物的代谢2022/10/1745外向泵功能：将药物主动转运出细胞膜在多种组织中发现：肠上皮胆小管肾近曲小管血脑屏障肿瘤细胞P-糖蛋白（P-gp）KovarikJMetal.ClinPharmacolTher1999;66:391-400PGP经被动扩散进入细胞外细胞膜细胞内=亲脂性药物2022/10/1746药物转运体吸收分布代谢排泄2022/10/1747目前认为,口服药物在小肠上段进入吸收细胞后，有三种去向：①被P-gp泵回肠腔；②被肠道细胞中CYP代谢；③进一步吸收入门静脉。肠道CYP和P-gp共同限制药物吸收，二者的底物、抑制剂、诱导剂也有很大重叠性。（3）肠道CYP和P-糖蛋白的影响3、影响药物的代谢2022/10/1748共同底物：如维拉帕米、硝苯地平等钙拮抗剂共同抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、

HIV蛋白抑制剂、西柚汁共同诱导剂：利福平、苯巴比妥CYP3A4特异性抑制剂：咪达唑仑（3）肠道CYP和P-糖蛋白的影响3、影响药物的代谢2022/10/1749P-gp的底物药物和抑制性药物ADRJ，February2006,Vo1．No．12022/10/1750部分常见亚型CYP酶抑制药物2022/10/1751分析下面处方是否合理？Rp

格列吡嗪胶囊5mg×10sig.5mg早餐前30minpo

氟康唑胶囊50mg×30sig.150mgqdpo案例三2022/10/1752分析与小结此两药同时合用，氟康唑抑制肝脏微粒体酶，从而使格列吡嗪代谢降低，总清除率下降，血药浓度升高，降血糖作用增强，易发生低血糖反应。因此，建议适当减少格列吡嗪的用药剂量，并严密监测血糖浓度，以避免发生低血糖反应。2022/10/1753

分析下面处方是否合理？Rp：克拉霉素片0.25g×10sig：0.25gbidpo

卡马西平胶囊0.1g×30sig.0.1gbidpo案例四

分析下面处方是否合理？Rp

克拉霉素片0.25g×10sig.0.25gbidpo

卡马西平胶囊0.1g×30sig.0.1gbidpo2022/10/1754分析与小结此两药同时合用，卡马西平诱导肝脏微粒体酶，从而使克拉霉素代谢加快，总清除率增高，血药浓度下降，抗菌作用减弱。若增加克拉霉素的用药剂量，不一定达到良好的抗菌效果。因此，建议选择其他抗菌药物。2022/10/1755（1）改变尿液pH值碱化尿液→弱酸性药物肾排泄↑，如碳酸氢钠解救巴比妥类中毒酸化尿液→弱碱性尿液肾排泄↑在药物相互作用中，尿液pH改变的临床意义甚小，因为小部分药物直接原形肾排，大多数药物经代谢灭活后肾排。4、影响药物的排泄2022/10/1756（2）干扰肾小管分泌酸性药之间、碱性药之间相互竞争酸性(或碱性)载体→排泄↓→药效↑\不良反应↑丙磺舒竞争性抑制吲哚美辛和青霉素的肾小管分泌。（3）改变肾血流量减少肾血流量的药物可妨碍药物经肾排泄，但这种情况不多见。如全麻药改变肾血量4、影响药物排泄2022/10/1757(一)相加或协同作用指作用于疾病相关靶点的两个药物合用的效果等于（相加）或大于单用效果之和（协同）。药物的治疗作用和副作用均可增强。三、药效学相互作用2022/10/1758表5-3某些相加或协同作用相互作用药物药理效应非甾体抗炎药和华法林增加出血的风险血管紧张素转换酶抑制剂和氨苯蝶啶增加高血钾的风险维拉帕米和β受体拮抗剂心动过缓和停搏氨基苷类和呋塞米增加耳、肾毒性骨骼肌松弛药和氨基苷类增强骨骼肌松弛作用乙醇与苯二氮卓类增强镇静作用甲氨蝶呤与复方磺胺甲噁唑骨髓巨幼红细胞症2022/10/1759（二）拮抗作用作用于同一受体的不同药物可产生拮抗作用（antagonisticeffect）。作用于不同受体但效应相反的药物合用则可出现功能性拮抗。

β受体激动剂和拮抗剂苯二氮卓类和氟马西尼三、药效学相互作用2022/10/17602022/10/17611.患者基本情况：年龄：62岁性别：男入院诊断：⑴左肺下叶肺癌；⑵右中肺大庖合并感染2.药物的使用及患者临床情况：8月30日9：00西地兰0.2mg＋9％NS20mliv.st8月30日9：0010%葡萄糖酸钙10ml＋9％NS10mliv.慢药效学方面药物相互作用2022/10/1762钙与强心甙有协同作用：①都能抑制Na+—K+—ATP酶，加剧心肌细胞缺钾；②都能加强心肌收缩力；③都能抑制传导系统。二者合用易引起强心甙中毒，可使心跳停搏于收缩期，引起严重的心率失常、甚至死亡。西地兰在健康人体内的半衰期为33－36小时，待4－5个半衰期才能完全排出体外，因此，建议在临床应用强心甙期间或停药一周内，禁用静脉注射钙剂。8月30日9：00西地兰0.2mg＋9％NS20mliv.st8月30日9：0010%葡萄糖酸钙10ml＋9％NS10mliv.慢2022/10/1763Rp沙丁胺醇片2mg×12

sig.2mgt.i.dpo博利康尼片2.5mg×12

sig.2.5mgt.i.dpo普萘洛尔片20mg×10sig.20mgt.i.dpo案例五案例五2022/10/17641、不合理。2、沙丁胺醇、博利康尼属于重复用药，二者均激动β2受体，扩张支气管、平喘；3、沙丁胺醇/博利康尼不能与普萘洛尔联合使用，因普萘洛尔阻断β受体，收缩支气管，可诱发哮喘。4、拒绝调配。案例五分析与小结2022/10/1765第三节有害药物相互作用的预测与临床对策2022/10/1766表5-4联用药物种数与药物不良反应发生率的关系联合用药数（种）不良反应发生率（%）2~546~101011~152816~20542022/10/1767（一）体外筛查方法用于对CYP介导的药物相互作用进行筛查和评估。微粒体、肝细胞、肝组织薄片、纯化的CYP、重组人CYP均已用于评估候选药物能否影响与之合用的药物的代谢。局限性：①只能评价酶抑制，不能评价酶诱导；②对多种代谢途径的药物，体外试验结果与临床研究的相关性较差。一、药物相互作用的预测2022/10/17681.根据药物的特性：药效强、量效曲线陡、TI小，如地高辛、华法林、降血糖药、细胞毒药物2.根据患者的个体差异：遗传、年龄、营养、烟酒、伴随疾病、重要器官功能等。熟悉影响CYP的主要药物类别，包括各亚族的主要底物、抑制剂、诱导剂。（二）患者个体的药物相互作用预测药物相互作用能否导致有临床意义的效应，主要取决于药物的特性和患者的个体差异。2022/10/1769应用各种CYP探针药（probedrug）测定患者相应代谢酶的活性。表5-5常用的各种CYP的探针药2、患者个体的药物相互作用预测CYP探针药CYP1A2咖啡因、茶碱CYP2C9甲苯磺丁脲、磺胺苯吡唑CYP2C19S-美芬妥英、奥美拉唑CYP2D6异喹胍、