肾上腺和组胺 外周神经2课件

肾上腺素能神经系统在调节血压、心率、心力、胃肠运动和支气管平滑肌张力等方面起重要作用。这些生理效应是肾上腺素能神经末梢分泌的NE、E与相应的受体结合而产生。药物与受体结合产生与NE相似的作用，成为拟肾上腺素药，如不产生或较少产生拟似NE的作用，且阻断NE或激动剂与受体的结合，产生与受体相反的作用，称为抗肾上腺素药。第三节拟肾上腺素药根据作用方式的分类：直接作用药：激动受体间接作用药：影响肾上腺素的释放混合作用药

-受体激动剂b-受体激动剂根据受体选择性的分类：一、天然拟交感胺去甲肾上腺素α,用于治疗休克时的低血压肾上腺素α,β，用于过敏性休克、心脏骤停多巴胺多巴胺受体，β1，强心利尿，抗休克结构：儿茶酚胺缺点：不稳定，不宜口服，作用时间短肾上腺素受体激动剂结构：①胺

②邻苯二酚通常称为：儿茶酚胺类

拟交感胺类二、构效关系研究1.β-苯乙胺的结构，苯环和胺基相隔2个碳原子，活性最强。作用最强→2.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用时间缩短，且：3，4-二羟基﹥3-酚羟基﹥4-酚羟基﹥无羟基肾上腺素麻黄碱间羟胺3.羟基的数目影响中枢选择性。肾上腺素麻黄碱间羟胺极性↑

外周作用↑极性↓

外周作用↓极性↓↓

外周作用↓↓

中枢副作用甲基苯丙胺

甲基安非他命

冰毒极性↓↓↓

拟交感胺作用↓↓

中枢兴奋作用↑↑6.苯乙醇胺的α-C上引入甲基→苯丙醇胺类稳定性↑，作用时间↑更大的取代基，作用↓↓，毒性↑↑拟交感胺↓，中枢作用↑7.用其他环代替苯环，外周作用保持，中枢副作用减低COMTMAO单胺氧化酶儿茶-3-O-甲基转移酶3-位酚羟基代谢单胺类代谢失活①体内稳定性四、典型药物一）肾上腺素ephedrine(R）-4-［2-(甲氧基）-1-羟基乙基］-1，2-苯二酚稳定性分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。

制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。

去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。

易氧化性消旋化反应

肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。pH4以下消旋化反应速度较快。代谢

用途肾上腺素对α和β受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。抗肾上腺素药与肾上腺素受体结合，缺乏或仅有微弱内在活性。不产生或较少产生拟肾上腺素作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或外源性拟肾上腺素药与受体作用的药物。根据这类药物对α，β受体选择性的不同分为α受体阻断剂和β受体阻断剂。哌唑嗪药理作用选择性a1受体阻断药1对动脉和静脉上的α1受体有较高的选择性阻断作用，扩张小动脉，外周阻力↓；扩张V，回心血量↓，2对神经末梢突触前膜上α2受体没有作用；临床应用治疗高血压和慢性充血性心衰盐酸哌唑嗪1-（4-氨基-6、7-二甲氧基-2-喹唑啉基）-4-（2-呋喃甲酰）哌嗪盐酸盐白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，乙醇中微溶，水中几乎不溶阿替洛尔atenolol无内在拟交感活性选择性b1阻断药吲哚洛尔pindolol有内在拟交感活性非选择性b阻断药b受体阻断药β-受体阻断剂的构效关系（？）P83普萘洛尔1-异丙胺基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇白色或类白色结晶性粉末，无臭，微甜后苦。溶于水和乙醇，微溶于氯仿。稀酸中易分解，碱液中稳定，见光易变质。第四节组胺H1受体拮抗剂

HistamineH1ReceptorAntagonists

变态反应和过敏性反应：一些外来物质（如食物、花粉、一些多糖和蛋白质类的抗原）引起的。如枯草热、接触性皮炎、过敏性哮喘和休克。组胺：内源性生理活性物质，其生理效应是致病的直接原因。受体：有H1、H2、H3三种亚型，H1受体拮抗剂可用于抗过敏。HistamineH1受体

支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应H2受体激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡H3受体分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制组胺H1受体拮抗剂分类乙二胺类H1受体拮抗剂具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。氨基醚类H1受体拮抗剂第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。苯海拉明丙胺类H1受体拮抗剂与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。第二代，不饱和类似物3-（4-氯苯基）-N，N-二甲基—3（2-吡啶基）丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。S-构型的活性强，急性毒性小。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。马来酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate

合成

2-甲基吡啶为原料，氯化得2-氯甲基吡啶，er与盐酸苯胺高温缩合，经重氮化，Sandmeyer得2-对氯苄基吡啶。再与溴代乙醛缩二乙醇在氨基钠存在下缩合得β-对氯苯基-β-（2-吡啶基）-丙醛缩二乙醇，与二甲基甲酰胺和甲酸经Leukart缩合得氯苯那敏，最后与马来酸成盐。三环类H1受体拮抗剂将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类。赛庚啶哌嗪类H1受体拮抗剂除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。哌啶类H1受体拮抗剂新型抗组胺药优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外阿司咪唑1-(4-氟苯基甲基）-N-[1[2-(4-甲氧基苯基）乙基]-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺典型药物肝脏代谢产物是去甲阿司咪唑和诺阿司咪唑，代谢产物仍然有活性，选择性高，作用强，已经开发成新药。对氟卞胺与邻硝基氯苯缩合，催化加氢得2-（对氟苯甲胺基）苯胺，再与4-异硫氰基-1-哌啶甲酸乙酯缩合，在HgO和S作用下环合，再经水解、脱羧与对（2-溴乙基）苯甲醚缩合即得。组胺H1受体拮抗剂作用机制和构效关系（自学）第五节局部麻醉药Localanesthetics定义局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物结构分类酯类，酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等一、局部麻醉药的结构类型天然生物碱可卡因普鲁卡因一）酯类①两个酯基水解均无局麻作用﹥甲氧羰基并非活性所必须的基团苯甲酸酯是必要基团③合成苯甲酸酯类④解决水溶性问题ProcaineHydrochloride二)酰胺类局部麻醉药在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。三)氨基醚类局部麻醉药

普莫卡因Pramocaine奎尼卡因Quinisocaine一）盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因二、典型药物

含有酯基，水解后麻醉作用消失。在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。不稳定性：水解、易被氧化

合成对易水解、易氧化性加以改善，可增强并延长其局麻作用，表3-15苯环上取代基变化：空间障碍和电性因素的综合效应酯键变化：换以对水解作用较稳定的功能基，产生了酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等多种结构类型的局麻药氨烷基侧链变化：主要为空间效应盐酸利多卡因N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物用作局部麻醉药。还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗。比普鲁卡因

作用强，维持长，毒性大。原因：酰胺两个甲基比普鲁卡因更稳定，原因：水解稳定性↑氧化稳定性↑