药物动力学复习课件

药物动力学

pharmacokinetics药物动力学pharmacokinetics1学习内容1药物动力学概述2单室模型3多室模型4重复给药5非线性药物动力学6统计矩原理在药动学中的应用7药动学在临床药学中的应用8新药的药动学研究学习内容1药物动力学概述21药物动力学概述1药物动力学概述3一、药动学定义(药物动力学，Pharmacokinetics，PK)应用动力学的原理与数学处理方法，定量地描述药物在体内动态变化规律的学科。研究体内药物存在位置、数量与时间之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式。不推荐名称：药物代谢动力学、药代动力学一、药动学定义(药物动力学，Pharmacokinetic4二、速度常数(rateconstant)是定量描述速度过程快慢的重要参数k越大，过程进行的越快单位：一级速率常数——时间的倒数，如h-1、min-1零级速率常数——浓度/时间速率常数具有加和性二、速度常数(rateconstant)是定量描述速度过程5三、生物半衰期(t1/2)指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需的时间。单位通常以“h”或“min”表示。衡量药物从体内消除快慢的指标代谢快、排泄快的药物，t1/2短代谢慢、排泄慢的药物，t1/2长在药物剂型选择与设计、临床用药方法确定等过程中，t1/2具有非常重要的意义三、生物半衰期(t1/2)指药物在体内的量或血药浓度消除一6四、表观分布容积（V）V=X/C反映体内药量与血药浓度间相互关系的比例常数。或体内的药物按血药浓度分布时，所需体液的理论容积。单位常以“L或L/kg”表示。四、表观分布容积（V）V=X/C7五、清除率(Clearance，CL)是指单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。又称体内总清除率、总体清除率（TBCL）CL=(dX/dt)/C单位：可用“体积/时间”表示。CL具有加和性CL=肝清除率（CLh）+肾清除率（CLr）五、清除率(Clearance，CL)是指单位时间从体内82单室模型§1静脉注射血药法尿药法§2静脉滴注血药法§3血管外给药（口服）血药法尿药法2单室模型§1静脉注射9单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿10§1静注一、血药浓度法二、尿药浓度法速度法亏量法§1静注一、血药浓度法11单室模型药物单剂量静脉注射给药的药量X-时间t的关系式单室模型药物单剂量静脉注射给药的药量X-时间t的关系式12Ct单室模型药物单剂量静脉注射给药的血浓C-时间t的关系式Ct单室模型药物单剂量静脉注射给药的血浓C-时间t的关系式13tlgC截距lgC0斜率单室模型药物单剂量静脉注射给药的lgC-t的关系式求算k

求算C0tlgC截距lgC0斜率单室模型药物单剂量静脉注射给药的l14求算V求算t1/2求算V求算t1/215求算AUC求算TBCL求算AUC求算TBCL16练习题1、给体重50kg的患者静脉注射某单室模型药物6mg/kg，测得不同时间的血药浓度如下：t(h)0.250.51.05.166.012.018.0C(ug/ml)8.227.887.263.03.081.120.40求：k，V，t1/2。2、某单室模型药物半衰期为8小时，表观分布容积为0.4L/kg，体重60kg的患者静脉注射600mg，注射后24小时消除的药量占给药剂量的百分比是多少？给药24小时的血药浓度为多少？练习题1、给体重50kg的患者静脉注射某单室模型药物6mg/17单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿18二、尿药浓度法血药法的局限缺乏高灵敏度、高精密度的药物定量检测方法毒性大、剂量小、V大的药物血浓低难以准确测定血中存在干扰测定的物质不便多次采血采用尿药法须符合大部分药物以原形从尿中排泄药物的肾排泄符合一级速度过程尿药法的优点:尿样量大；取尿样无伤害；尿样中蛋白类内源性干扰物少二、尿药浓度法血药法的局限采用尿药法须符合尿药法的优点:19单室、静注、尿药法

基本公式（1）速率法（2）亏量法单室、静注、尿药法

基本公式（1）速率法20速率法亏量法以作图以作图集尿总时间4个t1/2集尿总时间7个t1/2以上或尿中检不出药物可不连续集尿，5-6点全程集尿微分法，数据误差影响大积分法，数据误差影响小适于t1/2长的药物适于t1/2短的药物速率法亏量法以作图以21单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿22§2静滴达坪浓度90%需要3.32个t1/2达坪浓度99%需要6.64个t1/2§2静滴达坪浓度90%需要3.32个t1/2231）当0≤t≤T时1）当0≤t≤T时24§3血管外给药动力学一、血药浓度法二、尿药浓度法排泄法亏量法§3血管外给药动力学一、血药浓度法25单室模型药物单剂量血管外给药的药量X-时间t的关系式单室模型药物单剂量血管外给药的药量X-时间t的关系式26单室模型药物单剂量血管外给药的血浓C-时间t的关系式单室模型药物单剂量血管外给药的血浓C-时间t的关系式27单室模型药物单剂量血管外给药的血浓C-时间t的曲线单室模型药物单剂量血管外给药的血浓C-时间t的曲线28求算参数消除速度常数（k）——残数法吸收速度常数（ka）——残数法、W-N法达峰时间（tmax）峰浓度（Cmax）滞后时间（tlag）半衰期（t1/2）表观分布容积（V）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）清除率（CL）求算参数消除速度常数（k）——残数法29求算k和ka——

残数法求算k和ka——残数30残数法求k和ka的步骤(1)作lgC～t图(2)以消除相(曲线尾段)几个点作直线，用斜率求k(3)直线外推得外推线，求吸收相各时间点外推线相应的外推浓度C1外推、C2外推、C3外推……(4)外推浓度－实测浓度＝残数浓度(Cr)(5)作lgCr～t图的残数线，从残数线的斜率求出ka残数法求k和ka的步骤(1)作lgC～t图31练习题口服某单室模型药物100mg的溶液剂后，测得不同时刻血药浓度数据如下：t0.20.40.60.81.01.52.54.05.0C1.652.332.552.512.402.001.270.660.39求k，ka，t1/2，t1/2（a）。练习题口服某单室模型药物100mg的溶液剂后，测得不同时刻血32求算tmax和Cmax求算t1/2吸收相生物半衰期消除相生物半衰期求算tmax和Cmax求算t1/2吸收相生物半衰期33求算AUC求算TBCL求算AUC求算TBCL34W-N法求ka待吸收分数法、Wagner-Nelson法适用于一室模型；一级或零级吸收过程W-N法求ka待吸收分数法、Wagner-Nelson法35单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿36单室、血管外、尿药法

基本公式（1）速率法（2）亏量法单室、血管外、尿药法

基本公式（1）速率法373多室模型MultipleCompartmentModel3多室模型MultipleCompartment38主要内容§1双室模型与三室模型的概念§2双室静注§3双室静滴§4双室血管外§5隔室模型的判别主要内容§1双室模型与三室模型的概念39§1双室模型与三室模型的概念双室模型：由中央室和周边室组成。中央室一般由血流丰富的组织、器官与血流组成，如心、肝、脾、肺、肾和血浆，药物在这些组织、器官和体液中的分布较快，能够迅速达到分布平衡；周边室一般由血流贫乏、不易进行物质交换的组织、器官和体液等构成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，药物在这些组织、器官和体液中的分布较慢，需要较长的时间才能达到分布平衡。一般假定消除发生在中央室。

§1双室模型与三室模型的概念双室模型：40§1双室模型与三室模型的概念三室模型：由中央室与两个周边室组成。中央室一般为血流高灌注隔室，药物以很快的速度分布到中央室；以较慢的速度进入浅外室，浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；以更慢的速度进入深外室，深外室为血流灌注更差的组织或器官，如骨髓、脂肪等，又称深部组织隔室。药物消除一般也发生在中央室。§1双室模型与三室模型的概念三室模型：41单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿42单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿43单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿44

§5隔室模型的判别1.作图法判断2.用残差平方和（SUM）及加权残差平方和（Re）判断3.用拟合度r2判断4.AIC法5.F检验

§5隔室模型的判别1.作图法判断45lgCtlgCtiv、inf停滴

po单室模型单室模型双室模型双室模型1.作图法以lgC对t作图进行初步判断。lgCtlgCtiv、inf停滴po单室模型单室模型双室模464重复给药4重复给药47重复给药有两种情况⑴τ＞7t1/2——实质上是单次给药⑵τ较小——药物在体内不断积累，经过一定时间达到稳态本章讨论的是在τ较小且等剂量、等间隔的条件下多次给药的动力学重复给药有两种情况48本章内容§1单室、静注、重复给药的动力学§2单室静滴§3单室血管外§4双室模型本章内容§1单室、静注、重复给药的动力学49§1单室、静注、重复给药的动力学一、C-t关系二、多剂量函数三、稳态稳态血药浓度、稳态最大血药浓度、稳态最小血药浓度、平均稳态血药浓度达坪分数、达坪时间坪幅、波动百分数、波动度、血浓变化率四、蓄积蓄积因子、蓄积程度§1单室、静注、重复给药的动力学一、C-t关系50C-t关系C-t关系51单次静脉注射给药体内药量Xn与时间t的关系式血药浓度Cn与时间t的关系式第n次静脉注射给药体内药量Xn与时间t(0≤t≤τ)的关系式血药浓度Cn与时间t(0≤t≤τ)的关系式多剂量函数单次静脉注射给药第n次静脉注射给药多剂量函数52稳态血药浓度稳态最大血药浓度稳态最小血药浓度平均稳态血药浓度1、稳态浓度大小稳态血药浓度1、稳态浓度大小532、达坪分数、达坪时间（1）达坪分数（2）达坪时间达坪浓度某一分数所需时间也可用t1/2的个数来表示达坪浓度90%需要3.32个t1/2达坪浓度99%需要6.64个t1/22、达坪分数、达坪时间（1）达坪分数达坪浓度90%需要3.3543、稳态波动情况3、稳态波动情况55蓄积蓄积因子R蓄积蓄积因子R56单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿575非线性药物动力学NonlinearPharmacokinetics5非线性药物动力学NonlinearPharmacok58主要内容§1概述一、药物体内过程的非线性现象二、非线性现象的产生原因三、非线性药物动力学的特点四、非线性药物动力学的识别§2M-M方程§3C与t的关系及参数的估算主要内容§1概述59线性药物动力学基本假设吸收为零级或一级速率过程分布＞＞消除消除为一级速率过程基本特征血药浓度C、体内药量、尿药排泄量、AUC与剂量成正比t1/2、k、CL与剂量无关线性药物动力学基本假设60AUCX0X0t1/2X0kCssX0AUCX0X0t1/2X0kCssX061非线性药物动力学的特点药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程AUC和C与剂量不成正比t1/2随剂量增大而延长动力学过程可能会受到合并用药的影响代谢物的组成比例受剂量的影响非线性药物动力学的特点药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程62AUCX0X0t1/2X0kCssX0AUCX0X0t1/2X0kCssX063§2M-M方程Michaelis-Menten方程§2M-M方程Michaelis-Menten方程64§2M-M方程M-M方程的动力学特征当C

<<

Km时，可简化为：一级速率过程当C>>Km时，可简化为：零级速率过程§2M-M方程M-M方程的动力学特征656统计矩原理

在药动学中的应用6统计矩原理

在药动学中的应用66主要内容§1基本概念§2应用（一）估算药物动力学参数（二）研究体内过程主要内容§1基本概念67MRT（MeanResidenceTime，平均滞留时间）定义MRT的意义原形药物通过机体所需的平均时间静注后，C-t曲线呈现单指数项方程特征，因此MRT表示消除给药剂量的63.2%所需耍的时间MRT（MeanResidenceTime，平均滞留时间687药物动力学

在临床药学中的应用7药物动力学

在临床药学中的应用69制定给药方案的目的是使药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳治疗作用和最小的副作用。基本要求：血浓维持在MEC～MTC之间制定给药方案的目的是使药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳70(一)根据t1/2制定给药方案方案：τ＝t1/2，则X0*＝２X0。特点：该方案简单且使用方便适用于：中速处置类药物不适用：于t1/2过短或过长的药物。(一)根据t1/2制定给药方案方案：τ＝t1/2，则X071(二)根据Ｃss制定给药方案公式：

单室、静注

(二)根据Ｃss制定给药方案公式：单室、静注72例：某药V＝5L，k＝0.1h-1，F＝80%，该药临床最佳血药浓度为20ug/ml，今欲将该药每隔8h口服一次，长期服用，求每次服用多少？解：长期服用后，其平均稳态血药浓度应等于最佳血药浓度，即：所以有：答：每隔8小时服用100mg.0ssFXCKVt=例：某药V＝5L，k＝0.1h-1，F＝80%，该药临床最佳73(三)根据(Css)max和(Css)min制定给药方案单室、静注、多次给药确定给药间隔(三)根据(Css)max和(Css)min制定给药方案单室74例：某抗生素的生物半衰期为8h，临床要求其最高血药浓度不超过50ug/ml，最低稳态血药浓度在25ug/ml以上。现静脉注射，问其静脉注射的间隔时间为多少小时才能满足上述临床要求？给药量为多少？（已知V＝30L）解：答案：每隔8小时静注750mg即可满足上述临床要求。例：某抗生素的生物半衰期为8h，临床要求其最高血药浓度不超过75（四）负荷剂量(首剂量，LoadingDose)为尽快达到有效治疗的目的，多次给药时首次给予一个较大的剂量，使血浓较快达到有效治疗浓度，之后再按给药周期给予维持剂量X0，使血浓维持在有效治疗浓度范围，这个给予的较大剂量，称为负荷剂量或冲击量，亦称首剂量，常用X0*表示。求算单室、静注当τ=t1/2时（四）负荷剂量(首剂量，LoadingDose)为尽快达到76单室、静注首先确定(Css)max和(Css)min，(Css)min≥MEC、(Css)max≤MTC确定给药间隔确定给药剂量X0确定负荷剂量X0*单室、静注首先确定(Css)max和(Css)min，(Cs77§3、患者的给药方案调整肾功能减退者的给药方案调整根据患者的CL和k调整Wagner法Giusti-Hayton法Ritschel一点法与重复一点法肝功能改变者的给药方案调整§3、患者的给药方案调整肾功能减退者的给药方案调整78§4、治疗药物监测TherapeuticDrugMonitoring，TDM定义：TDM是以药动学和药效学基础理论为指导，借助现代先进的分析技术与电子计算机手段，通过测定患者的血液或其它体液中的药物浓度，探讨临床用药过程中药物的ADME过程。目的：提高药物疗效、避免或减少发生不良毒副反应核心：给药方案个体化§4、治疗药物监测TherapeuticDrugMoni79§4、治疗药物监测TDM的临床意义指导临床安全、有效、合理用药确定合并用药的原则为药物过量中毒的诊断提供依据为患者用药依从性的评价提供依据作为临床诊断的辅助手段为医疗差错或事故的鉴定提供依据§4、治疗药物监测TDM的临床意义808新药的药物动力学研究8新药的药物动力学研究81本章内容§1新药药动学研究的概述临床前药动学研究临床药动学研究§2生物利用度与生物等效性研究§3缓释与控释制剂的设计与评价本章内容§1新药药动学研究的概述82§1新药药动学研究一、临床前药物动力学研究受试对象——试验动物动物药物动力学试验二、临床药物动力学研究受试对象——人人体药物动力学试验§1新药药动学研究一、临床前药物动力学研究831.生物利用度BioavailabilityBA是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。1.生物利用度BioavailabilityBA84药物动力学复习课件852.生物等效性BioequivalenceBE是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。评价方法——药动学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法等。2.生物等效性BioequivalenceBE86五、生物利用度的实验设计3．参比制剂的选择

绝对生物利用度研究选用在我国已获得上市许可的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。相对生物利用度研究时，选用在我国已获得上市许可的相同药物相同剂型的主导产品作为参比制剂；若为完成特定研究目的，可选用相同药物的其它药剂学性质相近的上市剂型作为参比制剂，这类参比制剂亦应为上市主导产品。五、生物利用度的实验设计3．参比制剂的选择87五、生物利用度的实验设计5．对受试对象的要求尽量使个体间差异减到最小受试对象是健康男性年龄一般18～40岁，同一批受试者年龄不宜相差10岁以上。体重一般不应低于50kg，体重指数BMI在20～24范围内，同一批受试者体重（kg）不宜悬殊过大。受试者应经过全面体检，身体健康试验前两周内未服用其它药物，且受试期间忌烟、酒18-24例五、生物利用度的实验设计5．对受试对象的要求88五、生物利用度的实验设计6.试验设计目的：消除个体差异与试验周期对试验结果的影响。方法：随机交叉试验随机：受试者选取、分组的随机性交叉：自身对照五、生物利用度的实验设计6.试验设计89一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况下

采用两制剂双周期交叉试验设计受试者周期分组12A受试制剂参比制剂B参比制剂受试制剂一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况下

采用两制剂双周期交叉90受试者周期分组123A受试制剂A受试制剂B参比制剂B受试制剂B参比制剂受试制剂AC参比制剂受试制剂A受试制剂BD受试制剂A参比制剂受试制剂BE参比制剂受试制剂B受试制剂AF受试制剂B受试制剂A参比制剂试验包括3个制剂（受试制剂2个和参比制剂1个）时宜采用3制剂3周期二重3×3拉丁方交叉试验设计受试者周期试验包91五、生物利用度的实验设计7.洗净期试验中设置洗净期是为了避免前一次所用药物对后一次试验产生影响。洗净期由受试药物t1/2而定。洗净期一般不小于7个t1/2，洗净期通常为1周或2周，半衰期长的药物需要更长的洗净期。五、生物利用度的实验设计7.洗净期92五、生物利用度的实验设计8.给药剂量与方法剂量一般应与临床单次用药剂量一致受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量方法一般情况下仅进行单剂量给药研究即可某些情况下可能需要考虑进行多次给药研究，如：（1）受试药单次服用后原形药或活性代谢物浓度很低，难以用相应分析方法精密测定血药浓度时；（2）受试药的生物利用度有较大个体差异；（3）药物吸收程度相差不大，但吸收速度有较大差异；（4）缓控释制剂。五、生物利用度的实验设计8.给药剂量与方法93五、生物利用度的实验设计9.采样点的确定使浓度—时间曲线能全面反应药物在体内处置的全过程。服药前应先取空白血样吸收相部分取2-3个点，尽量避免第一个点即为Cmax，峰浓度附近至少需要3个点，消除相取3-6个点。采样持续到受试药原形或其活性代谢物3～5个半衰期时，或至血药浓度为Cmax的1/10～1/20，AUC0-t/AUC0-∞通常应当大于80%。应用尿药法时，要求收集受试药原形或其代谢物7倍t1/2后的全部尿样。五、生物利用度的实验设计9.采样点的确定94

七、生物等效性的判断标准供试制剂AUC的90％可信限落在参比制剂0.8－1.25范围内，供试制剂Cmax的90％可信限落在参比制剂0.7－1.43范围内，Tmax经非参数法检验无差异，可以认定供试制剂与参比制剂生物等效。

七、生物等效性的判断标准供试制剂AUC的90％可信限落在参95生物等效性评价的三个重要指标血药浓度-时间曲线下面积AUC与药物吸收总量成正比,代表药物吸收的程度。达峰时tmax表示吸收的速度。峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关参数,也与药物吸收数量有关。生物等效性评价的三个重要指标血药浓度-时间曲线下面积AUC与96缓、控释制剂的BA、BE缓（控）释制剂因为采用了新技术改变了其体内释放吸收过程，因此必须进行生物利用度比较研究以证实其缓（控）释特征，但在实验设计和评价时与普通制剂都有不同。一般要求应在单次给药和多次给药达稳态两种条件下进行。由于缓（控）释制剂释放时间长，可能受食物影响大，因此必要时还应考虑食物对吸收的影响。缓、控释制剂的BA、BE缓（控）释制剂因为采用了新技术改变了97药物动力学

pharmacokinetics药物动力学pharmacokinetics98学习内容1药物动力学概述2单室模型3多室模型4重复给药5非线性药物动力学6统计矩原理在药动学中的应用7药动学在临床药学中的应用8新药的药动学研究学习内容1药物动力学概述991药物动力学概述1药物动力学概述100一、药动学定义(药物动力学，Pharmacokinetics，PK)应用动力学的原理与数学处理方法，定量地描述药物在体内动态变化规律的学科。研究体内药物存在位置、数量与时间之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式。不推荐名称：药物代谢动力学、药代动力学一、药动学定义(药物动力学，Pharmacokinetic101二、速度常数(rateconstant)是定量描述速度过程快慢的重要参数k越大，过程进行的越快单位：一级速率常数——时间的倒数，如h-1、min-1零级速率常数——浓度/时间速率常数具有加和性二、速度常数(rateconstant)是定量描述速度过程102三、生物半衰期(t1/2)指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需的时间。单位通常以“h”或“min”表示。衡量药物从体内消除快慢的指标代谢快、排泄快的药物，t1/2短代谢慢、排泄慢的药物，t1/2长在药物剂型选择与设计、临床用药方法确定等过程中，t1/2具有非常重要的意义三、生物半衰期(t1/2)指药物在体内的量或血药浓度消除一103四、表观分布容积（V）V=X/C反映体内药量与血药浓度间相互关系的比例常数。或体内的药物按血药浓度分布时，所需体液的理论容积。单位常以“L或L/kg”表示。四、表观分布容积（V）V=X/C104五、清除率(Clearance，CL)是指单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。又称体内总清除率、总体清除率（TBCL）CL=(dX/dt)/C单位：可用“体积/时间”表示。CL具有加和性CL=肝清除率（CLh）+肾清除率（CLr）五、清除率(Clearance，CL)是指单位时间从体内1052单室模型§1静脉注射血药法尿药法§2静脉滴注血药法§3血管外给药（口服）血药法尿药法2单室模型§1静脉注射106单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿107§1静注一、血药浓度法二、尿药浓度法速度法亏量法§1静注一、血药浓度法108单室模型药物单剂量静脉注射给药的药量X-时间t的关系式单室模型药物单剂量静脉注射给药的药量X-时间t的关系式109Ct单室模型药物单剂量静脉注射给药的血浓C-时间t的关系式Ct单室模型药物单剂量静脉注射给药的血浓C-时间t的关系式110tlgC截距lgC0斜率单室模型药物单剂量静脉注射给药的lgC-t的关系式求算k

求算C0tlgC截距lgC0斜率单室模型药物单剂量静脉注射给药的l111求算V求算t1/2求算V求算t1/2112求算AUC求算TBCL求算AUC求算TBCL113练习题1、给体重50kg的患者静脉注射某单室模型药物6mg/kg，测得不同时间的血药浓度如下：t(h)0.250.51.05.166.012.018.0C(ug/ml)8.227.887.263.03.081.120.40求：k，V，t1/2。2、某单室模型药物半衰期为8小时，表观分布容积为0.4L/kg，体重60kg的患者静脉注射600mg，注射后24小时消除的药量占给药剂量的百分比是多少？给药24小时的血药浓度为多少？练习题1、给体重50kg的患者静脉注射某单室模型药物6mg/114单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿115二、尿药浓度法血药法的局限缺乏高灵敏度、高精密度的药物定量检测方法毒性大、剂量小、V大的药物血浓低难以准确测定血中存在干扰测定的物质不便多次采血采用尿药法须符合大部分药物以原形从尿中排泄药物的肾排泄符合一级速度过程尿药法的优点:尿样量大；取尿样无伤害；尿样中蛋白类内源性干扰物少二、尿药浓度法血药法的局限采用尿药法须符合尿药法的优点:116单室、静注、尿药法

基本公式（1）速率法（2）亏量法单室、静注、尿药法

基本公式（1）速率法117速率法亏量法以作图以作图集尿总时间4个t1/2集尿总时间7个t1/2以上或尿中检不出药物可不连续集尿，5-6点全程集尿微分法，数据误差影响大积分法，数据误差影响小适于t1/2长的药物适于t1/2短的药物速率法亏量法以作图以118单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿119§2静滴达坪浓度90%需要3.32个t1/2达坪浓度99%需要6.64个t1/2§2静滴达坪浓度90%需要3.32个t1/21201）当0≤t≤T时1）当0≤t≤T时121§3血管外给药动力学一、血药浓度法二、尿药浓度法排泄法亏量法§3血管外给药动力学一、血药浓度法122单室模型药物单剂量血管外给药的药量X-时间t的关系式单室模型药物单剂量血管外给药的药量X-时间t的关系式123单室模型药物单剂量血管外给药的血浓C-时间t的关系式单室模型药物单剂量血管外给药的血浓C-时间t的关系式124单室模型药物单剂量血管外给药的血浓C-时间t的曲线单室模型药物单剂量血管外给药的血浓C-时间t的曲线125求算参数消除速度常数（k）——残数法吸收速度常数（ka）——残数法、W-N法达峰时间（tmax）峰浓度（Cmax）滞后时间（tlag）半衰期（t1/2）表观分布容积（V）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）清除率（CL）求算参数消除速度常数（k）——残数法126求算k和ka——

残数法求算k和ka——残数127残数法求k和ka的步骤(1)作lgC～t图(2)以消除相(曲线尾段)几个点作直线，用斜率求k(3)直线外推得外推线，求吸收相各时间点外推线相应的外推浓度C1外推、C2外推、C3外推……(4)外推浓度－实测浓度＝残数浓度(Cr)(5)作lgCr～t图的残数线，从残数线的斜率求出ka残数法求k和ka的步骤(1)作lgC～t图128练习题口服某单室模型药物100mg的溶液剂后，测得不同时刻血药浓度数据如下：t0.20.40.60.81.01.52.54.05.0C1.652.332.552.512.402.001.270.660.39求k，ka，t1/2，t1/2（a）。练习题口服某单室模型药物100mg的溶液剂后，测得不同时刻血129求算tmax和Cmax求算t1/2吸收相生物半衰期消除相生物半衰期求算tmax和Cmax求算t1/2吸收相生物半衰期130求算AUC求算TBCL求算AUC求算TBCL131W-N法求ka待吸收分数法、Wagner-Nelson法适用于一室模型；一级或零级吸收过程W-N法求ka待吸收分数法、Wagner-Nelson法132单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿133单室、血管外、尿药法

基本公式（1）速率法（2）亏量法单室、血管外、尿药法

基本公式（1）速率法1343多室模型MultipleCompartmentModel3多室模型MultipleCompartment135主要内容§1双室模型与三室模型的概念§2双室静注§3双室静滴§4双室血管外§5隔室模型的判别主要内容§1双室模型与三室模型的概念136§1双室模型与三室模型的概念双室模型：由中央室和周边室组成。中央室一般由血流丰富的组织、器官与血流组成，如心、肝、脾、肺、肾和血浆，药物在这些组织、器官和体液中的分布较快，能够迅速达到分布平衡；周边室一般由血流贫乏、不易进行物质交换的组织、器官和体液等构成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，药物在这些组织、器官和体液中的分布较慢，需要较长的时间才能达到分布平衡。一般假定消除发生在中央室。

§1双室模型与三室模型的概念双室模型：137§1双室模型与三室模型的概念三室模型：由中央室与两个周边室组成。中央室一般为血流高灌注隔室，药物以很快的速度分布到中央室；以较慢的速度进入浅外室，浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；以更慢的速度进入深外室，深外室为血流灌注更差的组织或器官，如骨髓、脂肪等，又称深部组织隔室。药物消除一般也发生在中央室。§1双室模型与三室模型的概念三室模型：138单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿139单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿140单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿141

§5隔室模型的判别1.作图法判断2.用残差平方和（SUM）及加权残差平方和（Re）判断3.用拟合度r2判断4.AIC法5.F检验

§5隔室模型的判别1.作图法判断142lgCtlgCtiv、inf停滴

po单室模型单室模型双室模型双室模型1.作图法以lgC对t作图进行初步判断。lgCtlgCtiv、inf停滴po单室模型单室模型双室模1434重复给药4重复给药144重复给药有两种情况⑴τ＞7t1/2——实质上是单次给药⑵τ较小——药物在体内不断积累，经过一定时间达到稳态本章讨论的是在τ较小且等剂量、等间隔的条件下多次给药的动力学重复给药有两种情况145本章内容§1单室、静注、重复给药的动力学§2单室静滴§3单室血管外§4双室模型本章内容§1单室、静注、重复给药的动力学146§1单室、静注、重复给药的动力学一、C-t关系二、多剂量函数三、稳态稳态血药浓度、稳态最大血药浓度、稳态最小血药浓度、平均稳态血药浓度达坪分数、达坪时间坪幅、波动百分数、波动度、血浓变化率四、蓄积蓄积因子、蓄积程度§1单室、静注、重复给药的动力学一、C-t关系147C-t关系C-t关系148单次静脉注射给药体内药量Xn与时间t的关系式血药浓度Cn与时间t的关系式第n次静脉注射给药体内药量Xn与时间t(0≤t≤τ)的关系式血药浓度Cn与时间t(0≤t≤τ)的关系式多剂量函数单次静脉注射给药第n次静脉注射给药多剂量函数149稳态血药浓度稳态最大血药浓度稳态最小血药浓度平均稳态血药浓度1、稳态浓度大小稳态血药浓度1、稳态浓度大小1502、达坪分数、达坪时间（1）达坪分数（2）达坪时间达坪浓度某一分数所需时间也可用t1/2的个数来表示达坪浓度90%需要3.32个t1/2达坪浓度99%需要6.64个t1/22、达坪分数、达坪时间（1）达坪分数达坪浓度90%需要3.31513、稳态波动情况3、稳态波动情况152蓄积蓄积因子R蓄积蓄积因子R153单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿药法双室模型血药法尿药法单次给药多次给药静注静滴血管外静注静滴血管外单室模型血药法尿1545非线性药物动力学NonlinearPharmacokinetics5非线性药物动力学NonlinearPharmacok155主要内容§1概述一、药物体内过程的非线性现象二、非线性现象的产生原因三、非线性药物动力学的特点四、非线性药物动力学的识别§2M-M方程§3C与t的关系及参数的估算主要内容§1概述156线性药物动力学基本假设吸收为零级或一级速率过程分布＞＞消除消除为一级速率过程基本特征血药浓度C、体内药量、尿药排泄量、AUC与剂量成正比t1/2、k、CL与剂量无关线性药物动力学基本假设157AUCX0X0t1/2X0kCssX0AUCX0X0t1/2X0kCssX0158非线性药物动力学的特点药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程AUC和C与剂量不成正比t1/2随剂量增大而延长动力学过程可能会受到合并用药的影响代谢物的组成比例受剂量的影响非线性药物动力学的特点药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程159AUCX0X0t1/2X0kCssX0AUCX0X0t1/2X0kCssX0160§2M-M方程Michaelis-Menten方程§2M-M方程Michaelis-Menten方程161§2M-M方程M-M方程的动力学特征当C

<<

Km时，可简化为：一级速率过程当C>>Km时，可简化为：零级速率过程§2M-M方程M-M方程的动力学特征1626统计矩原理

在药动学中的应用6统计矩原理

在药动学中的应用163主要内容§1基本概念§2应用（一）估算药物动力学参数（二）研究体内过程主要内容§1基本概念164MRT（MeanResidenceTime，平均滞留时间）定义MRT的意义原形药物通过机体所需的平均时间静注后，C-t曲线呈现单指数项方程特征，因此MRT表示消除给药剂量的63.2%所需耍的时间MRT（MeanResidenceTime，平均滞留时间1657药物动力学

在临床药学中的应用7药物动力学

在临床药学中的应用166制定给药方案的目的是使药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳治疗作用和最小的副作用。基本要求：血浓维持在MEC～MTC之间制定给药方案的目的是使药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳167(一)根据t1/2制定给药方案方案：τ＝t1/2，则X0*＝２X0。特点：该方案简单且使用方便适用于：中速处置类药物不适用：于t1/2过短或过长的药物。(一)根据t1/2制定给药方案方案：τ＝t1/2，则X0168(二)根据Ｃss制定给药方案公式：

单室、静注

(二)根据Ｃss制定给药方案公式：单室、静注169例：某药V＝5L，k＝0.1h-1，F＝80%，该药临床最佳血药浓度为20ug/ml，今欲将该药每隔8h口服一次，长期服用，求每次服用多少？解：长期服用后，其平均稳态血药浓度应等于最佳血药浓度，即：所以有：答：每隔8小时服用100mg.0ssFXCKVt=例：某药V＝5L，k＝0.1h-1，F＝80%，该药临床最佳170(三)根据(Css)max和(Css)min制定给药方案单室、静注、多次给药确定给药间隔(三)根据(Css)max和(Css)min制定给药方案单室171例：某抗生素的生物半衰期为8h，临床要求其最高血药浓度不超过50ug/ml，最低稳态血药浓度在25ug/ml以上。现静脉注射，问其静脉注射的间隔时间为多少小时才能满足上述临床要求？给药量为多少？（已知V＝30L）解：答案：每隔8小时静注750mg即可满足上述临床要求。例：某抗生素的生物半衰期为8h，临床要求其最高血药浓度不超过172（四）负荷剂量(首剂量，LoadingDose)为尽快达到有效治疗的目的，多次给药时首次给予一个较大的剂量，使血浓较快达到有效治疗浓度，之后再按给药周期给予维持剂量X0，使血浓维持在有效治疗浓度范围，这个给予的较大剂量，称为负荷剂量或冲击量，亦称首剂量，常用X0*表示。求算单室、静注当τ=t1/2时（四）负荷剂量(首剂量，LoadingDose)为尽快达到173单室、静注首先确定(Css)max和(Css)min，(Css)min≥MEC、(Css)max≤MTC确定给药间隔确定给药剂量X0确定负荷剂量X0*单室、静注首先确定(Css)max和(Css)min，(Cs174§3、患者的给药方案调整肾功能减退者的给药方案调整根据患者的CL和k调整Wagner法Giusti-Hayton法Ritschel一点法与重复一点法肝功能改变者的给药方案调整§3、患者的给药方案调整肾功能减退者的给药方案调整175§4、治疗药物监测TherapeuticDrugMonitoring，TDM定义：TDM是以药动学和药效学基础理论为指导，借助现代先进的分析技术与电子计算机手段，通过测定患者的血液或其它体液中的药物浓度，探讨临床用药过程中药物的ADME过程。目的：提高药物疗效、避免或减少发生不良毒副反应核心：给药方案个体化§4、治疗药物监测TherapeuticDrugMoni176§4、治疗药物监测TDM的临床意义指导临床安全、有效、合理用药确定合并用药的原则为药物过量中毒的诊断提供依据为患者用药依从性的评价提供依据作为临床诊断的辅助手段为医疗差错或事故的鉴定提供依据§4、治疗药物监测TDM的临床意义1778新药的药物动力学研究8新药的药物动力学研究178本章内容§1新药药动学研究的概述临床前药动学研究临床药动学研究§2生物利用度与生物等效性研究§3缓释与控释制剂的设计与评价本章内容§1新药药动学研究的概述179§1新药药动学研究一、临床前药物动力学研究受试对象——试验动物动物药物动力学试验二、临床药物动力学研究受试对象——人人体药物动力学试验§1新药药动学研究一、临床前药物动力学研究1801.生物利用度BioavailabilityBA是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。1.生物利用度BioavailabilityBA181药物动力学复习课件1822.生物等效性BioequivalenceBE是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，